1、新生儿急性肺损伤 和呼吸治疗进展,呼吸治疗技术发展,肺表面活性物质：早产儿RDS 吸入NO: 足月儿低氧性呼吸衰竭和持续肺动脉高压(胎粪吸入，感染) 机械通气：CPAP+常频+高频 抗感染：洗手，手油膏，药物 营养：肠道，肠道外 无创检查：心，脑，肺，消化,90年代的北美和欧洲,普及Surfactant, steroids (pre-, post-natal) 试验NO inhalation, PLV 增加CPAP, HFOV 减少ECMO- 2000-2006 - 普及NO inhalation, CPAP 减少 postnatal steroids 探索NO预防BPD/CLD, CPAP+
2、PSV,急性肺损伤-发生机制: 新线索、新见解,通气模式：CPAP vs. CMVSIMV vs. SIMV+PSV 氧疗：高氧 vs. 常氧 vs. 低氧Surfactant vs. NO inhalation长期随访对出生后早期干预的反馈指导,急性肺损伤-定义和诊断标准,急性肺损伤: 累及双侧肺实质(小气道和肺泡)的炎症性伤害导致氧合障碍,急性起病并进行性加重,发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)病理生理：可以因高血管通透性、炎症性渗出、肺表面活性物质功能抑制、通气-灌流障碍、肺内分流等，导致继发性肺动脉高压和持续低氧性呼吸衰竭，可合并多脏器功能衰竭,新生儿急性肺损伤-定义和诊断标准 ？,
3、早产儿：RDS 足月儿急性肺损伤：出生后两肺弥漫性炎症损伤伴持续低氧血症，进行性加重，出现严重呼吸窘迫，RDS，ARDS-like 足月儿RDS：窒息后肺累及出现低氧性损害 新生儿肺炎，呼吸机相关性肺炎(VAP) 先天性肺表面活性物质蛋白缺乏,急性肺损伤-病因,肺发育不成熟，表面活性物质缺乏过度气道正压机械牵张肺泡 过氧化损伤和再氧化损伤吸入感染低氧,表面活性物质相对缺乏持续低氧导致肺内小动脉痉挛，肺血流显著下降，通气-灌流失调物理、化学、生物等因素影响肺巨噬细胞、组织细胞释放促炎症介质高氧造成组织细胞蛋白过氧化变性和功能改变，诱发炎症和水肿病原体直接在肺组织细胞繁殖感染，释放毒素侵袭组织细胞
4、,急性肺损伤-发生机制,新概念,出生后复苏，早产儿，压力损伤气道黏膜上皮，不可逆损伤 氧疗，浓度低也会导致过氧化损害，建立安全监测制度，氧浓度监测，SpO2安全范围 呼吸机，正压通气会导致肺炎，加高氧治疗不良反应首先损害肺，也损害脑 窒息后持续肺血管痉挛导致肺通气-灌流失调，应使用选择性肺血管扩张剂，如吸入 NO,新概念,严重低氧血症时，肺直接暴露于高氧，其它脏器低氧状态，导致脏器损害及组织重塑 严重炎症反应综合征(SIRS)也会导致多脏器过氧化损害和功能障碍 肺可以成为多脏器损害的始动器官，控制肺部病变可以避免多脏器损害,呼吸治疗技术应用的困难和对策,医务人员接受和掌握程度 家属的受教育和经
5、济程度 行政领导的判断决策能力 可持续发展量力而行，循序渐进，跳跃发展 新生儿医学的提升可以带动儿科各专业和产科发展,10,20,30,3,6,9,weeks,Birth,months,肺发育阶段,A C: 4 weeks D E: 5 weeks F: 6 weeks G: 8 weeks,胎儿肺泡面积增加与肺容量增加成正比,新生儿呼吸参数,频率：40 60次/分 潮气量：6 8 mL/kg 吸气时间：0.3 0.5 s 死腔：2 ml/kg 功能余气量：25 30 ml/kg 残余气量：10 15 ml/kg 氧浓度：保持SpO2 88% 95%,新生儿呼吸参数,PIP:- 15 20 c
