1、IL-11 临床应用研究进展(1)关键词：白细胞介素-11；造血系统；骨髓；非造血效应摘要白介素-11（IL-11）单独或与其它细胞因子联合使用，可刺激原始干细胞扩增及向定向干细胞分化，促进骨髓红系、粒系、淋巴系、巨核细胞系的生成。IL-11 还可抑制胃肠道上皮细胞的生长，促进破骨作用，抑制骨结节的形成，并是感觉和运动神经的重要生长因子。本文还介绍了 IL-11 在造血和非造血系统中临床前期及临床期的研究情况。关键词白细胞介素-11；造血系统；骨髓；非造血效应1IL-11 促进造血作用祖细胞的生长和分化4IL-11 与其他作用于早期或晚期造血的生长因子协同作用，刺激造血细胞的生长和分化。IL-
2、11 与 IL-3，IL-4，IL-7，干细胞因子（Stemcellfactor,SCF）,flt3-L,GM-CSF 协同作用，刺激来自于脐血、骨髓（BM） 、外周血不同培养系统、不同来源的原始干细胞、多能干细胞和定向干细胞的扩增。这种扩增作用，可能是由于 IL-11 促进细胞从 G0 期进入细胞周期。在某些细胞中，IL-11 尚能缩短细胞周期时间。与造血微环境中的其它细胞因子合用，IL-11 可增加多能干细胞向原始祖细胞分化，并刺激定向干细胞的扩增和分化。用 IL-11和 SCF 体外扩增的 BM 细胞，能够增强短期的移植潜能，此扩增的细胞在致死剂量照射引起的鼠系列移植模型中可促进造血生成
3、。另外，应用逆转录病毒介导的 IL-11 基因在造血细胞中的慢性表达，与系列移植后原始细胞群的保持有关。虽然体内应用 IL-11 后，正常小鼠 BM 和脾髓系祖细胞进入细胞周期数和绝对细胞数增加，但应用于正常鼠啮齿类动物或非人类的灵长类后，对其外周白细胞计数却没有影响。巨核细胞系的生成和血小板生成2，3IL-11 与 IL-3，TPO 或 SCF 协同作用，刺激小鼠和人BM 不同阶段巨核细胞和血小板生成。体内用 IL-11 治疗后，可致啮齿类、非人类的灵长类以及人类巨核细胞系的生成，包括巨核细胞的产生、分化和成熟。在 TPO 可溶性受体CMPL 存在时，IL-11 或/和 IL-3，SCF 可
4、引起巨核细胞集落形成。抗血小板生成素抗血清可使 IL-11 刺激引起的巨核细胞集落形成降低 90%，而抗 IL-3 抗血清，则降低此效应28%，上述结果说明，IL-11 引起的巨核细胞集落形成或血小板生成有可能由 TPO 介导。最近,Weich 等证实 IL-11链 mRNA 可以在纯化的人 CD41aCD14-的巨核细胞前体中检测到。另外，纯化的细胞与 rhiL-11 共育，可致 IL-11 受体gp130 亚单位快速磷酸化，提示 IL-11 可能通过直接激活受体信号亚单位而发挥作用。IL-11 和 TPO 协同作用，还可通过缩短 G0 期，刺激休止期多个系列祖胞的扩增。应用 c-dit 的
5、中和抗体 ACK2，可以完全阻断这种效应，提示 IL-11 和 TPO 对多个细胞系的协同作用是通过 SCF/c-kit 的相互作用而介导的。促红细胞生成4IL-11 单独或与其它细胞因子（如IL-3，SCF 或 EPO）联合使用，可刺激人、小鼠胎肝多个阶段的红细胞生成。IL-11 对 BFU-E 生成的体外作用不能用SCF，IL-3 和 GM-CSF 的抗体中和，提示 IL-11 对人和鼠的红系祖细胞有直接作用。细胞因子的体内作用的研究提示，IL-11 和 SCF 可以促进多潜能干细胞分化为红系细胞，IL-11 和 EPO 还可促进红系细胞的进一步扩增。另外，IL-11和 SCF 还可引起红
