1、 产品工艺规程盐酸小檗碱片YanSuan XiaoBoJian Pian盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 1 页 共 16 页 盐酸小檗碱片工艺规程颁发部门：质量部修订草人： 审核人： 批准人：生效日期： 起草日期： 审核日期： 批准日期：文件编码：分发部门 质量部、生产技术部、口服固体制剂车间变更记载：修订号 批准日期 生效日期变更摘要：1、目的、范围及责任目 的：制订盐酸小檗碱片生产工艺规程，以提供生产车间组织生产和进行生产操作的依据。适用范围：盐酸小檗碱片的生产。责 任：生产车间按该工艺规程组织生产和按该规程编制标准操作程序，生产技术部、质量部负责监督该规程的实施。2、引用标准2.1 中华人
2、民共和国药典（2010 版）二部3、产品名称及剂型：3.1 产品名称：盐酸小檗碱片3.2 汉语拼音：Yansuan Xiaobojian Pian3.3 剂型：片剂3.4 批准文号：国药准字【2000】XXXX产品概述：4.1 性状：本品为黄色素片。4.2 功能与主治：抗菌药，用于痢疾杆菌引起的肠道感染等症。 。4.3 用法与用量：口服成人次 013 片，日 3 次。4.4 规格：0.1g。4.5 包装规格：24 片/板1 板/盒200 盒/箱。4.6 有效期：三年。4.7 贮藏：遮光、密封保存。5. 产品处方： 5.1 工艺处方盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 2 页 共 16 页 盐酸小檗碱
3、100g 聚山梨酯 80 1.5ml 淀粉 44g 羧甲基淀粉钠 1.4g 95%乙醇 26g 硬脂酸镁 1g 共制成 1000 片5.2 生产处方：盐酸小檗碱 30.0 kg 聚山梨酯 80 450ml 淀粉 13.2 kg 羧甲基淀粉钠 0.42kg 95%乙醇 7.8 kg 硬脂酸镁 0.3 kg 共制成 30 万片6.工艺流程图6.1. 工艺流程盐酸小檗碱盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 3 页 共 16 页 30 万级洁净区润湿剂压 片板装内包装淀 粉 配 料外包装材料PVC 片材 铝 箔盐 酸 小 檗 碱 片 成 品板装外包装制 粒干 燥整 粒总 混检 验入 库混 合配 制润滑剂崩解剂
4、7、制剂操作过程和工艺条件7.1 取 工 艺 处 方 中 盐 酸 小 檗 碱 粉 碎 ， 过 100 目 筛 ， 加 淀 粉 44 g，混匀，用聚山梨酯 80 的 80%乙醇制粒，干燥，整粒，加入羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁，混匀，压片，制成1000 片，即得。8、 批 量8.1 根 据 我 公 司 口 服 制 剂 车 间 SYH-200 型 三 维 运 动 混 合 机 的 空 白 物 料 验 证 ，结 合 本 公 司 实 际 情 况 ， 试 生 产 批 量 定 为 30 万 片 ， 符 合 GMP 规 范 的 批 量 划 分原 则 。8.2 每 批 ： 30 万 片 。9、 生 产 工 艺 及 操
5、 作 要 求9.1.原辅料的处理：9.1.1 从原辅料暂存间领取盐酸小檗碱，按规定的筛目将盐酸小檗碱用（100 目）进行粉碎处理。其它辅料淀粉、羧甲基淀粉钠过 100 目筛，硬脂酸镁过 40 目筛。9.2 备 料 ： 按 批 生 产 指 令 批 用 料 量 进 行 备 料 ， 准 确 称 取 盐酸小檗碱 30.0 kg、 聚山梨酯 80 450ml、淀粉 13.2 kg 、羧甲基淀粉钠 0.42kg 、95%乙醇 7.8 kg、硬脂酸镁 0.3 kg，结 余 料 退 料 ， 贴 上 状 态 标 志 ， 并 作 好 记 录 。9.3 混 合 与 制 粒9.3.1 润湿剂配制配制 80%乙醇：需