6、mH2O (正常-中度呼吸困难)- 20 25 cmH2O (中-重度呼吸困难)- 25 30 cmH2O (重度呼吸困难),PEEP: - 0 2 cmH2O (无-轻度肺扩张困难)- 3 6 cmH2O (中度肺扩张困难) - 5 10 cmH2O (重度肺扩张困难，持续低氧血症),呼吸机治疗的主要参数设置,自主呼吸 呼吸机通气 频率 胸腔负压 气道长短 节律 齐/不齐 齐/不齐 潮气 肺体积 肺体积 分钟通气量 通气/灌流 氧和二氧化碳代谢率,Evolution of oxygen requirement in the two forms of CLD,慢性肺损伤-病因,炎症与感染 过氧
7、化损害 正压机械通气 肺不成熟，发育停滞,Principles of formation of secondary septa,肺泡原生隔，双层血管 肺泡次生隔，单层血管 肺泡血管形成,生长因子 KGF, HGF, IGF VEGF, (TGF-1),慢性炎症诱发组织细胞金属蛋白酶活跃，纤维化；新型支气管肺发育不良(New BPD) 内源性肺表面活性物质合成障碍 继发性肾上腺皮质功能低下 免疫反应与生长因子调节紊乱 营养与组织修复功能，全身性疾病的一部分,慢性肺损伤-发生机制,主要内容,肺发育生理和病理生理概述 呼吸机原理 持续气道正压通气(CPAP)肺表面活性物质及新应用指征研究 肺动脉高压
8、与吸入一氧化氮(NO)治疗 氧疗,Embryonic lung development,From week 22 of gestation pulmonary gas exchange becomes theoretically possible,A: Normal B: Air flow limitation as seen in BPD,新的临床研究,CPAP预防和救治RDS，肺损伤和脑损伤较少出现发育期脑损伤 肺表面活性物质治疗早产儿呼吸窘迫，足月儿胎粪吸入 吸入NO治疗RDS-BPD-CLD, 预防炎症损伤 HFOV+iNO, CPAP+iNO,机械通气的临床目的,改善肺的气体交换 缓
9、解呼吸窘迫 改善压力-容积关系 其他- 保障应用镇静剂和肌松剂的安全- 降低颅内压- 维持胸壁稳定性 有利于肺和气道的愈合,人工呼吸机基本结构,主 机,电 源,减压器,高压氧,高压气,滤湿器,空/氧 混合器,湿化器,雾化器,监测,病 人,呼 气,呼吸机使用方法,原则：先准备及试机，然后用于病人 上机前准备：气管插管，各种管道联接湿化器及过滤器准备呼吸机各单元安装无误试机：打开电源气源，设定参数，定标 将呼吸机送气接口与病人联接 血气分析及通气参数的调整,呼吸机常规参数的设置,通气模式 呼吸频率(f) 吸气时间(Ti)或吸呼比(I:E) 触发敏感度,供氧浓度 呼气末正压 潮气量(VT) 湿化器温
10、度 报警设置,呼吸机通气模式,定压通气 (PCV) 定容通气 (VCV) 辅助/控制通气 (A/C) 同步间歇指令通气(SIMV)或间歇指令通气(IMV) 压力调节容量控制通气 (PRVC) 压力支持通气(PSV) 持续气道正压通气 (CPAP),Servo-i呼吸机通气模式,定压通气 (PCV, 辅助/控制通气 (A/C) 定容通气 (VCV) 同步间歇指令通气(SIMV-PC+PSV) 同步间歇指令通气(SIMV-VC+PSV) 压力调节容量控制通气 (PRVC) 压力支持通气(PSV) 持续气道正压通气 (CPAP),通气量控制,定压通气 (PCV), 监测潮气(VT) 定容通气 (VC
