1、医学研究设计原理与方法,郑州大学公共卫生学院 孙亮 博士,2,内容提要,第一节 概述 第二节 实验设计 第三节 临床试验设计 第四节 调查设计,3,第一节 概述,4,医学科研设计的概念,什么叫医学科研设计？包括专业设计和统计设计。,在医学研究实施前，应用医学专业知识和研究设计的原理、原则和方法，对将要进行的研究项目的目的意义、目标与内容、对象与观察指标、研究方法与设计路线等有一个全面的计划和安排，并制定出一个具体的方案。,5,医学科研设计的概念,什么叫医学科研设计？包括专业设计和统计设计。,在医学研究实施前，应用医学专业知识和研究设计的原理、原则和方法，对将要进行的研究项目的目的意义、目标与内
2、容、对象与观察指标、研究方法与设计路线等有一个全面的计划和安排，并制定出一个具体的方案。,研究目的 研究因素及主要的非研究因素； 研究对象(纳入与排除标准)，样本含量 研究方法和抽样方法(对照、随机化和双盲问题) 效应(观察)指标，观察记录(调查)表 质量控制计划 统计分析方法,研究结果的可靠性、重复性与研究过程经济性。 根据研究类型分为实验设计和调查设计。,医学科研设计的理论基础,1935年,Fisher 系统介绍研究设计，首次提出研究设计的基本原则。 The Design of Experiments.,RA Fisher(18901962),R.A. Fisher(1925)系统介绍近
3、代统计学方法 The Statistical Methods for Research Workers,7,医学科学研究的类型,在医学研究中，根据对观察因素是否主动安排分为实验研究和调查研究两类。,未加任何干预措施,主动加以干预措施,实验研究,调查研究,实验研究与调查研究的主要区别,医学科研设计的意义,(1) 合理安排试验因素，提高研究质量。(2) 控制误差，使研究结果保持较好的稳定性。(3) 用较少的观察例数，获取尽可能丰富的信息。,10,设计好： （1）既省又可靠（2）可估计误差（3）获取多方面信息 设计不好：（1）杂乱无章、虽多犹无（2）只能罗列现象、无规律可言,11,第二节 实验设计E
4、xperimental Design,12,实验设计的特点研究者人为设置处理因素 随机化分组 控制误差,13,实验设计的分类 根据研究目的和对象不同,14,（一）基础实验（ basic experiment ）以动物或标本（如细胞、组织等）为研究对象，因此在研究中，研究者可以主动施加干预措施。,15,（二）临床试验 （clinical trials）以人为研究对象，因而不可能象动物一样任意采取严格的控制措施，而且人是有思想的，存在着心理、社会活动，研究者必须周密考虑，认真设计，采取相应的措施控制误差和偏倚，以保证研究结果不受干扰。,16,（三）社区干预试验 （community interve
5、ntion trial）以社区人群为研究对象，接受某种处理或干预措施的基本单位是整个社区或某一人群的亚群，如一个学校的班级、某工厂的车间、某城市的街道、农村的乡镇、自然村等。,17,本节主要内容：,一、实验研究的基本要素 二、实验设计的基本原则 三、几种常见随机化分组设计 四、样本含量的估计方法,18,一、实验研究的基本要素,降压药,高血压病人,血压值,三要素：1.处理因素；2.受试对象；3.实验效应,其他因素,其他效应,实验设计的三要素始终贯穿于整个实验研究过程中，从各方面影响着实验研究的结果，在实验设计中必须予以足够重视。,19, 处理因素(study factor，treatment),
6、在实验过程中，影响实验结果的因素是多方面的，根据研究目的可分为处理因素和非处理因素两类。,20,处理因素是指研究者根据研究目的确定的，通过合理安排实验，从而科学地考察其作用大小的因素，即对受试对象给予的某种外部干预（或措施）。,21,非处理因素是指对正确评价处理因素的作用有一定干扰，但研究者并不想通过实验考察其作用大小的因素，例如，病人的病情、病程等。选择处理因素应遵循的基本原则：,22,抓住主要处理因素 区分处理与非处理因素 处理因素必须标准化,实验效应是多种因素作用的结果，由于研究目的不同，以及人力、物力和时间所限，研究者不可能通过一次或几次实验把已知的和未知的所有因素都进行研究与分析，只
