1、锥体外系疾病,又称运动障碍疾病Movement Disorders,Extrapyramidal Diseases,主要结构： 为基底节(basal ganglia)，包括壳核、尾状核（新纹状体， neostriatum）、苍白球（旧纹状体， paleostriatum)、丘脑底核 黑质、红核、前庭、中缝核、蓝斑 丘脑、小脑 主要功能：对运动功能起综合调节作用，包括调节动作的精确、精细、灵巧、准确、平稳、平滑程度及对姿势反射的调节。,锥体外系统,锥体外系疾病主要症状,肌张力减低-运动增多综合征：表现为不自主动作，包括舞蹈症、手足徐动症、扭转痉挛等。其病变主要累及纹状体和苍白球。 肌张力增高-运
2、动减少综合征：表现为运动迟缓、肌强直等。病变主要见于黑质，以震颤麻痹为代表。,基底节神经递质的生化异常及环路活动紊乱是发生运动障碍症状的主要病理基础,震 颤 麻 痹Paralysis agitans,又称帕金森病(Parkinsons disease, PD),患病率：65岁 1000/10万 白种人 106-307/10万 黄种人 44- 82/10万 黑种人 31- 58/10万,病因 原因不明，又称其为原发性PD。 老年化因素：可能助长发病。随着年龄的老化，黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶（TH）和多巴脱羧酶（DDC）活力以及DA的含量逐年减少，神经细胞内单胺氧化酶含量增高，易于氧化外来致
3、病因子。 环境因素：MPTP（1-甲基4-苯基1,2,3,6四氢吡啶）经B型单胺氧化酶（MAO-B）氧化后可成为对黑质细胞有特异毒性的MPP+根（甲基-苯基-吡啶离子），阻碍黑质细胞的线粒体呼吸功能。环境中与MPTP分子结构类似的工业或农业毒素可能是PD的病因之一。 遗传因素：可能决定本病的易感性。10%的 PD患者有家族史，包括有常染色体显性和隐性遗传。,遗传学进展已确认的三个基因产物：-突触核蛋白 基因定位在4q21-23Parkin 基因定位在6q25.2-27泛素蛋白C末端羟化酶-L1 基因定位在 4q14,病理,主要为含色素的神经元变性、缺失，特别是黑质致密区中含黑色素的神经元严重缺
4、失，往往在临床症状出现时已50%，残余细胞也常发生变性，胞浆中出现特征性玻璃样同心形包涵体（嗜酸性包涵体），称路易小体（Lewy body）。蓝斑、迷走神经背核、下丘脑、中缝核、交感神经节等也可见类似的改变。,左旋酪氨酸,左旋多巴L-Dopa,多巴胺DA,高香草酸HAV,纹状体,黑质-纹体束,TH（酪氨酸羟化酶）,DDC（多巴脱羧酶）,（单胺氧化酶）MAO （儿茶酚-氧位-甲基转移酶）COMT,多巴胺的合成与代谢,生化病理,最主要的变化：黑质-纹体通路 酪氨酸羟化酶（TH）减少 多巴脱羧酶（DDC）减少 黑质神经元的逐渐减少 最终黑质纹体系统的DA缺乏导致锥体外系统功能失调。 为了保持神经递质
5、和受体的相互平衡，长期的DA不足 引起机体代偿： 乙酰胆碱（Ach)的合成率降低 纹体内DA受体敏感度调高（突触后代偿） DA更新率增加（突触前代偿）,临床表现,发病年龄平均55岁，男性略多于女性。隐袭起病，缓慢渐进发展。早期症状常以震颤（6070%）和步态障碍（12%）起病，也可为肌强直（10%）、运动迟缓（10%）和肢体动作不灵。症状常自一侧上肢开始，逐渐波及同侧下肢，然后累及对侧上肢及下肢。,震颤 肌强直 运动迟缓 姿势步态异常和平衡困难,临床特点：,震颤（tremor)：以静止性震颤（rest tremor）为特征，震颤幅度不定，4-6次/秒，紧张时加重，随意运动可减轻，入睡后消失。可