11、V), 监测气道压力(PIP, MAP) 辅助/控制通气 (A/C), 多用触发 同步间歇指令通气(SIMV+PSV)同时应用 压力调节容量控制通气 (PRVC) 压力支持通气(PSV) 持续气道正压通气 (CPAP),呼吸机通气模式转换,上机阶段 利用自主呼吸,采用触发同步通气定压通气辅助/控制通气 (A/C) (PRVC)同步间歇指令通气(SIMV+PSV) 撤机阶段同步间歇指令通气(SIMV+PSV)(PSV+CPAP) 持续气道正压通气 (CPAP),新概念：脑保护策略,没有只能用定压通气的说法 尽量利用自主呼吸，使用触发同步通气 适当给于镇静剂，避免脑血流剧烈波动 一般不用肌松剂 监
12、测每分钟通气量，保持PaCO2稳定 迅速降低PaCO2，脑血流迅速下降，会导致继发性脑缺血损伤 控制肺部炎症少用/不用糖皮质激素,肺通气量,潮气量(VT)- 儿童: 5-7 ml/kg - 足月儿: 6 8 ml/kg- 早产儿: 4-6 or 8-10 ml/kg 呼吸频率 (f) 和比值 (I:E) 每分通气量(MV): VT x f = ml/min 每分肺泡通气量: (VT-VD) x f = ml/min,新概念：同步化通气,设置通气频率低于实际测定(预期)频率 当PaCO2过高，刺激呼吸中枢，呼吸加强加快，通气频率增加，每分钟通气量增加，PaCO2降低 脑血流稳定，避免脑损伤 肺泡
13、扩张适当，避免肺损伤 有利于观察脑水肿程度和恢复，四肢活动及对称程度反映大脑皮层抑制解除,生理死腔=解剖死腔+肺泡死腔,通气压力,气道峰压（PIP） 基线压（baseline pressure) 平台压或停顿压（plateau pressure, pause pressure) 呼气末正压（PEEP） 平均气道压（MAP）MAP = (PIP PEEP) Ti / (Ti + Te) + PEEP,通气流量,主供气流量 设定流量和实测流量 峰流量 偏流 双气流,气流切换,时间切换 容量切换 流量切换,PCV时压力、流量变化,t,t,P,F,VT,PIP,PEEP,VCV时压力、流量变化,t,t
14、,P,F,Pause,PIP,PEEP,IT,VTFIT,PCV模式通气： A，正常肺 B，顺应性下降 C，气道阻力增加,Pressure and flow patterns of pressure-regulated volume control,Comparison of ventilator waveforms: A: sine wave B: square wave,压力控制通气（PCV）,容量控制通气（VCV）,压力调节容量控制通气 (PRVC),正常肺 顺应性下降 气道阻力增加,通气效果的判断,氧合指数（OI）OI = Fi O2 MAP 100 /PaO2正常OI： 300,通气
15、参数调整,排除下列因素气道阻塞，气漏，脱管，肺不张心衰，休克，高热，疼痛 低氧血症提高: FiO2 ，平均气道压，吸气时间 高碳酸血症提高: 潮气量，每分通气量; 降低I:E,呼吸机参数改变对血气的影响,高频通气,高频正压通气 (high-frequency positive-pressure ventilator, HFPPV) 高频喷射通气 (high-frequency jet ventilator, HFJV) 高频震荡通气 (high-frequency oscillatory ventilator, HFOV),优点：气道插管和气管分叉处的压力可以较高，但在肺泡水平的压力则显著降低
16、,高频正压通气(HFPPV),高频振荡通气(HFOV),高频喷射通气 (HFJV),经鼻气管插管,ID = ages/4+4,ET tip,气管插管口径,机械通气适应症,呼吸衰竭：呼吸、神经肌肉及心血管疾病 多脏器衰竭：MODS，心肺复苏 其他疾病：上呼吸道梗阻，胸部手术或外伤颅内高压症 血气分析：PaO2 6.7 kPa,机械通气相对禁忌症,存在气漏或潜在危险：气道阻塞，气胸，肺大泡 气管内异物未取出前,机械通气并发症,新生儿危重呼吸衰竭,21家新生儿ICU调查8个月危重呼吸衰竭： 1234/8646 (14.3%), 66.6%早产, 15.8% SGA 58%2500 g，男:女 2.8