7、能抓主要的。,23,抓住主要处理因素 区分处理与非处理因素 处理因素必须标准化,处理因素一般为研究者所重视，但不能忽略非处理因素的存在，应找出并加以控制，否则会使实验结果产生混杂效应，所以这些非处理因素又称为混杂因素（confounding factor）。研究者应采取各种措施，尽可能使非处理因素在所比较的各组中基本相同，以便充分显示处理因素的作用。,24,抓住主要处理因素 区分处理与非处理因素 处理因素必须标准化,处理因素标准化就是如何保证处理因素在整个实验过程中始终如一，保持不变。,25, 受试对象(study subjects),受试对象是处理因素作用的客体，实质上他（它）就是根据研究目
8、的而确定的观察目标总体。 医学研究的受试对象有人和动物，在实验进行前必须对研究对象的条件作严格的规定，以保证他（它）们的同质性。 动物的选择： 病例的选择：,26, 实验效应(experimental effect),实验效应是处理因素作用于受试对象的反应(response)和结局(outcome)，它通过观察指标来体现。 观察指标应具有客观性、精确性、特异性和灵敏性。 指标的观察应避免带有偏性或偏倚(bias),27,根据动物和人的特点选择合适的指标 注意以下几点,（1）选用客观性较强的指标：最好选用易于量化，即经过仪器测量和检验而获得的指标，它比凭医生询问病人而获得的指标更为客观可靠。 （
9、2）选用灵敏度较高的指标：应当选择对处理因素反应较为灵敏的指标，使处理因素的效应能较好的显示出来。,28,（3）选用精确性较强的指标：指标的精确性应当包括准确度和精密度两个方面。准确度是观察值与真值的接近程度。精密度是在重复观察时，观察值与其平均值的接近程度。,29,心理因素的干扰：医务人员和病人若知道,所接受的处理措施的实质内容（实验药物 或安慰剂），容易造成心理因素对研究结 果的影响，使之处于不同的精神状态则可 能造成假象。,30,对指标的观察在实验效应中带有偏性，会影响结果的比较和分析。,为避免偏性设计者采用盲法设计，分为： 1.单盲法（single blind method） 2. 双
10、盲法（double blind method） 3.三盲法（triple blind method）,31,对以上三要素举一个综合例子,根据研究目的建立研究假设之后，应当抓住 实验中的三个基本要素，即处理因素、受试对象和实验效应。如用某降压药治疗原发性高血压病人，观察其血压值的下降情况？降压药 处理因素高血压病人 受试对象血压值 实验效应 关键是基本要素确定是否正确 会直接影响实验结果,32,研究者首先应当确定原发性高血压的诊断标准以及检查方法,如规定每日清晨经同一血压计进行三次测量，舒张压平均在12.5kPa(94mmHg)以上的患者，方能作为研究对象；根据研究目的，规定排除有心、肾、脑血管
11、等脏器损害的高血压病患者，以便集中观察该药对高血压病的降压效果。,33,二、实验设计的基本原则,由英国统计学家Fisher 20世纪30年代创立的实验设计的理论和方法，奠基了统计学在医学研究中广泛运用的理论和实践基础。“对照、随机、重复”是Fisher 提出实验设计三个基本原则。,34,(一) 对照的原则 (二)随机化原则 (三)重复的原则,任何实验设计必须遵循以下三个原则：,35,（一） 对照(control)的原则,对照的意义 ：,设立对照组的意义在于使实验组和对照组内的非处理因素基本一致，使处理因素的效应得以显露。 其意义可用以下符号表达：,36,实验效应是e与s混在一起的，实验设计的主
12、要任务是如何使e能单独显示出来。 设立对照，使实验中两组（或多组）的S均衡，即S1=S2（见下图）。 这样，实验组T的效应e就可以显示出来。,37,T：处理因素； O：空白对照；S1与S2：相同的非处理因素；Td：T1与T2之差；e：实验效应，s1与s2是S1与S2的影响结果；ed：T1与T2之差的效应。,对照组的作用,处理组 处理因素+非处理因素 处理效应+非处理效应 对照组 (无) 非处理因素 (无) 非处理效应比较结果 处理因素 处理效应 排除“非处理因素”的影响，从而衬托出 “处理因素”的作用。,39,安慰剂对照(placebo control)：对照组采用一种外形与实验药物一样，内容