6、见于四肢、唇、舌、下颌和颈部。可以伴有姿势性震颤（postural tremor）。手指呈搓丸样（pill-rolling）动作。部分患者可全无震颤。,肌强直(rigidity)： 铅管样强直(lead pipe rigidity) 齿轮样强直（cogwheel rigidity）,运动迟缓（bradykinesia)随意动作减少，动作缓慢和始动困难。重复动作时幅度和速度逐渐衰减，语音单调、低沉。如： 小字症（micrographia）： 面具脸（masked face）： 始动时“冻结”发作：,姿势步态异常及平衡困难 特殊姿态：站立时呈屈曲体态，头前倾，躯干俯屈，上肢肘关节屈曲，腕关节伸直，
7、前臂内收，双手置于前方，下肢髋关节及膝关节略弯曲, 指间关节伸直, 手指内收, 拇指对掌形成猿猴姿势（simian posture)。 步态障碍：小步态、身体前冲，越走越快，称慌张步态（festination）, 行走时上肢协同摆动动作消失。 姿势反射失常：晚期出现，重心不稳，易跌倒。,其它：自主神经紊乱（包括直立性低血压、便秘、皮脂腺、汗腺分泌亢进等）。精神抑郁和幻觉，晚期认知功能减退。,辅助检查,血及脑脊液化验：无异常。 影像学（头CT、MRI）检查：无特异性发现。 生化检测：用高效液相色谱可检测到脑脊液和尿中 的HVA含量降低。 基因检测：用DNA印迹技术、PCR、DNA序列分析可能发现
8、少数家族性PD患者的基因突变。 功能影像学检测：用PET、SPECT检查，可以早期发现PD患者脑内DAT功能减低，DA的D2型受体活性早期超敏、后期低敏，DA递质合成减少。,诊断,中老年发病，慢性进行性病程 根据四大主要症状：静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常 无眼外肌麻痹、小脑体征、锥体系损害和肌萎缩等 左旋多巴治疗有效,特发性震颤 抑郁症 帕金森综合征（Parkinsonism）：有明确病因者 帕金森叠加症（Parkinsons Plus）：除运动障碍症状外，还同时伴有其他神经系统症状如小脑和锥体束症状、自主神经障碍、肌萎缩、皮质损害和痴呆等。,鉴别诊断,帕金森综合征（Parkin
9、sonism） 感染：甲型脑炎后遗症，其它病毒性脑炎的恢复期也可呈现本综合征。 中毒：一氧化碳和锰中毒多见。 脑外伤：主要为颅脑外伤后遗症。 药物：吩噻嗪类和丁酰苯类药物可以阻断多巴胺能突触的传递，利血平阻碍多巴胺在轴突末梢的储存。 血管性:中老年人的动脉硬化与帕金森病可以并存。脑干和基底节的腔隙梗塞可以造成本综合征。 脑变性病：如弥漫性路易体病、肝豆状核变性、亨廷顿（Huntington）病等。 帕金森叠加症（Parkinsons Plus）进行性核上性麻痹、OPCA、Alzheimer病、多系统萎缩、皮质基 底节变性等可出现运动障碍症状,治疗,原理：恢复纹状体DA和Ach递质系统的平衡,药
10、物治疗原则： 小剂量开始，缓慢增加 尽可能以小剂量取得满意疗效 个体化方案 需终生服药,治疗,一、抗胆碱能药物 可以维持纹状体递质平衡，改善震颤和强直症状。常用安坦，每次1-2mg，每日3次口服。主要副作用为口干、瞳孔调节不良、便秘、尿潴留、视幻觉等，有青光眼和前列腺肥大者禁用。,二、金刚烷胺 能促进DA在神经末梢的释放，而减轻症状，但药效维持时间短，仅数月至一年。往往与左旋多巴和安坦合用。口服剂量每次100mg , 每日两次。副作用有不安、失眠、踝部水肿、下肢网状青斑、幻觉和精神错乱等。肾功能不良和癫痫病人忌用。,治疗,治疗,三、左旋多巴及复方左旋多巴 （替代性治疗）是目前治疗PD最基本最有
