1、肾病综合征血栓栓塞 并发症的防治,武 汉 大 学 人民医院肾内科 武汉大学泌尿系疾病研究所 丁国华,内 容 提 要,肾病综合征血栓栓塞的临床研究 肾病综合征血栓栓塞的机制 肾病综合征血栓栓塞的诊断 肾病综合征血栓栓塞的防治,肾综是常见肾脏疾病，成人年发病率在3/100,000 临床特点：大量蛋白尿，超过3.5g/d低蛋白血症, 血浆白蛋白低于30g/L水肿高脂血症 病因：原发与继发 并发症：感染、血栓栓塞、急性肾损伤、代谢紊乱等,概 述,NS血栓的发生率,Rayer首先报道NS肾静脉血栓形成（1840年） NS合并血栓发生率10%-40% NS合并肾静脉血栓（RVT）为21.4%，肺栓塞为14
2、.0% 膜性肾病并发RVT：30% 45%是NS“难治”或患者致死致残的原因,Cuy Rostoker, et al. Nephron 1995, 69: 20-28,Kerlin et al, Clin J Am Soc Nephrol, 7:513-520,2012,NS并发肾静脉血栓的发生率（国外研究）,NS并发血栓的发生率（国内研究）,膜性肾病VTE发生率（中国）,100例MN伴NS，CT血管成像 36例（36%）并发VTE；D-二聚体+：94.4%,平均每例2.2处血栓,李世军.肾脏病与透析肾移植杂志,2012;21（1）:29-34,肺动脉栓塞多合并静脉血栓,李世军.肾脏病与透析肾
3、移植杂志,2012;21（1）:29-34,根据常规尸体解剖，医院死亡者10-25% 与肺栓塞（PE）有关 住院患者大约1%死于PE 2/3 死亡在1-2小时内发生 90% 以上PE患者血栓来源于下肢深静脉 怀疑DVT的病例用客观检查得到证实的比例30%,VTE:沉寂的“杀手”,肾静脉血栓（RVT） 肢体深静脉血栓形成(DVT) 肺栓塞(PE) 其他部位静脉血栓形成,Cuy Rostoker,et al. Nephron 1995, 69: 20-28,NS血栓形成的常见部位,NS血栓栓塞并发症风险显著高于非NS,The American Journal of Medicine, 2008,
4、121:226-230,内 容 提 要,肾病综合征血栓栓塞的临床研究 肾病综合征血栓栓塞的机制 肾病综合征血栓栓塞的诊断 肾病综合征血栓栓塞的防治,肾病综合征血栓形成的机制（一）,N Engl J Med; 368(10):956-958, 2013,肾病综合征血栓形成的机制（二）,肾病综合征-血栓形成常见病因,原发性 膜性肾病（MN）50% 膜增殖性肾炎（MPGN） 微小病变（MCD） 局灶节段肾小球硬化（FSGS） IgA肾病（IgAN）,继发性 系统性红斑狼疮（SLE）7% 糖尿病肾脏（DN） 肾脏淀粉样变 75% 溶血尿毒症综合征 抗心肌磷酯抗体综合100% 坏死性血管炎,The ri
5、sk of VTE overtime by type of GN,Kidney Int. 2012 Jan;81(2):190-5,血栓形成 : 危险因素评估,永久性危险因素 年龄 (41-60 岁 : 1分), (61-70岁: 2分), (70岁:3分) 以前有 DVT/PE病史 (3分) 静脉曲张 肥胖 (20%理想体重) 肾病综合症 以前的制动史 (72小时) 糖尿病 盆腔或长骨骨折病史 下肢水肿、下肢溃疡、静脉瘀血 恶性肿瘤 严重感染, 激素治疗 高凝状态,加重因素 预计卧床 72小时 MI, CHF 卒中 晶体输液 (24小时 5升) 创伤 住院前卧床休息 (72小时) 长期限制活
6、动的旅行, 飞机或汽车(住院前1周内这种旅行4小时) 妊娠期或刚生产之后 (1个月) 炎性肠道疾病,内 容 提 要,肾病综合征血栓栓塞的临床研究 肾病综合征血栓栓塞的机制 肾病综合征血栓栓塞的诊断 肾病综合征血栓栓塞的防治,NS肾静脉血栓临床表现,突然出现剧烈腰痛 难以解释的血尿增多 难以解释的尿蛋白增加 难以解释的肾功能急剧下降 肾病综合征病人出现顽固性的激素抵抗 肾病综合征病人出现肺栓塞或其他部位栓塞,重大栓塞 (肺循环50%以上) 呼吸衰竭 心力衰竭 死亡大分支或广泛小分支栓塞 呼吸困难、胸痛、咯血小分支无症状栓塞 右心室扩张 肺动脉高压,肺栓塞的临床表现,NS并发血栓症状隐匿,33例并
7、发RVT者：仅24.2%有临床症状 肾区胀痛 14.7% 肉眼血尿 5.9% AKI 1例 17例PE，9例有症状： 5例（29.4%）胸闷、呼吸困难 4例（23.5%)胸痛、咯血,李世军.肾脏病与透析肾移植杂志,2012;21（1）:29-34,一侧肾脏明显增大，腰痛，血尿，Scr升高（RVT） 双侧肢体周径不对称（深静脉血栓） 不能解释的胸闷、胸痛和昏厥、呼吸困难、心动过速、低血压、休克、咯血等（PE） 动脉缺血症状,NS伴以下症状应高度考虑血栓,NS血栓的诊断：提高警惕,NS患者均需评估血栓风险和可能性 血栓高风险患者： 超过8周NS不缓解，尤其原发病为MN 严重NS: Alb16g/d