6、95%乙醇量为 X=M80%/95%，其中 M 为需 80%乙醇的量。 配制过程：将纯化水加入到称好的 95%乙醇中搅拌均匀后，合格后将处方量的 450ml 聚山梨酯 80 加入 80%乙醇中，搅拌均匀。9.3.2 湿法混合制粒将 30.0 kg 盐酸小檗碱及 13.2 kg 淀粉依次投入 HLSG250 湿法混合制粒机中，以速搅拌混匀，搅拌时间 120 秒，后加入上述润湿剂，以速搅拌，速切碎，制粒时间 120 秒。盐酸小檗碱属轻质粉末，味极苦，干混合过程中，锅内壁会粘附原辅料，需用刷子轻轻刷下，制粒过程中，以速搅拌，速切碎，严格执行工艺时间。9.4 沸 腾 干 燥本品采用沸腾干燥，设定干燥温
7、度为 60，干燥时间控制 10-15 分钟。干燥过程中要随时注意观察容器内物料情况，防止结块、塌床现象发生，如果发生结块、塌床现象要立盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 5 页 共 16 页 即打开鼓噪按钮进行鼓噪，防止颗粒结块、变形、破粒。每次开机前，要检查捕集袋是否扎紧，是否有损坏情况，无误后，方可进行干燥操作。捕集袋要定期清理，防止吸附粉尘太多，以影响干燥效果。换品种清场时，要彻底清洗。干燥完毕的颗粒装入到不锈钢桶中，称重，挂上物料卡，标明品名、批号、数量等，填写生产记录，其 水 分 控 制7.0 9.0 。9.5 整 粒 、 总 混9.5.1 整 粒 过 程将干燥后的颗粒用 ZYK-160
8、颗粒机进行整粒，整粒筛网为 18 目尼龙网。将整粒后干颗粒放入衬有洁净塑料袋的不锈钢桶中扎紧袋口加盖盛装，称重，挂上物料卡，标明品名、批号、规格、加工状态、数量、日期等。9.5.2 总 混将 整 粒 后 的 盐 酸 小 檗 碱 颗 粒 投 入 SYH-200 三 维 运 动 混 合 机 中 ， 并加入羧甲基淀粉钠 0.42kg 、硬脂酸镁 0.3 kg ，开启混 合 机 ， 混 合 20 分 钟 ， 混合完毕后将颗粒放入衬有洁净塑料袋的不锈钢桶中扎紧袋口加盖盛装，称重，逐个挂上物料卡，标明品名、批号、数量等 ， 填 写 请 验 单 ， 送 中 间 站 ， 作 好 进 站 记 录 。9.6 压
9、片9.6.1 安装冲模，设定运行参数，根据片重调整压片机准备压片，压片开始，每 15 分钟检查一次片重，作好记录。操作工取样检查素片外观、平均片重、重量差异（每次取 10 片）和脆碎度。操作工检查合格后，经在线 QA 员复检合格，进行连续压片。将压好的素片用筛片机筛片。将筛好的素片装入洁净的不锈钢容器中，挑出缺角、松片、裂片、麻面等次品，称重，逐个挂上物料卡，标明品名、批号、数量等 ， 填 写 请 验 单 ， 送 中 间 站 ，作 好 进 站 记 录 。 片重差异限度为7%，硬度：5.0-7.0kg，溶出度限度为标示量的75%。9.7 铝塑包装9.7.1 领取检验合格的盐酸小檗碱素片，并核对药
10、品品名、批号、数量、规格、检验报告单、铝箔品名、数量、检验单、包药规格与模具是否相符，核对无误后，按DPB-250F型平板式自动泡罩包装机标准操作规程操作。检查机器可以正常运转后，接通压缩空气，并将 PVC 片和铝箔装好。按上加热、下加热、热封按钮，达到设定温度上加热板温度 115、下加热板温度 105、热封温度 145，后，按启动按钮，试运转，观察成形气泡、热封、冲裁是否正常，达到包装要求后将药片加入药斗，将开关拔向自动位置进盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 6 页 共 16 页 行包装，包装时应随时挑出毛边，透气，碎粒、少粒、破板等不合格品，其包装规格为24 片/板。填好物料卡，转入外包装工序
