1、脑梗死诊治进展,蚌埠医学院第一附属医院 神经内科 刘扬,流行病学调查显示，脑梗死发病率为110/10万人口，约占全部脑卒中的60-80%。 高发病率、高死亡率和高致残率不仅严重危害人民的健康和生活质量，同时也给国家和家庭带来沉重的医疗，经济和社会负担。,背景,背景,脑神经元的储备能力极低，对缺血缺氧损害极为敏感； 脑血流阻断30秒，脑代谢即可发生改变； 1分钟，神经元停止功能活动； 5分钟，供血区神经元死亡。,脑缺血损伤的主要病理生理改变,（1）能量耗竭和酸中毒在缺血缺氧状态下，线粒体的能量代谢转为无氧代谢，所需能量几乎全依赖无氧酵解，最终产物是乳酸。严重缺血区产生过多的乳酸，可导致神经胶质和
2、内皮细胞严重破坏，加重缺血性损害。,脑缺血损伤的主要病理生理改变,（2）细胞内钙离子超载脑缺血引起严重钙离子内流，神经组织内大量钙离子蓄积，诱发一系列病理反应，促发和加剧缺血性脑损害，是神经细胞死亡的最后共同通路。,脑缺血损伤的主要病理生理改变,急性脑缺血时自由基清除机制破坏，氧自由基蓄积，引发瀑布式自由基连锁反应，导致神经胶质细胞和内皮细胞损伤。,（3）氧自由基损伤,自由基：外层轨道含一个或多个不配对电子的分子、离子、原子和原子团的总称。 氧诱发的自由基称氧自由基。,脑缺血损伤的主要病理生理改变,（4）兴奋性氨基酸毒性脑缺血引起中枢神经系统兴奋性氨基酸（如：谷氨酸）大量释放，过度激活兴奋性氨
3、基酸受体，使神经元过度兴奋，溃变，坏死。,脑缺血损伤的主要病理生理改变,（5）炎症细胞因子损害脑缺血可引起炎症细胞反应，破坏血脑屏障，脑水肿，神经元坏死。,（1）能量耗竭和酸中毒,（2） 钙超载,（3） 自由基损伤,（4） 兴奋性氨基酸毒性,（5） 炎症细胞因子损害,脑缺血损伤的主要病理生理改变,影像学检查,（1）CT CT是评价疑为卒中患者的首选脑成像诊断工具。 但它对小的早期皮质或皮质下梗死，特别是后颅窝病变不太敏感。,影像学检查,（2）常规MRI检查 常规MRI序列检查（T1加权、T2加权和质子密度）在卒中发病最初几小时内的急性缺血性改变不太敏感，仅能在不到50%的患者中发现异常。,影像
4、学检查,（3）MRI-DWI / PWI检查 缺血早期脑组织内即有水分子弥散降低的改变，弥散加权成像（DWI）可在症状出现后几分钟内发现缺血区，能在早期确定病灶体积、部位和病灶存在的时间，能检测到相对较小的皮质或皮质下病变，包括脑干或小脑的病变。 灌注加权成像（PWI）通常在快速静脉注射顺磁性对比剂后进行，可提供脑血流动力学状态的相对测量值。发现脑组织坏死区。 缺血半暗带在MRI上通常表现为有弥散改变但无相应灌注异常的区域（PWI-DWI不一致区）。,脑缺血区的梯级改变,外层区（W),周边区（1-3d),中心区（1h),缺血半暗区（3h),贫血半暗区（24h),脑梗死,脑缺血缺氧后神经元的死亡
5、包括坏死和凋亡两种方式 严重缺血缺氧的中心区以坏死为主，周边区（半暗带）的迟发性神经元死亡则以凋亡为主。,影像学检查,（4）脑血管造影 采用数字减影血管造影(DSA)技术，应用数字计算与程序将组织图像变成数字信号输入储存，经动脉或静脉注入造影剂后获得第二次图像，输入计算机后减影处理，保留充盈造影剂的血管图像。,影像学检查,缺血性卒中行DSA指征脑血栓形成疑与动脉瘤或血管畸形有关，需确诊的疑难病例，准备行血管内介入治疗者。 禁忌证碘过敏、病情危重、老年人、多脏器 功能衰竭、出血凝血功能障碍者和穿刺部位感染者。,当前研究的重点,治疗的重点 挽救缺血半暗带 研究的重点 加强神经元保护以 减轻脑组织损
6、伤,脑梗死的治疗,（1）超早期治疗首先要提高全民的急救意识，发病后应立即就诊，力争超早期合理治疗，包括在3-6小时治疗时间窗内溶栓治疗和综合性保护治疗等。临床超早期诊断和治疗可挽救病人的神经功能，急性期正确处理可减少病人的死亡率、致残率和并发症，提高生存率。 时间就是大脑,脑梗死的治疗,（2）个体化治疗应根据病人的年龄缺血性卒中类型病情程度和基础疾病等采取最适当的治疗和处理。,脑梗死的治疗,（3）整体化治疗脑部病变是整体的一部分，脑与心脏及其它器官功能相互影响，如脑心综合症、多脏器衰竭等。此外，感染卒中后焦虑症和抑郁症等都应及时对症治疗，并对高血压、糖尿病和心脏病等均应采取有效的预防性干预。,
