1、从现代观点探讨良性前列腺增生症的治疗,四川大学华西医院 魏 强,擒贼 vs 擒王,临床BPH三个基本临床病象,LUTS下尿路症状,前列腺增大,BPE,对前列腺部尿道的影响 弯曲 延长 变窄 对膀胱的影响 排空不良 小梁增加 小房憩室形成 三角区抬高 膀胱结石 对上尿路的影响 梗阻,BPH的病理生理,BPE（前列腺增大）与BOO（膀胱出口梗阻）的关联,BOO（膀胱出口梗阻）与 LUTS（下尿路症状）有何关联？,BPH的临床症状,排尿期症状(梗阻性) 排尿费力,尿不尽感 尿线细慢 尿流中断,储尿期症状(刺激性) 尿频(排尿次数增加) 尿急 夜尿增加,BOO引起排尿期症状,机械梗阻,平滑肌张力增高,
2、膀胱壁病变,BOO引起储尿期症状,Steers, 2002,结论,BPE（前列腺增大）,BOO（膀胱出口梗阻）,逼尿肌功能异常,LUTS（下尿路症状）,多尿,原发膀胱疾病,神经原性疾病,逼尿肌年龄原因,因,果,BOO及逼尿肌功能的异常是BPH主要的病理生理变化， 也是产生LUTS的病理基础。,吴阶平泌尿外科下卷,2010 AUA BPH指南在男性中 由前列腺增生而引起的前列腺体积增大可以 导致膀胱出口梗阻，并且是引起LUTS的主要原因,2011 EAU 非神经源性男性LUTS指南老年男性出现下尿路症状通常直接或者间接 与良性前列腺增生、良性前列腺增大 或者良性前列腺梗阻有关,2011 CUA
3、BPH指南以下尿路症状为主诉就诊的 50岁以上男性患者 首先应该考虑BPH的可能,对于中老年男性前列腺体积增大是引起LUTS的主要原因,问题,问题1：前列腺增生是一种进展性的良性疾病，其进展性包含哪几个方面？问题2：药物治疗能否延缓BPH疾病进展？,BPH临床进展的评价指标,CUA定义： LUTS症状加重 最大尿流率进行性下降 BPH相关并发症的发生 BPH手术几率上升,MTOPS定义： 症状评分较基线值上升至少4分 急性尿潴留 反复尿道感染或尿失禁 肾功能不全,各国对良性前列腺增生临床进展的定义都类似,BPH的临床进展的高危因素分析,年龄62y血清PSA1.6ng/ml：PSA可作为PV、最
4、大尿流率，以及急性尿潴留和手术几率的预测因子前列腺体积31ml：PV30ml的BPH患者发生急性尿潴留的风险是PV30ml者的3倍最大尿流率10.6ml/s：最大尿流率12ml/s的BPH患者发生急性尿潴留的风险是最大尿流率12ml/s者的4倍残余尿量39ml IPSS评分7分：IPSS7分的BPH患者发生急性尿潴留的风险是IPSS7分者的4倍,ICBPH制定的药物目标,患者的意愿； 疗效与副作用的平衡。,短期目标,缓解下尿路症状。,选择原则,药物治疗：等待观察,在等待观察过程中也可能发生并发症: 急性尿潴留 由于症状加重而需进行手术 发生上尿路梗阻膀胱失代偿的危险 前列腺较大、 PSA水平较
5、高的患者发生这些并发症的机会较大 与 PSA 1.4ng/ml的患者相比较，PSA1.4ng/ml 预示每年发生急性尿潴留或手术的危险性有5%,Roehrborn et al; J Urol 163: 13, 2000 and other PLESS studies,药物治疗：受体阻滞剂,CUA、AUA、EAU等各国指南均指出各类受体阻滞剂疗效类似 受体阻滞剂不能降低BPH相关并发症如AUR和手术的发生 使用受体阻滞剂1个月无明显症状改善则不应继续使用 常见副作用包括头晕、头痛、无力、困倦、体位性低血压、逆行射精等，体位性低血压更容易发生在老年及高血压患者中。 各类受体阻滞剂不良事件谱有区别：
6、多沙唑嗪更多体位性低血压，坦索罗辛更多发生逆行射精。 近期还发现阻滞剂可导致虹膜失张力综合征，使得白内障手术更加复杂。所以行白内障手术前应停用阻滞剂。,CUA、AUA、EAU BPH治疗指南,据EAU报道： 服用受体阻滞剂的BPH病人可能获得一个有限的获益期，随后会出现疾病进展 在使用受体阻滞剂治疗BPH失效的患者中，前列腺间质结节以及血管壁增厚是特征性病理改变 血管壁增厚普遍出现在服用了受体阻滞剂后发生AUR的患者中，提示了治疗失效的机制 血管壁平滑肌增加可能影响了整个前列腺内的肌张力，因此导致长期服用受体阻滞剂后失效 Smith等作者认为间质结节和血管壁的增厚可能是受体阻滞剂治疗失效的病理