17、:1 RDS 38%, MAS 22%, 肺部感染16%Surfactant 16%, 救治RDS 39% CPAP 49% CMV 62% CPAP+CMV 13% Inhaled NO 3.2% Mortality ca. 32% (9%住院+23%放弃),临床:治疗危重呼吸衰竭新技术,新生儿危重呼吸病救治 1 呼吸机治疗成功率90% 2 吸入NO治疗肺动脉高压成功率90，协助全国多家儿童医院开展研究 3 肺表面活性物质治疗RDS：区域全国指导 4 血液净化(CRRT)：新生儿救治成功 5 小婴儿纤维支气管镜, 小婴儿肺功能 6 手术后存活 90%,CPAP治疗新生儿 早期呼吸衰竭,维持功
18、能残气量 降低气道阻力 提高肺顺应性 调节呼吸频率 减少呼吸暂停,改善氧合 保持表面活性物质 减少肺损伤和炎症反应 减少能量消耗 减少机械通气需要,CPAP的作用,双鼻道CPAP比经气管插管CPAP疗效好 双鼻道CPAP 与单鼻道相比，可减少再插管的机率 合适压力尚无定论 更多情况下需要较高压力 ( 5 cm H2O) 部分婴儿需要CPAP压力达10 12 cm H2O 不建议使用较低压力,CPAP管理,呼吸暂停 呼吸衰竭 FiO2 60 % ? 排除以下因素- CPAP鼻导管位置不正确- 鼻腔堵塞- 口唇未紧闭- 颈部扭曲- CPAP压力不够（必要时可10 cm H2O）,CPAP应用失败原
19、因分析,Three methods for delivery of CPAP,CPAP仪,新型CPAP仪优点：氧浓度、压力可调节可加温、湿化呼吸管理的基本手段减少气道插管机械通气的需要 目前新生儿呼吸治疗的趋势,病例和方法,1、n-CPAP组：42例Neonatal CPAP Flow System， 英国 2、b-CPAP组：28例， 水封瓶简易CPAP 3、压力：3 4 cmH2O 4、FiO2：n-CPAP 组: 25 50 %b-CPAP 组: 100 %,结 果,n-CPAP组 b-CPAP组 时间 4.1（1-11） 3.8（1-8）天改善 86%(36/42 例) 66%(21/
20、32 例) 机械通气 24% (12/42 例) 34%(11/32 例),4、并发症 n-CPAP组：没有发生气漏 b-CPAP组：7 例发生气漏 5、预后 (死亡率) n-CPAP组：12% (5/42 例) b-CPAP组：12.5% (4/32 例),结 果,肺表面活性物质缺乏-历史的回顾,Mary Ellen Avery,对作者有影响的学者,1950s 在Johns Hopkins 医学院: George Anderson 和Peter Gruenwald：早产儿第一天肺疾病常见死因是肺不张和透明膜病 Gruenwald (1947): 由于高表面张力的存在，必须有足够高的压力才能使
21、肺泡撑开，使空气象瑞士奶酪那样聚集于肺中。,对作者有影响的学者,Richard Pattle（英国，1950s）：肺透明膜的形成机理：a. 血浆；b. 其它物质在肺泡腔内形成衬里； 推断肺内有降低表面张力的物质：a. 可能来自肺泡；b. 保持低的液体表面张力；c. 缺乏时可能导致肺不张。,对作者有影响的学者,John Clements： 设计了Wilhelmy 膜天平： 研究气液界面间表面积与表面张力动态变化的关系，指出肺容积大表面张力高，肺容积小表面张力接近零； 命名肺泡气液界面降低表面张力的物质为“肺表面活性物质”； 肺表面活性物质主要作用为抗肺不张；美国科学院院士（1991）,对作者有影