13、为毫无治疗作用的糖丸，称安慰剂，所谓外形相同，是指形状、颜色、味觉都应相同。,对照的形式,对照的形式有许多种根据研究目的和内容选择,40,对照的形式,(2)空白对照(blank control)：对照组不施加任何处理措施。,例如：实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗。,特点：简单易行，但容易引起心理差异，从而影响实验效应的测定。因而临床不易使用。,在动物实验中常用。,41,对照的形式,（3）实验对照(experimental control)：施加基础实验条件（非处理因素）。,含赖氨酸面包+非处理因素赖氨酸效应 + 面包效应+非处理因素效应,面包+非处理因素 面包效应+非处理因素效应,赖氨
14、酸 赖氨酸效应,非处理因素 +非处理因素效应,42,对照的形式,（4）标准对照(standard control)：以现有的标准或正常值作对照。,例某种新的方法能否代替传统方法的研究；某病患者与正常人的某生理、生化指标是否相同。,实验室应用较多,43,对照的形式,（4）自身对照：实验在同一受试对象上进行,特点：简单易行，使用广泛。但若试验前后某些环境或自身因素发生改变，并且会影响试验结果，就难以说明问题。,（5） 相互对照 ：几个实验组互相对照,例如：比较几种药物治疗同一疾病的疗效,（6） 历史对照：以过去的研究结果作对照。,与本人或他人过去的研究结果作比较 不好！,44,（二）随机化(ran
15、domization)的原则,实验设计中必须贯彻随机化原则，因为在实 验过程中许多非实验因素在设计时研究者并 不完全知道，随机误差的干扰不可必免，有 必要采用随机化的办法抵消这些干扰因素的 影响，要做到从总体中的每一个观察单位都 有同等的机会被选入到样本中来。,45,体现在如下三个方面：,（1）抽样的随机：每个符合条件的受试对象被抽取的机会相等，即总体中每个个体都有相同机会被抽到样本中来。它保证所得样本均有代表性，使实验结论具有普遍意义。 （2）分组的随机：每个受试对象被分配到各组的机会相等。它保证受试对象的其他状况在对比组间尽可能均衡，以提高组间的可比性。 （3）实验顺序的随机：每个受试对象
16、先后接受处理的机会相等，它使实验顺序的影响也达到均衡。,46,方法多种，介绍常见两种：,1.完全随机化(complete randomization) 就是直接对受试对象进行随机化分组，但分组后各组受试对象的例数不一定相同。 编号：将n个受试对象编号，动物可按体重大小，患者可按就诊顺序。 取随机数：可从随机数字表或计算器(机)获得。 确定组别：根据受试对象获得的随机数决定受试对象在哪一组。分两组可按随机数的奇偶；分k组可按随机数除以k后的余数进行分组。,47,例 试将同性别、体重相近的 30只动物分到 A、B、C三组。,先将动物按体重编号，再从随机数字表中任一行取30个两位数字。最后将这30个
17、两位数字分别除以 3，余数01、2分别对应于 A、B、C三组,48,表8-1,结果：第4,6,8,14,17,18,20,25,26,27,29号共11只分到A组 第1,9,12,13,15,21,24,号共7只分到B组 第2,3,5,7,10,11,16,19,22,23,28,30号共12只分到C组,49,2. 分层随机化,虽然提高了各组的均衡性，但并不能保证各组间一定达到良好的均衡性。此时应先对可能影响实验过程和结果的混杂因素进行分层，然后在每一层内进行完全随机化，即进行分层随机化。配对随机化和区组随机化可看成是分层随机化的实际应用。,50,分层随机化的具体步骤如下：,编号排序：将每层的
18、受试对象编号排序，如体重从轻到重，时间由前至后等。 取随机数：同样可从随机数字表或计算器或计算机获得。每个受试对象可取两位数。 确定组别：根据每层受试对象获得的随机数的大小顺序决定受试对象在哪一组。对每个处理也可规定顺序，如处理A，B，C，分别对应于序号1，2，3，。,51,例 为比较四种抗癌药物（A，B，C，D）的疗效，将小白鼠体重作为分层或区组因素，试分配处理。,从随机数字表中任取两列，得两位随机数字填于表中，然后分别对每一区组中随机数字按大小顺序排列，其序号1,2,3,4分别对应于四种抗癌药物A，B，C，D。,52,表8-2,53,三、几种常见随机化分组设计,（一） 完全随机设计 （二）
19、 配对设计 （三） 交叉设计 （四） 随机区组设计 （五） 析因设计,54,（一）完全随机设计,是最为常见的一种考察单因素两水平或多水平的实验设计方法。 将受试对象随机分配到实验组和对照组 或各处理组中。 分别从不同总体中进行随机抽样，获得代表各不同总体的随机样本。通过分组比较分析回答研究假设的问题。,55,应用于两样本或多个样本均数比较。各样本含量可以不等，但样本含量相等则检验效率高。,样本例数相等称为平衡设计。推荐使用！ 样本例数不等称为不平衡设计。,56,完全随机设计的优点: 设计简单，易于实施，出现缺失数据（missing value）时仍可进行统计分析。完全随机设计的缺点是小样本时，