11、。9.8 外 包 装9.8.1 外包装前核对药品品名与包装物是否相符，核对小盒、说明书、大箱的检验报告单及产品批号、生产日期和有效期至等印字是否准确、清晰。核对无误后按包装岗位 SOP进行操作，操作顺序为 1 板铝箔板（24 片）同 1 张说明书装 1 小盒，200 小盒装 1 箱，上下箱口用封箱胶带封贴，置自动捆扎机上捆扎，松紧度以不捆坏大箱为度。同时 QA 按取样标准取样，对成品进行性状、鉴别、重量差异、溶出度、含量测定和微生物限度的检验。合格后发放成品合格证。包 装 规 格 ： 24 片/板1 板/ 盒200 盒/箱。9.9 入 库：9.9.1 将检验合格的成品登记品名、批号、数量，缴入
12、成品库，放置指定地点，批与批之间，不同品种之间应有明显界限不得混放。10、质量监控工 序 监控点 监控项目 监控频次原辅料 检验合格证、规格 每 批备 料称 量 校验证、衡器、数量 每 次制粒、干燥 颗 粒 温度、水分 随时/班混 合 物料数量、时间、均匀度，辅料加入量 每 次混 合混合颗粒 性状、数量、水分 每 批平均片重 15 分钟/次片重差异、硬度 1-2 次/班压 片 片 芯溶出度、外观 一次以上/班泡罩机 转速、温度、压合、冲裁 随时/班铝 箔 检验单、印字、批号 每 批压后铝塑板 批号、粒数、成形、数量、外观 每 批检验单、品名、批号、数量、 每 批说明书折叠 随时/班小 盒 检验
13、单、品名、批号、数量 每 批装小盒半成品 装盒、贴封、成形 随时/班大 箱 检验单、印刷内容、印批号 每批铝塑包装装大箱 半成品 装箱单、数量、贴胶带、捆扎 随时/班 入 库 成 品 整洁，分区，货位卡，数量 每 批盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 7 页 共 16 页 11.工 艺 卫 生 和 环 境 卫 生11.1 工 艺 卫 生 人 员 进 入 不 同 生 产 区 必 须 按 相 应 的 工 作 服 更 衣 标 准 操 作 规 程 进 行 洗 手 、 更 衣 、消 毒 方 可 进 入 相 应 生 产 区 域 。 物 料 进 入 不 同 生 产 区 须 按 物 料 进 入 相 应 生 产 区
14、域 的 标 准 操 作 规 程 从 各 自 通 道 进入 生 产 区 。 备 料 、 制 粒 、 干 燥 、 整 粒 总 混 、 压 片 、 铝 塑 包 装 在 洁 净 区 内 进 行 ， 外 包 装在 一 般 生 产 区 进 行 。 工 场 内 墙 壁 、 地 面 、 天 花 板 应 平 整 、 光 滑 ， 门 窗 应 严 密 ， 并 保 持 清 洁 。 工 作 前 须 用 臭 氧 消 毒 120 分 钟 以 上 ， 同 时 作 好 清 洁 ， 保 持 窗 户 明 亮 ， 无 尘 ，地 面 无 积 水 ， 无 杂 物 ， 无 与 生 产 无 关 物 品 。 备 料 、 制 粒 、 干 燥 、
15、 整 粒 总 混 、 压 片 、 铝 塑 包 装 岗 位 工 作 服 必 须 每 班 换 洗一 次 ， 外 包 装 岗 位 工 作 服 3 天 洗 一 次 。 生 产 设 备 应 保 持 清 洁 、 无 油 、 无 尘 埃 ， 无 跑 、 冒 、 滴 、 漏 现 象 ， 所 有 生 产 设 备均 需 持 有 卫 生 状 态 标 识 和 运 行 状 态 标 识 卡 。 11.2 环 境 卫 生11.2.1 一 般 生 产 区 地 面 整 洁 ， 门 窗 玻 璃 、 墙 面 、 顶 棚 洁 净 完 好 ， 设 备 、 管 道 、 管 线 排 列 整 齐 并 包扎 光 洁 ， 无 跑 、 冒 、 滴
16、 、 漏 现 象 ， 定 期 清 洁 、 维 修 并 记 录 。 设 备 、 容 器 、 工 具 按 定 置 管 理 要 求 放 置 ， 并 符 合 清 洗 标 准 。 生 产 场 所 不 得 吸 烟 ， 吃 食 品 ， 不 得 存 放 与 生 产 无 关 的 物 品 和 私 人 杂 物 。 不 得 大声 喧 哗 。11.2.2 30 万 级 洁 净 区 除 符 合 以 上 一 般 生 产 区 的 要 求 外 ， 还 必 须 做 到 设 备 、 容 器 、 工 具 、 管 道 保 持 清洁 ， 经 常 消 毒 。 生 产 物 料 未 彻 底 清 洁 前 不 得 进 入 洁 净 区 。 区 域