11、效的药物。 左旋多巴（L-dopa) 从125mg每日两次开始，缓慢增加剂量和服药次数，常用维持剂量2-4g/日，分四次口服。副作用较多：属于神经系统以外的有消化道的（恶心、呕吐、腹部不适、肝功能变化等）、心血管系统（心率失常、直立性低血压等）、泌尿系统（尿潴留、尿失禁、血尿素氮升高等），神经系统的有不宁、失眠、幻觉、妄想 等，但最常见的为运动障碍（dyskinesia)和症状波动。,目前常用左旋多巴+外周多巴脱羧酶抑制剂（DCI）制剂，可以避免大部分左旋多巴的脑外脱羧，使神经系统以外的副作用减少，并可缩减药物的用量。 帕金宁（sinemet, L-dopa加-甲基多巴肼） 美多巴（madop
12、ar, L-dopa加苄丝肼）其多巴-DCI比例为4：1。二者均自小量开始，1/4片、bid，每周增加1片/d，至每日三次、每次一片，症状改善可维持治疗，如不满意最大可加量至4-6片/d。 息宁控释片,治疗,治疗,服用复方多巴类药物并不能减少神经系统副作用，用量过大和增量过快时易发生： 运动障碍（dyskinesia)， 又称异动症：表现为舞蹈样、手足徐动样或一些简单重复的不自主动作，其发生机制与纹状体DA受体超敏有关。 症状波动(motor fluctuation) ：剂末现象：每剂药物的作用时间逐渐缩短，症状规 律性波动。开关现象：每日多次症状波动于突然严重动作减少和缓解两种状态中，且伴有
13、异动症。 精神症状：幻觉、错觉、抑郁、焦虑、精神错乱等。,治疗,四、多巴胺受体激动剂 是一种能直接激动纹状体内DA受体，产生和多巴胺作用相同的药物。有溴隐停(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、麦角乙脲(lisuride)、泰舒达缓释片(trastal SR)、阿扑吗啡(apomorphine)。 溴隐亭 对多巴胺D2受体有强激动作用，对D1受体有弱拮抗作用，开始剂量0.625mg/d，缓慢增加，维持量7.5-15mg/d，最大不超过25mg/d。副作用类似复方多巴，但运动障碍和症状波动较少，疲乏、不宁、幻觉、妄想较多。常与多巴类药物合用。 泰舒达缓释片 50mg Q
14、D,五、单胺氧化酶抑制剂 丙炔苯丙胺（deprenyl）即思吉宁为选择性单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂，能阻止DA降解成HVA，增加脑内DA含量；并对黑质神经元起保护作用。用量2.5-5mg，每日两次，早、中午服用，傍晚服用易引起失眠。副作用有口干、胃纳减少、体位性低血压等，胃溃疡者慎用。,治疗,六、儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂 通过抑制L-Dopa在外周的代谢，使血浆L-Dopa浓度保持稳定，并能增加L-Dopa进入脑内的量；也能阻止脑内DA的降解。与L-Dopa合用可增加其疗效，单独使用无效。 答是美（tasmar,tolcapone) 有效剂量100-200mg，3次/d
15、，用药期间注意监测肝功能。 柯丹(comtan,entacapone) 200mg，5次/d.,治疗,七、外科治疗 立体定向手术 常用的手术方法有苍白球或丘脑底核毁损术。 脑深部电刺激术 刺激靶点主要为苍白球和丘脑底核 神经移植（细胞移植） 同体DA能肾上腺髓质移植到纹状体，或异体胎儿脑组织中黑质细胞移植到患者的纹状体，可纠正DA的 缺乏，改善PD症状。,治疗,预后,PD为慢性变性病，无根治办法，药物治疗只能减轻症状而不能阻止病情发展，晚期卧床，多死于并发症。,肝豆状核变性,Hepatolenticular Degenration,(Wilson Disease, WD),1912年由Wils