20、可能均衡性较差，抽样误差较大。与随机区组设计相比，效率较低。 完全随机设计的缺点: 只能分析比较一个因素的实验效应，总的效率不高。,57,（二）配对设计（paired design）,将实验对象按一定条件配成对子，如将年龄、体重一致的动物配成对子，把每对中的两个对象再随机分配到两种处理方式中，称为配对设计。若系动物实验，可将种属、性别相同，年龄体重相近的动物配成对子，可以增强处理组间的均衡性，提高实验效率。,58,（三）交叉设计(crossover design),交叉设计是一种特殊的自身对照设计。它克服了 实验前后自身对照由于观察期间各种非实验因素 对实验结果的影响所造成的偏倚。 在进行设计
21、时，对受试对象要求与配对设计类似， 首先将条件相近的观察对象配对，被试者分别接 受两种处理方式（A方式和B方式），谁接受A方 式？谁接受B方式？随机产生！,59,由随机表中单数和偶数决定 单数为A方式，偶数为B方式,谁先用A后用B？谁先用B后用A？,由随机数字表决定 规定：单数者先A后B双数者先B后A,60,由于A、B两种处理方式先后实验的机会均等，因而平衡了实验顺序的影响，并且可以通过假设检验，对处理方式之间和时间先后之间的差别分别进行分析.,若在交叉设计中，随机地使一组受试对象在第1阶段接受A处理，第2阶段接受B处理，第3阶段又接受A处理；而另一组受试对象在第1阶段接受B处理，第2阶段接受
22、A处理，第3阶段再接受B处理，则称为两种处理两重交叉设计。,61,交叉设计的优点是：,（1）节约样本含量；（2）能够控制时间因素及个体差异对处理方式的影响（因而它优于一般的自身对照实验）；（3）每一个实验对象同时接受实验因素和对照（如安慰剂），从不同的角度消除偏倚。,62,使用交叉设计时应当注意：,（l）该设计的基本前提是两种处理方式不能相互影响，即首先进行的处理方式不应对后者的效应有影响。 （2）交叉设计不适用于病程较短的急性病治疗效果的研究 。 （3）交叉设计实验应尽可能采用盲法，使研究者和患者都不知道有效药物在哪一阶段使用，必免产生偏倚。,63,四、随机区组设计 randomized b
23、lock design,配对资料的扩充。具体做法是将条件相近的实验对象配成一组，称为配伍组合。每个配伍组的实验对象数取决于对比组的组数。如果一个实验有四个对比组, 那么一个配伍组就有四个实验对象。,64,然后将每个配伍组中的实验对象按随机的方法分到各个对比组中去，给予不同处理。此种设计增强了各组间的均衡性，可进一步控制混杂性偏倚。,65,五、析因设计（factorial design）,是将两个或多个实验因素的各水平进行组合，对各种可能的组合都进行实验，从而探讨各实验因素的主效应（main effect）以及各因素间的交互作用（interaction）。因为析因设计考虑各因素所有水平的全面组合
24、，故又称完全交叉分组试验设计。,66,表8-4,所谓交互作用是指两个或多个受试因素间的效应互不独立，当某一因素在各水平间变化时，另一个或多个因素各水平的效应也相应地发生变化。一般认为，两因素间的交互作用为一阶交互作用，三因素间交互作用为二阶交互作用，余此类推。,67,(三)重复的原则,重复(replication)是指各处理组与对照组要有一定样本含量(sample sizes)。,无限地增加样本含量，将加大实验规模，延长实验时间，浪费人力物力，反而增加系统误差出现的可能性。样本含量不足，检验效能（Power，1）偏低，导致总体中本来具有的差异无法检验出来。,68,（一）意义：正确确定样本含量是
25、实验设计中的一个重要部分。首先我们有必要学习一个非常重要的知识点，类和类错误。,四、样本含量的估计,69,以t检验为例，一般情况下：计算 t 值,70,从专业上讲，本来无统计学意义，但拒绝H0变为有统计学意义，犯类错误“弃真”，弃真的概率用表示。,71,另一种情况：从专业上讲本来有意义，但接受H0，犯类错误“存伪”，存伪的概率用表示。那么1-就是检验效能指标。,如果令：=0.1，1-=1-0.1=0.9 从理论上讲100检验中，有90次得到有差别的结论。,72,为减少犯类错误 提高检验效能有两点,移动，一般情况下不动(0.05)，虽然提高，但类错误加大，不可取。,有必要在实验设计时 确定样本的