17、内 的 温 、 湿 度 控 制 应 符 合 GMP 的 规 定 ,一 般 温 度 为 18-26 ， 湿 度45 65%。 质 量 部 要 指 定 专 人 定 期 检 查 本 区 域 工 艺 卫 生 及 洁 净 度 ， 检 查 后 并 记 录 。12.本产品工艺规程所需 SOP 名称和要求盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 8 页 共 16 页 12.1.本产品工艺规程所需 SOP编 号 SOP 名称粉筛岗位标准操作规程制粒岗位标准操作规程颗粒干燥岗位标准操作规程整粒岗位标准操作规程总混岗位标准操作规程压片岗位标准操作规程铝塑包装岗位标准操作规程产品批号打印岗位标准操作规程外包装岗位标准操作规程中间
18、站岗位标准操作规程电子秤标准操作规程HLSG250 湿法混合制粒机标准操作规程GFG-120 高效沸腾干燥机标准操作规程ZYK-160 颗粒 机标准操作规程SYH-200 三维运动混合机标准操作规程ZP35A 旋转式压片机标准操作规程DPB-250F 铝塑泡罩包装机标准操作规程HP-241B 热打码机标准操作规程HLSG250 湿法混合制粒机清洁消毒标准操作规程GFG-120 高效沸腾干燥机清洁消毒标准操作规程ZYK-160 颗粒 机清洁消毒标准操作规程SYH-200 三维运动混合机清洁消毒标准操作规程ZP35A 旋转式压片机清洁消毒标准操作规程DPB-250F 铝塑泡罩包装机清洁消毒标准操作
19、规程HP-241B 热打码机清洁标准操作规程交接班管理规程批生产记录管理规程30 万级洁净区清洁消毒标准操作规程地漏清洁、消毒规程HLSG250 湿法混合制粒机维护保养规程GFG-120 高效沸腾干燥机维护保养规程ZYK-160 颗粒 机维护保养规程SYH-200 三维运动混合机维护保养规程ZP35A 旋转式压片机维护保养规程盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 9 页 共 16 页 12.2 要求 生 产 操 作 员 应 按 照 岗 位 SOP 所 规 定 的 内 容 操 作 。 QA 人 员 、 生 产 管 理 员 须 依 照 相 应 SOP 规 定 项 对 生 产 过 程 严 格 监 控 。13
20、. 原 辅 材 料 、 中 间 产 品 、 成 品 质 量 标 准 和 技 术 参 数 及 贮 存 条 件 。13.1、原辅料质量标准、贮 存 条 件 及复检前最长储存期品 名 执行标准 贮 存 复检前最长贮存期盐酸小檗碱 TYTS0200901 密封保存 2 年聚山梨酯 80 TY-TS0209101 遮光，密封保存 2 年95%乙醇 TY-TS0208701 置通风干燥处 2 年药用淀粉 TY-TS0209201 密闭保存 2 年硬脂酸镁 TY-TS0209301 密闭保存 2 年羧甲基淀粉钠 TY-TS0209401 密闭，在干燥处保存 2 年13.2、半成品质量标准、成品法定标准、企业
21、内控标准及依据：13.2.1 盐酸小檗碱片混合颗粒质量标准检验项目 半成品质量标准性 状 本品为黄色的颗粒。水 分 7.09.0% 含 量 94.0106.0%贮存及贮存期限 置干燥处密闭保存，贮存期限 3 个月。13.2.2 盐酸小檗碱素片质量标准检验项目 半成品质量标准性 状 本品为黄色片。重量差异 7%溶出度 限度为标示量的 75%贮存及贮存期限 置干燥处密闭保存，贮存期限 3 个月。13.2.3 盐酸小檗碱片成品法定标准、企业内控标准及依据检验项目 法定标准 内控标准性 状 本品为黄色片 本品为黄色片DPB-250F 铝塑泡罩包装机维护保养规程HP-241B 热打码机维护保养规程空调机