16、on首先报道和描述，因此而得名。,病因及发病机制,WD为常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病，基因定位在13q14-21。该基因编码一种含1411个氨基酸的蛋白，是一种与金属转运有关的P型ATP酶（P-type ATPase)。WD基因有多种突变型，常涉及到P型ATP酶结合区。铜兰蛋白(ceruloplasmin,CP)合成障碍是本病最基本的遗传缺陷，由于铜不能与铜结合蛋白结合，过量的铜沉积在肝、脑、肾和角膜等组织而引起发病。,病理,主要累及肝、脑、肾、角膜。肝脏：呈小叶性肝硬化，肝内大小不等的结节或假小叶，肝细胞脂肪变性，有含铜颗粒。脑：壳核损害最明显，其次为苍白、尾状核、大脑皮质，表现为变性、
17、色素沉着、胶质细胞增生及萎缩。角膜：角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积。肾：肾小管内皮细胞变性，胞质内铜盐沉积。,临床表现,儿童期或青少年期起病，少数成年期，发病年龄4-50岁； 起病多较缓慢； 首发症状：多为肝脏损害症状和神经损害症状 主要临床症状： 1.神经系统症状 2.肝脏症状 3.眼部症状 4.其他：包括肾损害、皮肤改变、骨改变,临床表现,神经系统症状： 锥体外系表现：舞蹈样、手足徐动样动作，肌张力障碍，怪异表情，静止性、姿势性或动作性震颤，肌强直，运动迟缓，屈曲姿势，慌张步态，构音障碍和吞咽困难等。 皮质功能损害：智力减退，注意力涣散，思维迟钝及情感、行为、性格的改变
18、，晚期可发生幻觉等器质性精神病症状。 小脑损害：共济失调 锥体系损害：腱反射亢进，出现病理反射，假性球麻痹等。 其他：下丘脑损害出现肥胖、高热及高血压等，个别患者有癫痫发作。,临床表现,肝脏症状：约80%的患者有肝损害，表现为慢性非特异性肝病征候群（倦怠、乏力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大或缩小、脾肿大及脾亢、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食道静脉曲张破裂出血及肝昏迷）。少数表现为无症状肝脾肿大，或转氨酶升高。极少数患者以急性肝衰竭和急性溶血性贫血起病。,临床表现,眼部损害：角膜色素环(Kayser-Fleischer ring, K-F环 )，呈绿褐色或金褐色，多为双眼，位于角膜缘，肉眼可见或早期裂隙灯
19、检查发现，95%的患者具有此环。 皮肤改变：面部及双小腿胫前皮肤色素沉着。 肾损害：因肾小管重吸收障碍，出现肾性糖尿、 氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸尿、高钙尿、蛋白尿等，少数发生肾小管酸中毒。 骨骼改变：骨质疏松，骨和软骨变性等。,辅助检查,1.血清CP及铜氧化酶活性测定：是诊断WD的重要依据,WD患者显著降低。血清CP200g/L。 4.肝铜量：是诊断WD的金标准之一。需行肝穿刺，故不能做为常规检查方法。正常值50g/g干重，患者往往在250g/g以上。,5.肝肾功能检查：有肝损害时出现血清总蛋白降低、-球蛋白增高、转氨酶升高等；肾损害时出现尿素氮、肌酐增高，蛋白尿等。 6.骨关节X线检查：表现
20、为骨质疏松、骨关节炎、骨软化、自发性骨折等。 7.头颅CT及MRI检查：主要为脑萎缩和基底节低密度灶，特别是双侧豆状核区低密度改变最具特征。 8.离体皮肤成纤维细胞培养： 9.基因诊断：用于症状前诊断和杂合子的检出.,辅助检查,MRI上T2W像显示双侧豆状核高信号,诊断,诊断标准：1.锥体外系病征/肝病史或肝病征；2.血清CP显著降低和/或肝铜增高；3.角膜K-F环；4.阳性家族史。 判断标准：确诊WD：符合1，2，3或1，2，4症状前WD：符合2，3，4可能WD：符合上述4条中的2条,鉴别诊断：主要与急慢性肝炎、肝硬化、小舞蹈病、亨廷顿舞蹈病、扭转痉挛、帕金森病和精神病相鉴别。,治疗,治疗原