26、最低含量,73,为什么要确定样本含量？它的意义和重要性，通过以上分析可以看出。,74,（二）确定样本含量时应具备的条件 建立检验假设 确定本实验容许的类错误的概率多大？单侧还是双侧？越小，所需要的样本越大。 提出所期望的检验效能（1-），如=0.05的条件下，指备择假设H1正确时将发现它的能力（发现此差异的概率）。检验效能越大，样本含量越高，在设计中，不能低于0.75。一般设为0.10.2之间。仅有单侧。,75,必须知道由样本推断总体的一些信息,比较两总体均数或率的差异时，应当知道 两个总体参数间的差值。如两总体均数 间的差值=1-2，两总体率的差值 =1-2 。这些信息研究者很难得到， 可以
27、用专业上认为有实际意义的差值代替， 具体问题具体分析。此外，还要估计总体 标准差的信息。,76,（三）确定样本含量的估计方法,样本含量的估计方法有查表法和计算法两种。计算法针对不同问题使用不同公式来估算样本含量。其计算公式往往是根据检验统计量的公式（同时考虑检验功效大小）反推过来求样本含量，它便于掌握，在计算器和计算机普遍使用的今天值得大力推广。,77,根据对变量或资料所采用检验方法的不同可分为：,单样本均数检验或均数的配对检验 两样本均数比较 单样本频数检验 配对两分类资料2检验 两样本频数检验,78,单样本均数检验或均数的配对检验,此式适合于双侧检验, 式中Z/2。为标准正态分布的双侧临界
28、值；单侧检验时,可改为单侧临界值Z;而不论双侧还是单侧检验,均取单侧临界值Z。若为配对比较，取d, 若用S估计则取Sd。上述公式也适用于交叉设计时的样本含量估计。,（8-1）,79,例8-3 为了解高温作业工人的心率是否高于一般人群。某研究者随机抽取了10名高温作业工人做预试，测得其标准差S=6.2次/分。若高温作业工人的心率高于一般人群3.0次/分才有专业意义, 问=0.05,=0.1时, 需要多大样本含量？,根据已知条件代入公式（8-1）中,故需要37例高空作业工人，才有90的概率发现事物之间的差异,80,两样本均数比较,样本比例: Q1=n1/N， Q2=n2/N, N=n1+n2 因而
29、，n1=Q1N, n2=Q2N, Q1+Q2=1。 若:n1=n2, 则Q1=Q2=0.5。,（8-2）,81,例8-4 某人欲比较黄芪与生血散对粒细胞减少症的疗效。据以往经验，黄芪可平均增加粒细胞 l109个/L，生血散可平均增加粒细胞 2 109个/L。若=1.8 109个/L，取单侧0.05，检验功效为0.80，每组例数相等，问每组需要多少病例？若黄芪组样本含量占整个样本含量的60，则每组又各需多少病例？,根据已知条件代入公式（8-2）,82,若黄芪组样本含量占整个含量N的60，即Q1=0.6, Q20.4则：,因此，黄芪需n1Q1N0.68450例；生血散组需n2=Q2N=0.484=
30、34。从上述计算可以看出，在其它条件不变的情况下，若两组样本含量的比例相同，则所需样本含量最少。,83,单样本频数检验,适合大样本，=10，其中0为已知的总体概率， 1为预期实验结果的总体概率。,（8-3）,84,例 8-5 用常规方法治疗过敏性鼻炎的有效率为 85 ，现试验某一新药，预计有效率为95。若=0.05(单侧)，=0.1，问需多少病例？,根据已知条件代入公式（8-3）,85,配对两分类资料2检验,1 和2为总体阳性概率,为两处理结果一致的总体阳性概率，,86,例8-6 拟比较甲、乙两种血清学方法对鼻咽癌患者的检出情况，初步估计甲法的阳性检出率为91%，乙法的阳性检出率为75，两种方
31、法一致的阳性检出率为73。请估计样本含量。,需要约58名鼻咽癌患者。,根据已知条件代入公式（8-4）,87,两样本频数检验,式中c为两样本合并率， c Q11+Q2, 其它符号同前。,（8-5）,88,例8-7 比较两种药物治疗乙型肝炎后表面抗原HBsAg的阴转情况。预试中，甲药的阴转率为60,乙药的阴转率为75。若取=0.05(双侧),=0.1, 甲药组的样本含量占55,乙药组占45，问两组各需多少乙型肝炎患者？,89,参考经验大概例数？,数值变量：至少7例才有意义，一般要大 于30例，最好100例以上。 分类变量：至少大于30例，一般大于100 例，常见病、多发病最好几百例。 这些是经验要
