1、第 八 章,核 苷 酸 代 谢,Metabolism of Nucleotides,核酸基本组成单位： 核苷酸（nucleotide)磷酸核苷酸 戊糖：核糖，脱氧核糖 核苷 嘌呤 腺嘌呤（adenine,A）碱基 鸟嘌呤（guanine,G）嘧啶 胞嘧啶（cytosine,C)胸腺嘧啶（thymine, T)尿嘧啶（uracil, U),知识回顾：核酸和核苷酸的基本知识,核酸分为两大类:DNA和RNA,核苷酸的结构与命名,酯键 核苷(脱氧核苷) + 磷酸 核苷酸(脱氧核苷酸) 含一个磷酸基团的核苷酸称为核苷一磷酸(NMP)两个磷酸基团的核苷酸称为核苷二磷酸(NDP)三个磷酸基团的核苷酸称为核苷
2、三磷酸(NTP),核苷酸及相应的核苷、碱基名称中英文对照表,1.熟悉核苷酸的生理功能 2.记住核苷酸有两条合成途径 3.嘌呤、嘧啶核苷酸各元素的来源 4.嘌呤、嘧啶核苷酸补救合成的酶相关信息 5.核苷酸合成的抗代谢药物 6.核苷酸的体内终产物 7.嘌呤核苷酸的代谢异常,知 识 要 点,（一）教学时数：2 学时,一、嘌呤核苷酸的代谢,体外实验资料：,19091934年，美国生物化学家Owen证明，核酸的分解单位是核苷酸。,1961年，美国生化学家Juan Oro模拟大气放电，在有氰化氢参加的反应体系中发现有氨基酸和腺嘌呤生成。,1963年，Ponnamperuma在类似的实验中也得到了腺嘌呤。后
3、来，他又与Ruth Mariner、Carl Sagan将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到了腺苷三磷酸(ATP)。,体内实验资料：,早在演绎核苷酸生物合成前，生物化学家就已经发现动物会排泄3种不同的含氮废物，即NH3、尿素和尿酸。尿酸就是嘌呤化合物的代谢产物。,在1950年间，John M. Buchanan和G. Robert Greenberg采用同位素示踪结合嘌呤核苷酸降解物尿酸分析证明，嘌呤分子的原子N1来自门冬氨酸，N3和N9来自谷氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成过程的演绎。更为重要的是，他们还发现嘌呤不是以游离含氮碱，而是以核苷酸形式在体内合成的。,这些发现促进了对核苷酸代谢
4、相关疾病的认识,1964年，科学家确定Lesch-Nyhan综合征与次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷有关。至今已发现，核苷酸的合成和分解代谢障碍与很多遗传性、代谢性疾病有关。 模拟核苷酸组成成分，如取代碱基、核苷和核苷酸的类似物已发展为在临床上常用、有效的抗代谢药物。,核酸的消化与吸收Digestion & Absorption of Nucleic Acids,概 述,Introduction,“核酸是人体细胞中的关键物质，补充外源核酸，就能延年益寿，乃至“长寿不老” ；补充DNA，则细胞生长加快，人体机能就充满活力”。“我们所研究出的生命核酸采取更为科学的提取方法，直接从动
5、物脏器中提取。DNA含量高，纯度高，与人体同源性高。加上产品是口服液，更易被人体肠胃所吸收和利用。”,核酸广告,吃核酸类保健品有用吗？ 对“核酸保健品”能有什么用，是不必感到困惑的。只要学一点生物化学常识，就可以知道，虽然核酸作为遗传物质，对人体的生理活动至关重要，但是人体中的核酸都是人体用其他化学物质自我合成的，并不从膳食中直接吸收。膳食中的核酸都将在消化道中被彻底分解掉。因此生物医学界公认核酸不是营养物质，口服核酸不仅不能起到营养、保健作用，而且核酸吃多了，还会对身体造成危害，会导致痛风和结石等疾病。所谓“核酸保健品”，完全是一个伪科学商业骗局。这个商业骗局是上个世纪60年代在美国出现的，
6、1981年，它被美国法庭认定为商业骗局后，在美国就基本消失了，然而20年后却在中国重新出现，而且有多名中国科研人员为之捧场。,The biological function of Nucleotides,To provide materials for DNA, RNA synthesis To provide energy that drive most of our biochemical reactions 体内能量的利用形式 Metabolic regulation 参与代谢和生理调节 To constitute coenzymes 组成辅酶 Active metabolic inte
7、rmediates.活化中间代谢物,作为核酸合成的原料,核苷酸的生物功用,尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),AMP,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,Metabolism of Purine Nucleotides,嘌呤核苷酸合成代谢,一、嘌呤核苷酸的从头合成 二、嘌呤核苷酸的补救合成 三、嘌呤核苷酸的相互转变 四、脱氧(核糖)核苷酸的生成 五、嘌呤核苷酸的抗代谢物,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,从头合成途径 (de novo synthesis pathway)补救合成途径 (salvage synthesis pathway),利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程,（一