8、l)、纤维蛋白原和血小板升高、高脂血症 NS复发: 尤其复发初期、并伴有超大量蛋白尿（10g/d） 血浆AT III低下（0.5mg/L）,NS血栓的确诊：影像学检查,彩色多谱勒检查：DVT或RVT CTA、MRA、RNV、血管造影 肺通气灌注显像,内 容 提 要,肾病综合征血栓栓塞的临床研究 肾病综合征血栓栓塞的机制 肾病综合征血栓栓塞的诊断 肾病综合征血栓栓塞的防治,血栓的抗凝治疗原则,抗凝是VTE最基本的治疗，疑诊VTE，即应给予抗凝 对于急性DVT或PE，推荐肠外抗凝剂（1B） 低分子肝素或磺达肝癸钠治疗优于静脉（2C）或皮下注射（2B）普通肝素治疗 对于近端DVT或PE患者，推荐抗凝
9、治疗持续3个月（1B） 长期抗凝治疗首选维生素K拮抗剂 去除诱因及原发病的治疗,（ANTITHROMBOTIC THERAPY AND PREVENTION OF THROMBOSIS, 9TH ED: ACCP GUIDELINES）,Gordon H. Guyatt ,et al .CHEST 2012; 141(2),低分子肝素抗凝治疗方案,那曲肝素(速碧林)每次86U/Kg 或达肝素钠（法安明）100U/kg, 每日2次，皮下注射，可在药物注射4h后行抗Xa因子检测 手术或肾活检24h后可使用LMWH 推荐24h内开始口服华法令,肝素抗凝方案,肝素静脉注射：80U/Kg,或5000U
10、IV,后续以18U/Kg/h或1300U/h速度持续静脉泵入，使APTT的国际标准化比值（INR）延长1.5-2.5倍,肝素类药物的局限性,需皮下或静脉注射给药 肝素诱导的血小板减少症（HIT） 长期应用有导致骨质疏松的风险 NS时血AT III明显下降时，抗凝疗效降低,华法林使用方案,指南推荐起始剂量5mg，但国内一般从3mg开始，视INR值调整剂量 治疗初始联合应用LMWH至少5天，在国际标准化比值(INR)稳定并大于2.0后（连续2天），可停用LMWH CYP2C9和V KORC1的多态性造成华法林剂量个体差异大 可以基因型为依据实现华法林的个体化治疗,华法林的局限性,治疗窗窄 很难保持
11、在治疗剂量范围内 易受药物、食物干扰 起效慢(5d) 出血风险增加 需频繁监测INR 患者依从性差,Ansell et al. Chest. 2004 Sep;126(3 Suppl):204S-233S Hirsh et al. Chest 2004 Sep;126(3 Suppl):188S-203S,华法林治疗-凝血功能监测,INR未达标前应每天监测INR，连续2天INR稳定在23后，每周监测2-3次持续1-2周 如果结果稳定可再减少监测次数 INR值持续稳定，监测次数可减少到1次/4周。如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测INR,新型抗凝药物的作用靶点,Nature Reviews D
12、rug Discovery 8, 353 (May 2009),利伐沙班治疗VTE的临床应用,利伐沙班（拜瑞妥）治疗急性DVT：早晚各15mg，连续3周后减为每天20mg，疗程3,6,12月，疗效不劣于传统抗凝治疗：低分子肝素-华法令疗法 固定剂量，不需监测凝血指标 VTE抗凝（利伐沙班或VitK拮抗剂治疗6-12m）后利伐沙班继续治疗，预防血栓再发的疗效显著优于对照,VTE溶栓指征和方法,PE 急性大面积PE（出现休克与低血压者）且无溶栓禁忌 外周静脉给药而非经导管给药 2h给药法：r-tPA 50mg；链激酶150万u 持续静脉滴注2h 急性广泛近端DVT 症状14d,一般情况良好，预计生
13、存期1y 经导管局部或外周静脉给药 肾静脉血栓 急性双侧、伴ARF、伴腔静脉血栓,KDIGO指南：IMN预防性抗凝,IMN合并肾综预防性抗凝治疗目前缺乏RCTs临床研究 KDIGO建议IMN肾综病人其血清白蛋白25g/L且伴有血栓形成或其它危险因素时应考虑预防性抗凝治疗 预防性抗凝可用华法林,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南, 2012,NS预防性抗凝指征,NS出现以下一项或多项高危因素，应常规抗凝治疗： NS8周不缓解，血清白蛋白20g/L，胆固醇12mol/L 纤维蛋白原600mg/dl，血小板300109/L, Hb160g/L 抗凝血酶III0.5mg/l 抗磷脂抗体，或狼疮抗凝物质阳性者 有中心静脉导管者 长期卧床或有血栓栓塞病史者,李世军，CNDT，2012,NS预防性抗凝治疗方案,低分子肝素：80-100u/kg，1-2次/d，皮下注射 华法林：小剂量开始，INR在2.0-3.0 利伐沙班：10-20mg/d,预防肾综静脉血栓栓塞的新方法-英国皇家学院肾脏病与移植中心,Medjeral-Thomas, N ,et al. CJASN. 9(3):478-83, 2014,总 结,NS患者是发生血栓的高危人群，发生率高，致残致死率高NS合并VTE的诊断应结合临床、生化指标和影像学检查，常规监测D二聚体，避免漏诊合理选择抗凝药物，注重预防性抗凝治疗,谢 谢 ！,