32、求，可靠还要在设计时计算 样本的最极限量并估计它的检验效能。,90,第三节 临床试验设计(Clinical trial design),91,临床实验是按科学的实验方法，研究疾病临床阶段的规律实验。包括以下几个方面： 1.研究某一疾病的病因或机理，寻求早期诊断指标。 2.根据病因或临床转归等制定疾病的临床分型。 3.研究药物疗效对比（目前，主要研究方向）。,92,研究药物疗效对比指在任何人体（病人或健康志愿者）中进行的试验药品（常为新药）的系统性研究。,它是通过比较干预组和对照组的结果，证实或揭示试验用药品的作用、不良反应等的一种前瞻性研究。它也包括对试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄的试验。
33、,93,临床试验有以下四个特点：,临床试验是以人为试验对象 对干预措施进行前瞻性的追踪研究 整个试验过程易受多种因素影响，可能会使试验结果造成偏倚 试验病例需一定时间的积累,94,一、临床实验概况,为确保新药临床试验的科学性、严谨性和规范性，新药临床试验必须严格遵守中华人民共和国药品管理法、新药审批办法、药品临床试验管理规范(Good Clinical Practice, GCP)以及化学药品和生物制品临床试验的生物统计学指导原则等相关规定。,95,结论必须以统计学原理为基础,1临床试验的分期 新药的临床试验一般分为四期 : 起始期：在数名志愿者身上进行(观察内受力) 临床实验对新药评价（盲法
34、） 多中心临床试验（遵循随机原则） 上市后的监测（观察疗效和不良反应）,96,2.病例报告表(case report form,CRF),它是根据临床试验目的所设计的一种表格文件，记录每一名受试对象在试验过程中的数据。 CRF的内容和格式简明确切，观察项目包括试验中的主要变量和相关信息；表中的病例必须符合试验的纳人和排除标准。 有严格规定。签名和日期！ 临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告粘贴在CRF上，在参考值范围内的数据也应记录。对明显偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核实，由研究者作必要的说明。,97,二、临床试验设计的特殊问题,临床试验设计仍属实验设计的范畴，除必须遵循一般
35、实验设计的基本原则外，还需考虑其特殊的一面。由于受试对象是人体！ 1.盲法 盲法的原则应自始至终地贯彻于整个试验之中。,98,从随机数的产生、编制盲底。,试验用药品的编码、受试对象人组用药、研究者记录试验结果和做出评价、监查员进行检查数据管理到统计分析，监查员必须自始至终地处于盲态。如果发生了任何非规定情况所致的盲底泄露，并影响了该试验结果的客观性，则该试验将被视作无效。,99,注意问题：,无论采用阴性对照还是阳性对照，应保证所提供的安慰剂与所模拟的药品在剂型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成分。 有时试验药物和对照药物在颜色、大小、外观、甚至剂型和服用量上很难完全相同，此时可为试验药与
36、对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。,100,药品编盲与盲底保存：由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药品进行分配编码的过程称为药品编盲。由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药品进行分配编码的过程称为药品编盲。密封保存！,应急信件与紧急揭盲 ：从医学伦理方面考虑，双盲试验应为每一个编盲号设置一份应急信件，信件内容为该编号的受试者所分入的组别及用药情况。,101,揭盲规定：当试验组与对照组的样本含量相等时，一般采用两次揭盲法。,两次揭盲都由保存盲底的有关人员执行。 并经过监查员、数据管理员、统计学专业人员审核检查。数据文件经过盲态审
37、核，并认定可靠无误后将被锁定。这时，由保存盲底的有关人员进行第一次揭盲，此次揭盲只列出每个病例所属的处理组别（如A组或B组），而并不标明哪一组为试验组或对照组， 交统计学处理，处理后进行第二次揭盲表明哪组是实验组和对照组。,102,2.医学伦理,进行临床试验最为重要的是不能给参加试验的病人带来不必要的痛苦、不舒服或失去自由。 必须考虑医学伦理道德的问题。世界医学会在 1960年发表了关于医学研究中道德问题基本要求的赫尔辛基宣言，并于1975年在日本东京、1983年在意大利威尼斯、1989年在香港举行的第29、35和41届世界医学大会上进行了修订。,103,根据上述宣言，我们需要注意以下几点：,