8、）嘌呤核糖核苷酸的从头合成,GMP,AMP,The structure of purine,嘌呤碱合成的元素来源,CO2,Aspartate,甲酰基 （一碳单位）,Glycine,甲酰基 （一碳单位）,Gln （酰胺基）,Formyl group （one carbon unit）,Formyl group （one carbon unit）,Glutamine （amide group）,Element source of Purine biosynthesis,甘氨中间坐甲酰排两边,头顶二氧碳足踩谷氨酰,左上天,肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此
9、合成途径。,哺乳动物合成部位,从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。,过程,1. 在PRPP基础上逐步合成嘌呤环，首先合成IMP,2. 再由IMP AMP和GMP,Processes;,The synthesis of IMP,Production of AMP and GMP,IMP生成 反应过程,R-5-P （5-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸）,在Gln 、Gly 、一碳单位、CO2及Asp的逐步参与下,IMP,H2N-1-R-5-P （5-磷酸核糖胺）,腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶,AMP and GMP
10、production,Regulatory Control of Purine Nucleotide Biosynthesis,Regulatory approach：Feed-back and cross regulation,Activation : availability of PRPP and R-5-P,Inhibition : feedback inhibition IMP, AMP,Key enzymes :,PRPP synthetase,Amidotransferase, 从头合成的调节,PRPP,PRA,GTP,+,+,调节方式：反馈调节和交叉调节,The synthes
11、is of purine nucleotides from the purine bases or purine nucleosides takes place in a few simple reactions known as the salvage pathways.,Salvage pathway of Purine biosynthesis,Concept,（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径,腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phospho
12、ribosyl transferase, HGPRT) 腺苷激酶(adenosine kinase),参与补救合成的酶,合成过程,AK,补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,自毁容貌综合征疾病是由于次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺乏而产生的嘌呤代谢病。自毁容貌综合征：生长发育迟缓，强迫性痉挛，舞蹈样手足徐动，自咬嘴唇、手指致残，智力低下。,自毁容貌综合征 Lesch-Nyhan Syndrome,-罕见的性染色体X连锁遗传病,Conversion among different nucleotide
13、s,adenylosuccinate,（三）嘌呤核苷酸的相互转变,在核苷二磷酸水平上进行 （N代表A、G、U、C等碱基）,Formation of deoxyribonucleotides,Ribonuclotide reductase,（四） 脱氧核糖核苷酸的生成,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP+,NADPH + H+,核糖核苷酸还原酶，Mg2+,还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2,氧化型硫氧化还原蛋白,硫氧化还原蛋白还原酶 （FAD）,脱氧核苷酸的生成,NDP,dNDP,ADP,dADP,GDP,dGDP,UDP,dUDP,CDP,dCDP,TDP,dTDP,dN
14、DP+ATP,dNTP+ADP,dCDP+ATP,dCTP+ADP,dUDP+ATP,dUTP+ADP,dGDP+ATP,dGTP+ADP,dADP+ATP,dATP +ADP,dTTP,?,dNDP,dNMP+Pi,（五） 嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。,Antagonist of purine nucleotides metabolism,They are analogues of purine , amino acids,or forlate.,IMP (H),(6-MP),The structure of 6-purinethiol,目
15、录,二、嘌呤核苷酸的分解代谢 catabolism,核苷酸,核苷,核苷酸酶,Pi,核苷磷酸化酶,碱基,1-磷酸核糖,Nucleotides,Nucleosides,Nuclease,Nucleoside phosphorylase,Ribose -1-phosphates,Bases,嘌呤碱的最终 代谢产物,AMP,GMP,H （次黄嘌呤）,G,X （黄嘌呤）,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,痛风又称“高尿酸血症”，嘌呤代谢障碍，属于关节炎一种。痛风是人体内嘌呤的物质的新陈代谢发生紊乱，尿酸的合成增加或排出减少，造成高尿酸血症，血尿酸浓度过高时，尿酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，引起组织异