7、学信号,药物治疗： 受体阻滞剂,EAU2006年,5-还原酶抑制剂通过抑制睾酮向双氢睾酮的转变，达到缩小前列腺体积、改善排尿困难的治疗目的。 1）非那雄胺适用于治疗有前列腺体积30ml伴下尿路症状的BPH患者。 2）非那雄胺缩小前列腺体积达20%-30%，显著改善症状评分，提高尿流率，降低急性尿潴留和手术干预的风险50%左右，同时降低BPH患者血尿的发生率和前列腺癌的发生率。,药物治疗： 5-还原酶抑制剂,BPH良性前列腺增生症 Adapted from Roehrborn CG Curr Opin Urol 2001;11:1725; National Cancer Institute. N
8、IH Publication No. 99-4303, 1999.,阻滞剂,5-还原酶抑制剂,通过阻断交感神经活动，松弛前列腺和膀胱颈平滑肌，改善症状，增加尿流率,通过激素机制缩小前列腺体积，改善症状、增加尿流率、预防BPH进展,既能快速缓解症状，又能持续控制BPH疾病进展,药物治疗： 联合治疗,发生疾病进展事件的病人百分比,自随机分组起年数,急性尿潴留的累积发生率：,p = 0.0034 ; df = 3,81% 危险性下降 (于安慰剂相比， p0.001),MTOPS (前列腺症状的药物治疗),发生疾病进展事件的病人百分比,自随机分组起年数,BPH手术的累积发生率：,67% 危险性下降 (
9、与安慰剂相比， p0.001),MTOPS (前列腺症状的药物治疗),发生疾病进展事件的病人百分比,自随机分组起年数,BPH疾病进展的累积发生率,p 0.0001 ; df = 3,联合治疗组最佳！,66% 危险性下降 (与安慰剂相比， p0.001),MTOPS (前列腺症状的药物治疗),Slide 26,药物治疗对前列腺体积的影响,*p0.001 vs. 基线值 Adapted from McConnell JD. Presentation at AUA Annual Meeting, Orlando, Florida, USA, May 2002; Bautista OM et al C
10、ontrol Clin Trials 2003;24:224-243.,Ref 1, p 233, Table 4 (ns)Ref 17, Slide 21,前列腺体积较基线值的变化,20,10,0,10,20,较基线变化百分率 %,16%*,13%*,+18%,+18%,联合治疗 (保列治 +多沙唑嗪) (n=786),保列治 (n=768),安慰剂 (n=737),多沙唑嗪 (n=756),MTOPS (前列腺症状的药物治疗),联合治疗与单药治疗的比较,联合治疗在改善症状和提高最大尿流率方面优于任何单药治疗。 联合治疗在降低BPH相关并发症和手术几率方面和保列治单药治疗疗效一致。 高进展风
11、险的患者（症状较重、体积较大，PSA较高），应考虑联合治疗。 治疗初始阶段，联合治疗效果更好。 联合治疗同时带来治疗费用和不良反应的增加。,眩晕 ED 低血压 乏力 射精异常 性欲下降,多沙唑嗪 4.4 3.6 4.0* 4.1* 1.1 1.6,非那雄胺 2.3 4.5 * 2.6 1.6 1.8* 2.4*,联合治疗 5.4* 5.1* 4.3* 4.2* 3.1* 2.5*,安慰剂 2.3 3.3 2.3 2.1 0.8 1.4,联合治疗可能增加不良事件发生率,MTOPS (前列腺症状的药物治疗),*列出的数字为随访的率/100人-年(发病密度)，截至2002年9月30日。与安慰剂组相比
12、P0.05 Adapted from McConnell JD et al N Engl J Med 2003;349(25):2385-2396; Bautista OM et al Control Clin Trials 2003;24:224-243.,联合治疗中，如需停药，该怎样停药？,经过联合治疗症状缓解后，可否考虑停药？是停非那雄胺还是停受体阻滞剂？什么时候停药不会症状反跳呢？,联合治疗后停用非那雄胺的研究 -前列腺体积增大，症状加重,Jeong YB, Kwon KS, Kim SD et al, Effect of discontinuation of 5alpha-reduc