38、临床试验必须符合赫尔辛基宣言和国际医学科学组织委员会颁布的人体生物医学研究国际道德指南的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。,104,进行药品临床试验必须有充分的科学依据。准备在人体进行试验前，必须周密考虑该试验的目的、要解决的问题、预期的治疗效果及可能产生的危害，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理标准。,临床试验开始前，试验方案需经临床研究负责单位的国家临床药品研究基地伦理委员会审议同意，并签署批准意见后方能实施。,105,在药品临床实验过程中，必须对受试的个人权益给予充分保障，并确保实验的科学性和可靠性。,3.多中心实验 指
39、一个或几个组的单位主要者负责人，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。统一领导下进行！,106,4.临床试验的评价,从统计学的角度对临床试验进行评价。 分为两种情况： 根据要求对病历进行统计分析 符合方案的数据分析，不符合条件不纳入分析，但其不良反应发生率应包括。,107,第六节 案例讨论,案例8-1 “樟柳碱治疗偏头痛型血管性头痛的疗效观察”对四种类型、病程从0.532年不等的80例患者，在头痛各期均只给樟柳碱治疗，但给药途径和剂量不同。治疗发作期的63例患者中，显效42例、有效16例、无效5例；间歇期的35例患者中，显效19例、有效16例。对连续用药830天的24例患者
40、随访，随访时间0.51年者6例、11.5年者18例。结果：显效10例、有效12例、无效2例。据此认为“樟柳碱不仅对偏头痛各期均有效，且远期效果也较满意。” 请讨论： 该研究是否设立了对照组？若有，为何种对照？ 请用列表方式说明80例患者的分布？从中，你可得出何结论？,108,第三节 调查设计,一、 调查研究的概况 二、 调查设计 三、 常用的抽样方法 四、 调查表的设计方法,109,一、 调查研究的概况,（一）调查研究的概念、特点与适用范围 例14-1 Doll与Hill的吸烟与肺癌关系研究。 例14-2 反应停事件。20世纪50年代末和60年代初期，在西欧一些国家发现新生儿中海豹畸形的发生率
41、较以前明显增高。在探索原因的过程中首先采取病例对一照研究来寻找可疑的危险因素。 参见图：,110,111,两个明显的特点：,不能完全随机分组只能“被动”地观察吸烟者与不吸烟者或服用反应停者与未服用反应停者产生的差异来进行推断，而不能对人群进行随机分组; 不能人为施加处理吸烟与服用反应停是客观存在的，不能像做动物实 验那样强迫对象接触某些物质。 由此可见，不能完全随机地分组以及不能人为地施加处理因素是这类研究与实验研究的根本区别。从而决定了只能“被动”地观察客观存在的现象。,112,将具有这些特点的研究统称为调查研究。,调查研究专指采用问卷或结构式访问的方法，有目的地、直接地从某社会群体或其样本
42、那里搜集资料，并通过对资料的统计分析来认识社会现象及其规律的研究方式。 探索自然现象规律，发现事物规律，但是不能创造规律！,113,调查研究又称为横断面研究或横断面调查或现况研究,通过横断面调查，可以了解某一特定时间断面上特定人群中疾病或卫生服务的现状及其与之相联系的各种因素（如某病的患病率、人体的各种生理生化或病理指标、卫生资源状况等）的分布情况。,114,随着社会经济的发展和医学模式的转变，医学研究的领域已不仅局限于生物医学，也涉及到社会、经济、文化、心理和行为等因素对人体健康或疾病的影响。,尤其在精神病学、医学心理学、社会医学、 健康教育和卫生服务调查等研究中，常用一 种以设置许多问题要
43、求调查对象回答的调查 表，这种特殊类型的调查表称为问卷（questionnaire）。,115,应用问卷进行调查的方法一般称为问卷式调查,由于问卷是以问题的方式向调查对象收集资料，很难避免调查者和调查对象主观因素的干扰，更容易产生误差和偏倚，在质量控制方面特别注意。,116,（二）调查研究分类,调查研究是一大类研究方法的统称，可以从不同的角度进行分类。 从调查对象分： 1.全面调查（overall survey） 2.抽样调查（sampling survey） 3.典型调查（typical survey）,117,1. 全面调查,也称普查（overall survey） ，即对调查范围内的全部