16、物炎性反应，即痛风。,45,痛风症(Gout)的治疗机制,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,小 结,从头合成、补救合成的定义。 核苷酸的生理功能。 嘌呤核苷酸的各元素的来源。 嘌呤核苷酸分解代谢的最终产物是什么？ 抗代谢物的作用机制是什么？,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,The structure of pyrimidines,De novo synthesis pathwaySalvage synthesis pathway,Pyrimidine Nucleotide Biosynthe
17、sis,一、嘧啶核苷酸的合成代谢,从头合成途径补救合成途径,(一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单,合成部位,主要是肝细胞胞液,合成原料,谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸,嘧啶合成的元素来源,合成过程,1. 尿嘧啶核苷酸的合成,OMP,2. 胞嘧啶核苷酸的合成,UDP,UTP,3. dTMP的生成,dUMP,脱氧胸苷一磷酸 dTMP,NH3,57,ATP + CO2+ 谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,ATP + 5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,从头合成的调节,Salvage synthetic pathway,（二） 嘧啶核苷酸的补救合
18、成,（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物,嘧啶类似物,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-FU),Antagonist of metabolism,Analogs:,Cytosine arabinoside,ancitabine,ancitabine,某些改变了核糖结构的核苷类似物,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,azaserine,Cytosine arabinoside,MTX,氮杂丝氨酸,azaserine,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,Catabolism of pyrimidine nucleotides,Pyrimidine nucleotide,Nucleotides,1-ribose phos
19、phate,Pyrimidine base,Ribonucleotidase,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H2O,CO2 + NH3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H2O,丙二酸单酰CoA,乙酰CoA,TAC,肝,尿素,甲基丙二酸单酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,糖异生,嘌呤、嘧啶核苷酸代谢比较,65,总结,5-P-R,PRPP,IMP,dAMP,GMP,dGMP,AMP,dADP,GDP,dGDP,ADP,dATP,GTP,dGTP,ATP,UMP,CMP,dUMP,UDP,CDP,dUDP,UTP,CTP,dUTP,dTMP,dCMP,dTDP,dCDP,dTTP
20、,dCTP,CO2+Gln,H2N-CO-P,OMP,核苷酸的从头合成过程总结,dCMP,1下列哪些反应需要一碳单位参加？ AIMP的合成 BIMPGMP CUMP的合成 DdTMP的生成 2嘧啶分解的代谢产物有： ACO2 B-氨基酸 CNH3 D尿酸 3PRPP（磷酸核糖焦磷酸）参与的反应有： AIMP从头合成 BIMP补救合成 CGMP补救合成 DUMP从头合成 4下列哪些情况可能与痛风症的产生有关？ A嘌呤核苷酸分解增强 B嘧啶核苷酸分解增强 C嘧啶核苷酸合成增强 D尿酸生成过多,AD,ABC,ABCD,AD,选择题,5嘌呤环中的氮原子来自 A甘氨酸 B天冬氨酸 C谷氨酰胺 D谷氨酸
21、6下列哪些化合物对嘌呤核苷酸的生物合成能产生反馈抑制作用？ AIMP BAMP CGMP D尿酸 76-巯基嘌呤抑制嘌呤核苷酸合成，是由于： A6-巯基嘌呤抑制IMP生成AMP B6-巯基嘌呤抑制IMP生成GMP C6-巯基嘌呤抑制补救途径 D6-巯基嘌呤抑制次黄嘌呤的合成 8别嘌呤醇的作用： A是次黄嘌呤的类似物 B抑制黄嘌呤氧化酶 C可降低痛风体内尿酸水平 D使痛风患者尿中次黄嘌呤和黄嘌呤的排泄量减少,ABC,ABC,ABC,ABC,选择题,填空题 1体内脱氧核苷酸是由_直接还原而生成，催化此反应的酶是_酶。 2在嘌呤核苷酸从头合成中最重要的调节酶是_酶和_酶。 3别嘌呤醇治疗痛风症的原理是由于其结构与_相似，并抑制_酶的活性。 4氨甲喋呤（MTX）干扰核苷酸合成是因为其结构与_相似，并抑制_酶，进而影响一碳单位代谢。 5核苷酸抗代谢物中，常见的嘌呤类似物有_；常见的嘧啶类似物有_。 6人体内嘌呤核苷酸分解代谢的最终产物是_，与其生成有关的重要酶是_。,核糖核苷酸,核糖核苷酸还原酶,PRPP合成酶,酰胺转移酶,次黄嘌呤,黄嘌呤氧化,叶酸,二氢叶酸还原,6-巯基嘌呤（6MP）,5-氟尿嘧啶（5-Fu）,尿酸,黄嘌呤氧化酶,Thank you,