21、则：低铜饮食，用药减少铜吸收和增加铜排出，早期治疗。 1.低铜饮食 2.药物治疗 3.对症治疗 4.手术治疗,低铜饮食,尽量避免食用含铜多的饮食，包括坚果类、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳类、螺类、巧克力和密糖 、动物的肝和血等。高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜的排泄。,药物治疗 1. D-青霉胺（D-Penicillamine）：是治疗WD的首选药。它能络合血液及组织中的过量游离铜从尿中排出，也能与铜在肝中形成无毒的复合物而消除铜在游离状态下的毒性。用量：成人1-1.5g/day，儿童20mg/kg/day，分三次口服，需终生服用。首次使用需作青霉素皮试。不良反应有发热、药疹、白细胞减少、肌无力
22、等，少数出现骨髓抑制、狼疮样综合征和肾病综合征等严重毒副作用。,2. 锌剂：可抑制铜在肠道吸收，使粪铜排泄增多。常用硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌等，锌元素50-150mg/day，分3-4次口服。 3. 硫化钾：抑制铜在肠道的吸收，用量：20-40mg，每日三次，口服。 4. 其它铜络合剂：有三乙基四胺、二巯基丙醇、二巯基丁二酸钠、二巯丙磺酸、四巯钼酸胺等。,对症治疗,有肌强直和震颤：可用安坦、金刚烷胺、 复方L-Dopa 有精神症状：抗精神病药物，抗抑郁药 智力减退：促智药，如脑复康、喜德镇等 肝损害：保肝药，如肝泰乐、肌苷片、维 生素C,脾功能亢进：脾切除 肝损害严重：肝移植,手术治疗,小舞
23、蹈病 （Sydenham chorea ),亦称风湿性舞蹈病,由Thomas Sydenham 于1684年首先描述，是风湿热在神经系统的表现,有A族溶血性链球菌感染史或风湿热史 血清可检测出抗神经元抗体 儿童易感,女性较多,提示与内分泌改变有关,病因,非致死性疾病，尸检材料罕见 软脑膜轻度炎变 基底节、丘脑底核、大脑皮质、小脑齿状 核等处充血、水肿、炎症细胞侵润及播散性神经细胞变性与脱失，可有散在动脉炎 ，偶见点状出血与小灶梗死。,病理,多发生在5-15岁儿童，男女比例1:1.5-3.2 病前常有上呼吸道炎、咽喉炎等溶血性链球菌感染史 亚急性或隐袭性起病，少数急性起病 早期多表现为苍白、虚弱
24、、情绪不稳、性格改变、行为异常、恐惧焦虑，70%有强迫观念 2-4周后出现不自主动作，撅嘴、挤眉、伸舌、肢体舞蹈样动作，不刻板，肌张力低，行走不稳，易跌倒 旋前肌征，舞蹈病手姿,盈亏征,检查四肢肌力和肌张力减退,腱反射减低 精神症状为失眠、躁动不安、精神错乱、幻觉和妄想 风湿热的其他表现： 自限性病，也可复发,临床表现,血白细胞增加，血沉快 血清抗链球菌溶血素“O”滴度增加 头CT显示尾状核区低密度及水肿，MRI基底节T2加权信号增强，好转后消退 PET显示纹体代谢过盛 EEG非特异性慢活动改变,实验室检查,起病年龄，舞蹈样运动症状、肌张力降低、肌力减退、旋前肌征、共济失调等体征 风湿病病史及
25、其他的表现 实验室检查 注意与习惯性痉挛、先天性舞蹈病、抽动秽语综合征相鉴别,诊断,卧床休息，环境安静，避免刺激 抗菌素、强的松针对病因治疗 地西泮、苯巴比妥、氯丙嗪、氟哌啶醇 维生素C、维生素B6,治疗,多于2-15岁发病，男女比例4:1 多为散发,部分有家族史 可能与脑内多巴胺递质过剩或受体超敏有关 表情肌、颈肌、上肢及下肢肌肉多发的不自主的重复、快速、无目的抽动(运动痉挛),慢性多发性抽动征（抽动-秽语综合征）Gilles de la Tourette syndrome,不自主发声(发声痉挛)，有时重复语言、模仿语言、秽语 半数患儿伴注意力缺陷多动障碍 起伏现象和此起彼伏现象 脑电图：可有高波幅慢波、棘波、棘慢复合波 小剂量氟哌啶醇治疗,