22、维护保养规程臭氧发生器维护保养规程盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 10 页 共 16 页 鉴 别1、溶液反应应呈正反应2、溶液反应应呈正反应3、滤液应显氯化物的鉴别反应1、溶液反应应呈正反应2、溶液反应应呈正反应3、滤液应显氯化物的鉴别反应溶出度 限度为标示量的 70% 限度为标示量的 75%检 查 重量差异 7.5% 7%含量测定本品含盐酸小檗碱应为标示量的93.0%107.0%本品含盐酸小檗碱应为标示量的 94.0%106.0%微生物限度细菌数1000cfu/g霉菌和酵母菌数100cfu/g大肠埃希菌不得检出细菌数800cfu/g霉菌和酵母菌数80cfu/g大肠埃希菌不得检出贮 藏 遮光，密
23、封保存13.2.4 包装材料质量标准及内包材包装前的最长使用时间包装材料 执行标准 内包材包装前的最长使用时间药用 PVC TYTS0211601 1 年盐酸小檗碱片铝箔 TYTS0211701 1 年盐酸小檗碱片说明书 TYTS0211801 2 年盐酸小檗碱片小盒 TYTS0211901 2 年盐酸小檗碱片大箱 TYTS0212001 2 年14.所需进行验证关键工序及工艺验证具体要求类 别 序 号 名 称 主 要 验 证 内 容1 设备清洗 物理检查、残留量、微生物限度验证、清洁效期验证工 艺 2 产品工艺 粉碎、制粒干燥、整粒总混、铝塑包装、外包装验证15、原辅料消耗定额原辅料利用率9
24、5%（50 万片）品 名 定额（单位 kg/ml） 品 名 定额（单位 kg/ml）盐酸小檗碱 31.5 羧甲基淀粉钠 0.44聚山梨酯 80 472.5 硬脂酸镁 0.32药用淀粉 13.9 95%乙醇 8.20盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 11 页 共 16 页 16、包装材料消耗定额：每 30 万片（63 件）包装物名称 单 位 理论用量 消耗率 消耗定额盐酸小檗碱片铝箔 101%药用 PVC 101%盐酸小檗碱片说明书 张 12500 101% 12625盐酸小檗碱片小盒 个 12500 101% 12625盐酸小檗碱片大箱 个 63 100% 6317、物料平衡17.1 粉碎工序平衡
25、计算：实出量+剩余量损耗量领用总量 100%要求限度 ：99%限度100%17.2 总混工序平衡计算：实出量+剩余量损耗量混前总量 100%要求限度：99%限度100%17.3 压片工序平衡计算：实出总量+各物料的结余量+损耗量理论产量 100%要求限度：98%限度102%17.4 铝塑包装工序平衡计算：包装品量+剩余量+废品量 待包装总量 100%要求限度：99%限度100%盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 12 页 共 16 页 17.5 总成品率实际总成品数理论总成品数 100%要求限度：97%17.6 包装物料平衡计算平衡计算：实际使用数+损耗数理论使用数 100%要求限度：铝 箔 PVC
26、 说明书 小 盒 大 箱101% 101% 101% 101% 100%17.7 要 求收 率 ： 如 超 出 上 述 范 围 ， 应 查 明 原 因 ， 在 小 偏 差 范 围 内 ， 应 及 时 上 报 车 间 主 任 和QA 监 督 员 进 行 处 理 ， 并 填 写 偏 差 记 录 ； 出 现 较 大 偏 差 时 ， 应 及 时 上 报 生 产技 术 部 和 质 量 部 进 行 处 理 。平 衡 ： 当 包 装 材 料 平 衡 率 和 产 品 平 衡 率 不 在 此 范 围 内 时 ， 应 查 及 时 明 原 因 ， 填 写偏 差 记 录 ， 并 上 报 生 产 技 术 部 和 质 量