13、tase inhibitors on prostate volume and symptoms in men with BPH: a prospective study. Urology. 2009 Apr;73(4):802-6.,研究设计：非那雄胺+阿夫唑嗪或坦索罗新联合治疗1年后，停用非那雄胺，而使用受体阻滞剂单药治疗一年,*,*,*,*,*12个月vs 基线 , 24个月vs12个月 P0.001,（联合治疗1年）,（停药1年）,（停药1年）,停用非那雄胺 前列腺体积增大21%,停用非那雄胺 IPSS增大11%,N=60,*12个月vs 基线 , 24个月vs12个月 P0.001,（
14、联合治疗1年）,长期单用受体阻滞剂的风险,疾病持续进展，PV持续增大，发生AUR和BPH相关手术风险较高。 药物治疗失败率也很高（2-3年内需改药或手术的患者比例高达48%） 对于患高血压和有心血管危险因素的BPH患者,阻滞剂单药治疗时:充血性心力衰竭发生率增加2倍发生卒中的危险增加约20%发生联合性心血管疾病的危险增加约25%,ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: t
15、he antihypertensive & lipidlowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA ,2000, 283: 1967,联合治疗中-不推荐停用非那雄胺,结论：联合治疗中停用非那雄胺会引起前列腺体积重新增大、症状恶化。因此，BPH治疗中，非那雄胺应长期应用,联合用药后停用受体阻滞剂,一项有100名患者参与的前瞻性研究，受试者开始时使用多沙唑嗪2mg和非那雄胺5mg； 分别于用药后3、6、9、和12个月时停用多沙唑嗪； 停用多沙唑嗪后重新进行IPSS评分，并询问患者“你是否希望再重新服用多沙唑嗪?” 如
16、果IPSS评分没有上升，且回答为“不”， 那可认为停用多沙唑嗪成功。,Baldwin KC, et al. Urol Int 2001;66:84-88.,联合用药后停用受体阻滞剂,成功停药率,Baldwin et al; Urology 58: 203, 2001,联合治疗中的停药问题小结,对于有LUTs症状而且前列腺体积大的BPH患者 大部分轻中度BPH患者（IPSS20），在联合治疗6-9个月以后均可成功停用 受体阻滞剂。如初始治疗为单用 受体阻滞剂，可先加用非那雄胺联合治疗6-9个月后再停用 受体阻滞剂 重度BPH患者（IPSS20），停a阻滞剂后少部分患者会出现症状反跳，停药后恢复联
17、合治疗即可达到初始效果。 停药成功率与 受体阻滞剂的剂量无关。 基线PSA可作为停药成功率的预测因子， PLESS再分析证实PSA 1.4ng/ml 的BPH患者，单独使用保列治效果更好。,在对症还是对因治疗上，医生往往有各个层面的考虑，而病人对于生活质量的关注已成为治疗的首要问题。是否有一种治疗方法能够达到两者间的平衡？,平衡,治疗,生活质量 经济、安全,对因控制疾病进展,对症,当选择含有保列治的治疗方案时,总结,BOO及逼尿肌功能的异常是BPH主要的病理生理变化，也是产生LUTS的病理基础。 不论前列腺体积大小，BPH病人的临床症状（梗阻症状和刺激症状）都是因前列腺增生所致。 非那雄胺是目前唯一有循证医学证明可以缩小前列腺体积，延缓BPH疾病进展的药物。 国际上普遍以PV30ml或PSA 1.4ng/ml作为非那雄胺使用标准（无论单药或联合） 大部分BPH患者在联合治疗6-9个月后，可停用受体阻滞剂而单用保列治长期治疗。,BPH药物治疗模式,“症状告诉你何时治疗，前列腺体积和PSA告诉你如何治疗” -AUA指南,谢谢！,