22、响的学者,在Harvard：Mead：研究设计（从新生儿肺提取物研究表面活性物质）； Boston 妇产科医院：新生儿尸解证实为HMD和非HMD的肺组织； 用膜天平测量肺组织匀浆中表面活性物质的表面张力，HMD较高。,I型和II型肺泡上皮细胞特点,I型 II型 形状 扁平 立方 微绒毛 无 有 板层小体 无 有 占肺内细胞 8 10% 15% 覆盖肺泡面积 95% 5% 再生能力 差 可转变为I型 功能 气体交换, 液体吸收 合成、分泌PS、细胞因子,肺表面活性物质组分 (pulmonary surfactant),磷脂 90 (中性脂肪5%)饱和磷脂 50 不饱和磷脂 35 蛋白 10 (白
23、蛋白 5%)SP-A，SP-D 亲水性、大分子SP-B，SP-C 疏水性、小分子,Lysobis-PA (1.3%) SM (2.3 %) Chol (2.4 %),PE (3.0 %) PI (1.6 %),磷脂和蛋白相互作用,饱和磷脂：降低最小表面张力 不饱和磷脂：降低最大表面张力 疏水性蛋白：SP-B 维持磷脂膜构象SP-C聚合磷脂，调节磷脂膜构象 亲水性蛋白：SP-A调节磷脂代谢，强 化磷脂膜,肺表面活性物质功能,降低肺泡表面张力、降低呼吸做功 维持肺泡扩张和功能余气量 促进肺液吸收、减少肺泡内渗出 调理病原体、活化肺泡巨噬细胞 效果：改善血氧、通气灌流，抗感染,肺表面活性物质代谢,胎
24、肺阶段20 24周开始生成PS 28 32周开始大量合成 35周后大量分泌可保证生后需要 出生后24小时内肺泡内PS成倍分泌 出生后3 7天PS下降到成人水平 生物半衰期为12 48小时 24 48小时更新，90可再利用 表面活性的产生主要为饱和磷脂（DSPC）,The biologic life cycle of pulmonary surfactant,管状髓样物，晶格网状 Tubular myelin,Effects of an extract of porcine lung lavage on pulmonary mechanics and function in endotoxin-
25、injured rats,PS分泌合成作用下降 PS再循环途径的阻断 肺泡腔内液体转运障碍导致肺泡水肿 PS灭活：胎粪、肺泡腔内血浆蛋白等,肺表面活性物质缺乏,肺表面活性物质-指征,新生儿呼吸窘迫综合征（RDS） 胎粪吸入综合征 肺炎、呼吸衰竭 急性肺损伤、ARDS 开胸和肺移植手术后呼吸衰竭 先天性膈疝,预防RDS：出生体重1000 g常规应用，生后15 30min气道插管后滴入100mg/kg 治疗RDS：气道滴入100-200mg/kg 治疗时机宜早：生后1 12h内给药较出生12 24h以后给药的即刻疗效显著 部分患儿可重复给药1 2次,肺表面活性物质-应用,药物对PS合成分泌的影响,
26、产前糖皮质激素 促进肺组织成熟 生后糖皮质激素 促进肺液吸收 机械通气 牵张肺泡促进内源性PS合成 外源性PS 作为PS合成底物,一氧化氮-历史回顾,1980-1988：NO是血管内皮生成的舒张血管张力的内源性调节因子 1991：实验和临床研究论文发表 1992：iNO治疗新生儿肺动脉高压 1992：Science: 年度分子 Molecule of the year 1997: 完成新生儿临床多中心试验 1998：诺贝尔医学生理学奖 1999：美国FDA批准上市 2001：欧盟批准上市,一氧化氮生成,无色，无味，高脂溶性，自由基 1 ppm=1/1,000,000体积 (10-6) 1 pp