6、系细胞自 BM 至脾脏的重新分布。髓系细胞的生成4，5IL-11 还可调节髓系祖细胞的分化和成熟。IL-11 和 SCF 联合可刺激自鼠 Lin-/ScalBM 细胞形成髓系集落。该集落主要由粒细胞和肥大细胞组成。IL-11 和 IL-13 或 IL-4 联合使用，可使髓系集落中粒细胞和肥大细胞的比例减少，巨噬细胞的比例升高。对新生大鼠联合使用 IL-11，SCF 和 GSCF 可显著增加周围血中性粒细胞数。淋巴细胞的生成4IL-11 和 SCF 或 IL-4 联合使用，有效地支持 5-FU 处理的小鼠骨髓细胞原代培养中 B 细胞的产生。用 SCF 和 IL-7 处理抽提的细胞，可得到相似的结
7、果。IL-11 和 IL-4 还可以逆转 IL-3 对早期 B 淋巴细胞产生过程中的抑制效应。对造血微环境的影响6IL-11 最先来源于造血微环境中的基质细胞，在此微环境中，可能起着旁分泌或自分泌生长因子的作用。将 IL-11 加入长期培养的人 BM（LTBMC）中，可显著增加粘附细胞的细胞组成，抑制粘附细胞的脂肪堆集，导致造血生成作用增强。在来源于再障患者的骨髓培养中，加入 IL-11 和 SCF，可显著促进粘附基质层的形成，提示 IL-11 对造血微环境异常引起的再障患者具有治疗价值。巨核细胞可刺激 BM 纤维母细胞的生长。髓纤维化的形成通常与异常的巨核细胞生成有关。IL-11 可调节巨核
8、细胞对 GM 纤维母细胞的这种刺激作用。体内和体外实验均证实，用 IL-11 和 SCF 治疗可使长期作用的细胞（Long-termrepopulatingcells）自 BM 向脾脏迁移，对脾切除的鼠则自 BM 向血液动员。2IL-11 对非造血系统的作用对上皮细胞的作用肺泡和支气管上皮细胞产生大量的IL-11，炎症性细胞因子，呼吸道合胞病毒，油酸均可上调IL-11 产生，说明 IL-11 在肺部炎症中可能起重要作用。胃肠道（gastrointestinal，GI）上皮中亦表达 IL-11 和 IL-11R。体外研究7显示，IL-11 可直接与 GI1 上皮细胞相作用，可逆性地抑制肠腺管干细
9、胞系（IEC-6 和 EC-18）的增殖。因此，IL-11 可能调控 GI 上皮细胞的正常生长。IL-11引起的上述细胞的增殖下降，可能是由于其延长了细胞周期中 G1 期向 S 期转换的时间，后者与视网膜母细胞瘤基因产物（pRB）的去磷酸化有关。另外，IL-11 可增强大鼠 GI对铁的吸收，而此作用与红细胞的生成改变无关。破骨作用8IL-11 与 1，25（OH）2D3 和甲状旁腺激素（PTH）联合作用，可刺激破骨细胞的产生，抑制骨结节（bonenodule）的形成。骨母细胞是破骨细胞介导的骨吸收的重要调节者，IL-11 引起的破骨作用需要有基质细胞和骨母细胞存在，提示 IL-11 的效应可能
10、是通过基质/骨母细胞衍生的其它因子所介导。针对 IL-11 的中和抗体可部分地抑制 PTH 的骨再吸收作用，并阻滞 IL-1，TNF 和1，25（OH）2D3 引起的破骨作用。人和鼠原始骨母细胞和骨母细胞样的骨肉瘤细胞系可以产生 IL-11，原始骨母细胞表达 IL-11R 和 gp130mRNA。gp130mRNA 可以由 IL-1，PTH和 1，25（OH）2D3 所上调。成熟的骨母细胞亦表达 IL-11RmRAN。上述研究提示，IL-11 是一种骨母细胞衍生的对骨代谢有调节作用的旁分泌调节剂。骨形成细胞和骨溶解（再吸收）细胞均是 IL-11 作用的可能靶细胞。神经发生9Du 等发现，海马神经细胞、脊髓神经中运动神经和交感神经表达 IL-11mRNA。外源性 IL-11 可刺激海马神经祖细胞（H19-7）以剂量依赖性的方式增殖。另外，以往研究证实，IL-11 和其它几种造血生长因子是胚鼠海马神经祖细胞（MK31）的重要分化因子。由于肺泡和支管上皮细胞可产生 IL-11，而肺上皮下的腔隙中含神经末梢，这进一步提示 IL-11 是感觉和运动神经的重要生长因子。以往，曾有研究者报道，IL-11 调节神经生长和分化的机制和调控造血细胞增殖、分化的机制相似。（作者：3COME 未知本文来源于爬虫自动抓取，如有侵犯权益请联系 service立即删除）