44、观察对象（总体）进行调查。普查一般用于了解总体在某一特定“时点”上的情况，如年中人口数、时点患病率等。理论上只有普查才能取得总体参数且无抽样误差，但往往系统误差和过失误差较大。,118,一般疾病普查的适用范围是：,发病率较高的疾病；具有灵敏度和特异度较高的检查或诊断方法；普查方法便于操作、易于接受；具有实施条件。普查一般应尽可能在较短的时间内完成，且不适于病程较短的急性病。因普查成本较高，除非十分必要，一般不宜采用。,119,2. 抽样调查：,是一种非全面调查，它是医学科研中最为 常用的方法。抽样调查是从总体中抽取一 定数量的观察单位组成样本，然后根据样 本信息来推断总体特征。抽样调查中，通
45、常采用随机抽样（random sampling）. 的方法获得样本，使样本对总体具有较好 的代表性。,120,3. 典型调查亦称案例调查,即在对事物进行全面分析的基础上，选择典 型的人或单位进行调查。如调查疾病的个别 典型患者，研究其病理损害等；调查几个卫 生先进或后进单位，用以总结经验教训。由 于典型调查没有贯彻随机抽样的原则，不宜进行统计推断。但在一定的条件下，结合专 业知识，对总体特征作经验推论。,121,从调查涉及的时间划分,1.病例对照研究（casecontrol study）是从患者的角度去研究与患病有关的因素即从果到因，先选定病例组和对照组，然后分别回顾两组暴露情况，比较其差异，
46、探索可能发病的原因。 2.队列研究（cohort study）或前瞻性调查是将选定的人群随机分成暴露组和对照组，暴露组暴露于某因素之下，而对照组不受该因素的影响，其它所有条件两组基本相同。经过一定时间，比较暴露组和对照组的发病率，如果暴露组和对照组的发病率不同，则归因于该暴露因素。,122,从抽取样本的方式分,分为：概率抽样调查（简单随机抽样、系统抽样、分层随机抽样、整群抽样），非概率抽样调查（偶遇抽样、判断抽样、定额抽样、雪球抽样等）。 科学研究与实际工作中有着广泛的应用，因此选用何种方法进行调查需做出合理的设计，包括如何抽取样本、抽取多少例数、如何制定调查表、如何组织实施等均是关键问题。,
47、123,二、 调查设计,调查设计是对调查研究所作的周密计划，它包括调查研究资料的收集、整理和分析全过程的统计设想和合理安排。调查设计的目的是用尽可能少的人力、物力、财力和时间，获得符合统计学要求的调查资料，得出预期的结论。,124,（一）调查计划 的内容,例14-3 吸毒者调查研究。1996年，万崇华等对吸毒者的吸毒情况及其生存质量进行了调查研究。我们来看看研究者是如何实施的？ 确定调查目的和指标 明确在调查中要解决哪些问题，应取得什么样的资料，取得这些资料有什么用途？要把调查目的落实到指标。调查指标要精选，要重点突出，尽量用客观性强、灵敏度高、精确性好的定量指标，少用定性指标。,125,例1
48、4-3的研究有两个目的，一是测定吸毒者生存质量，另一个是推断哪些因素影响其生存质量。分析的指标主要有躯体功能、心理功能、社会功能、症状与副作用方面的得分以及总生存质量得分等。,2.确定调查对象和观察单位 根据研究目的确定调查的总体，划清调查总体的同质范围。调查对象要具体，明确时间、地点、人物。,126,例14-3调查对象确定为1996年2月后进入昆明市戒毒所戒毒、具有小学及以上文化程度、并根据公安收容送检材料和尿液吗啡定性检查确诊为海洛因依赖者（直到调查够所需例数为止），观察单位是每个“人”。调查对象限定为小学及以上文化程度，因为生存质量测定中，需要自己填表，需有一定的文化程度才能完成。,127,3.确定调查方法和资料搜集方式,根据调查目的、调查对象范围和具备的调查条件来确定调查方法。 例14-3采用自填式的问卷调查方法，由于调查总体不大，对调查期间内的每个调查对象均进行了调查。调查者由经过相关知识培训及短期预试训练的昆明医学院学生承担。他们以医生身份出现，规定病人进戒毒所当天将量表发给受测者，作简要说明，请他们逐项填完量表（打钩选择），并在戒毒一定时间后进行多次重测。为进一步了解吸毒情况和社会因素的影响，作者同时制定了一个吸毒情况及社会影响因素调查表，在第一次测定时让受测者完成。,128,4.拟定调查项目和调查表,