27、 部 进 行 处 理 。18.设备一览表及生产能力名 称 型 号 生产能力 数量FG-300 粉碎机 FG-300 100-200 kg/h 1HLSG250 湿法制粒机 HLSG250 每批可制湿颗粒 100 1ZYK-160 颗粒机 ZYK-160 30200/h 1GFG120 沸腾干燥机 GFG120 120/次 1SYH-200 三维运动混合机 SYH-200 最大装料量 140kg ZP35A 型旋转式压片机 ZP35A 15.1 万片/小时 1DPB-250F 平板泡罩包装机 DPB-250F 3.6-23.1 万（按 10 粒/板， 4 板/次计算）119. 技术安全及劳动保护
28、盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 13 页 共 16 页 19.1 设 备 安 全19.1.1 一 切 带 压 力 的 设 备 均 应 定 期 检 查 ， 压 力 表 、 安 全 阀 是 否 灵 敏 可 靠 ， 设 备 均不 得 超 负 荷 工 作 。19.1.2 各 种 机 械 设 备 应 定 时 维 护 保 养 。19.1.3 机 械 运 转 部 位 严 禁 摆 放 其 它 物 品 。 且 运 转 时 操 作 人 员 不 得 离 开 工 作 岗 位 ，如 发 现 问 题 及 时 停 机 ， 向 车 间 领 导 反 应 ， 加 以 解 决 。19.1.4 机 械 设 备 检 修 时 ， 应切断电
29、源及其与电源有关管道（如水等），以 免 发 生 意外 。19.1.5 新 工 人 到 车 间 上 岗 ， 必 须 进 行 技 术 安 全 教 育 ， 由 车 间 指 定 专 人 带2-3 个 月 ， 经 车 间 岗 位 技 术 考 核 合 格 后 方 可 单 独 上 岗 操 作 。19.2 安 全 用 电19.2.1 线 路 应 保 证 完 好 ， 不 得 有 任 何 裸 露 ， 以 防 发 生 意 外 事 故 。电 闸 （ 开 关 ） 附 近 严 禁 摆 放 其 它 物 品 。 各 种 电 器 设 备 均 应 防 止 受 潮 漏 电 。19.2.2 所 有 电 器 设 备 禁 止 非 电 工
30、 人 员 拆 弄 ， 如 发 生 异 常 应 立 即 通 知 电 工处 理 。19.2.3 不 得 用 湿 手 拉 闸 、 合 闸 。19.3.防 火 防 爆19.3.1 消 防 器 材 应 放 置 于 指 定 地 点 ， 车 间 所 有 人 员 均 应 懂 性 能 、 会 使 用 。19.3.2 所 有 压 力 表 、 温 度 计 随 时 查 看 是 否 在 正 常 范 围 内 ， 以 每 6 个 月 核 校一 次 。19.3.3 疏 水 管 、 排 气 管 应 随 时 保 持 畅 通 。19.3.4 车 间 易 燃 物 品 （ 如 酒 精 ） 不 得 在 电 器 开 关 附 近 存 放 或
31、 使 用 。20.劳动组织与岗位定员、标准生产周期岗 位 定 员(人) 生产周期（小时） 备 注车间办公室 2粉碎 1 1称量、配料 2 1制粒、干燥、整粒、混合 4 10压 片 1 12铝塑包装 2 8盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 14 页 共 16 页 外 包 装 4 8.0合 计 16 4021、环境保护21.1 生产中产生的废水进入本厂总废水管道，经处理后排放。21.2 锅炉烟气通过除尘及烟道沉降处理后排放。21.3 粉尘通过旋风分离、布袋滤过、引风等法处理。盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 15 页 共 16 页 附录：1、说明书样本盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 16 页 共 16 页 2、标签样本