27、b=1/1,000 ppm (10-9) 出生后呼出气NO 4 5 ppm 成人呼出气NO 20 ppb 哮喘呼出气100 ppb,吸入NO的肺内作用机制,吸入一氧化氮的不良反应,与O2反应 - 生成NO2 - 生成亚硝酸根 与过氧化物反应 - 生成硝基阴离子 与金属离子反应 - 生成高铁血红蛋白等 与亲核基团反应 - 生成亚硝基硫醇、亚硝胺,一氧化氮气体,铝合金钢瓶 5，8，12，20，48升 特殊内壁处理，避免氧在缝隙中残留 高纯氮气稀释NO原料气(5%)NO = 1000 50 ppm (0.1%)NO2 10 ppm压力 = 10 15 mPa (100 150 bar),精确配制气体
28、特殊容器极低杂质气体稳定性安全管理,供气装置和流量控制系统 减压阀门 流量控制器 气体浓度监测 废气排除,医用NO气体,NO的呼吸机给气方式,呼吸机气体混合器接入，间断供气 呼吸机湿化器前接入，间断供气 呼吸机湿化器后接入，连续供气 面罩内连续供气,临床条件,应用西门子300/NO呼吸机作为主要设备，自制NO流量控制器为辅助设备 可以和高频通气技术联合应用 床旁NO/NO2浓度监测仪，随时定标 NO经管道排出室外 监测高铁血红蛋白，尿亚硝酸根，出凝血时间,NO供气装置可以保证各种呼吸机安全供气,NO剂量估算,1. 浓度 钢瓶浓度: 1,000 ppm 治疗浓度：20 ppm, 稀释50倍呼吸机
29、通气量：1 L/min NO流量：20 mL/min, 达到稀释50倍目的,NO剂量估算,2. 时间 (x时间h=累积暴露量) 40 ppm: 48 h改变呼吸机通气量：检测NO浓度,NO安全性监测,NO = 2 201 ppm (最高80 ppm) NO2 3 ppm MetHb 3% 血浆、尿亚硝酸根 血小板计数，血小板凝聚能力 出凝血时间,NO设备安全监测,1. 浓度监测仪定标 2. 钢瓶减压阀门校正 3. 流量计校正 4. 钢瓶质量保证 5. 气体钢瓶管理和运输 6. 钢瓶内杂质(NO2)的增加，有效期，稳定性,吸入NO使用步骤,连接NO通路、监测NO浓度 调节iNO的浓度，开始为8
30、15ppm，维持为3 5ppm；应用时间不超过96小时 病情需要可上调iNO到15 20ppm短时间应用 根据病情可重复应用iNO NO的停用，应在确认临床好转后，在3 5ppm时停用，如果停用后小儿出现SpO2下降 10，可以提高氧浓度0.1 0.2补偿,吸入NO技术疗效要点,低氧血症：FiO20.6, SpO27 d 疗效：FiO2下降0.3，SpO285%，PaO2 50 mmHg，PAP/SAP0.7,NO临床适应征,新生儿低氧性呼吸衰竭：FiO280，PaO250mmHg，SpO2 85常规通气治疗2小时以上 新生儿PPHN（经多普勒彩超及临床检查指标) 复杂先天性心脏病合并肺动脉高
31、压 ALI/ARDS 体重小于1000g早产儿慎用，需排除颅内出血,气胸、肺出血等其它因素导致的呼吸衰竭。 肺出血 有出血性疾病或出血倾向 伴有严重贫血,NO临床禁忌征,iNO对不同胎龄PPHN的影响,34周新生儿-显著改善氧合，提高生存率-不增加神经系统后遗症发生率 34周早产儿-显著改善氧合-病死率、CLD、IVH发生率？,PPHN对iNO的不同疗效反应,对小剂量持续治疗有效 有效，但依赖大剂量 初始有效，但改维持剂量持续36小时依然无效 无效,关键：增强肺泡通气的一致性，以确保NO在肺内广泛分布,iNO的潜在问题,高铁血红蛋白（MetHb) 左心功能衰竭 早产儿颅内出血 停NO治疗后反跳现象 病人总死亡率降低不明显,治疗45例足月、早产儿，有效率80%，存活率70%,吸入NO后体动脉及肺动脉压力变化,先心病手术后肺动脉高压,1998-2002年 37例 治疗结果：痊愈：29例好转：2例 死亡：6例,第一例吸入NO治疗的先心病肺动脉高压患儿，随访一年后情景,Thank you!,