7、脑梗死的治疗,（4）防治并发症积极防治并发症，采取支持治疗。重症病例应密切监控病人的血压呼吸等生命体征，保证充足营养和水分，及时纠正水电解质及酸碱代谢紊乱，预防和处理并发症，如：坠积性肺炎、泌尿系感染、褥疮、肢体深静脉血栓形成、消化道出血和癫痫等。,急性脑梗死治疗的现状,溶栓治疗卒中单元抗血小板聚集抗凝治疗降纤治疗血液稀释疗法脑保护治疗其他疗法,脑梗死的治疗,(1) 超早期溶栓治疗目的：恢复梗死区血流灌注，减轻神经元损伤，挽救缺血半暗带。,脑梗死的治疗,静脉溶栓疗法 适应症:目前尚无统一标准 (1)年龄通常18岁和75岁的急性缺血性卒中患者 (2)发病3-6小时内 (3)无意识障碍 (4)治疗
8、收缩压180mmHg和舒张压110mmHg (5)CT未显示低密度梗死灶,已排除颅内出血 (6)无出血性疾病和出血素质 (7)患者或家属同意,脑梗死的治疗,禁忌症 (1)TIA单次发作卒中迅速好转或症状轻微者 (2)颅内血管异常或可疑蛛网膜下腔出血 (3)治疗前血压200/120mmHg (4)CT检查发现出血水肿和占位效应 (5)患者14日内做过大手术或有创伤，7日内做过动 脉穿刺，有活动性出血等 (6)女性月经期 (7)病史有血液疾病凝血障碍或正在用抗凝剂或卒中前48小时曾用肝素治疗,脑梗死的治疗,常用药物: (1) 重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA) ：一次用量0.9mg/kg，最大
9、剂量90mg重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)：是采用基因工程制备基因重组的丝氨酸蛋白酶，具有定向作用于血栓部位，催化纤溶酶原变为纤溶酶，能溶解血栓所含的纤维蛋白。 rt-PA溶栓以大脑中动脉分支最好，颈内动脉和大脑中动脉主干再通的可能性较小。,脑梗死的治疗,美国国立神经疾病与卒中研究院的rt-PA卒中研究组采用前瞻性随机双盲和安慰剂对照研究方案 624例卒中患者在发病3小时内，其中48%的病例在90分钟内开始rt-PA静脉溶栓治疗 结果显示：与对照组相比，3个月时无残疾率至少增加30%； 3个月死亡率治疗组为17%，对照组为21%。 基于这一结果，美国FDA推荐(在发病3小时内)使用rt
10、-PA静脉溶栓方案。 rt-PA在发病后90分钟内使用，疗效优于3小时内的2倍。,脑梗死的治疗,(2) 尿激酶(UK)：常用剂量万U，平均100万U，加入5%葡萄糖或0.9%生理盐水100ml，在30内静脉滴注目前我国临床应用较普遍。UK是从健康人新鲜尿液中提取的碱性蛋白水解酶，可直接激活纤维蛋白溶解酶原，溶解纤维蛋白。 UK不仅可在血栓外发挥血栓表面纤溶作用，并可渗透入血栓内激活纤溶酶原，起到血栓内纤溶作用。,脑梗死的治疗,并发症: (1)梗死灶继发出血 (2)导致致命的再灌注损伤和脑水肿 (3)溶栓再闭塞率高达10-20%，机制不清,脑梗死的治疗,动脉溶栓作为卒中的紧急治疗，可在DSA直视
11、下进行超选择性介入动脉溶栓。 静脉溶栓与动脉介入溶栓结合,确定患者溶栓治疗送往DSA室前立即注射rt-PA30mg或半量UK75万U，随后尽快采用动脉介入在给rt-PA30mg或半量UK75万U。,(2) 卒中单元(stroke unit) 由多科医生，护士和治疗师参与，经过专业培训，将卒中的急救、治疗、护理与康复等有机地融为一体，使病人得到及时规范的诊断和治疗，有效降低病死率和致残率，提高患者的生活质量，缩短住院时间，减少花费，有利于出院后管理和社区治疗。,脑梗死的治疗,脑梗死的治疗,(3) 抗血小板聚集治疗两项大规模临床试验(IST和CAST)的结果显示，缺血性卒中早期使用阿斯匹林可降低致
12、死率和致残率，使每1000例患者减少10例死亡或卒中复发，且症状性脑出血未显著增加。WHO推荐阿斯匹林预防剂量为50-325mg/d，国内一般用50-150mg/d。,脑梗死的治疗,氯吡格雷 可抑制ADP诱导血小板聚集。 75mg，1日1次。 副作用较小，不引起中性粒细胞减少。,脑梗死的治疗,(4) 抗凝治疗 对急性期抗凝治疗一直存有争议 国外一些研究表明，低分子肝素治疗缺血性卒中疗效不明显，因此对急性缺血性卒中不推荐常规使用抗凝药。溶栓治疗者，一般不推荐在24小时内使用。 抗凝的目的是防止缺血性卒中的复发，血栓的延长及防止堵塞远端的小血管继发血栓形成。,脑梗死的治疗,如无血压180/100m
13、mHg、出血倾向、肝肾疾病等禁忌症，以下情况可考虑选择性使用抗凝药: (1)人工瓣膜、心房颤动、心肌梗死拌附壁血栓等患者的心源性脑栓塞 (2)有症状的颅外夹层动脉瘤 (3)颅内外动脉狭窄 (4)脑梗死卧床患者预防深静脉血栓形成和肺栓塞,脑梗死的治疗,低分子肝素:4000-5000U，2次/日，腹部皮下注射 华法令:10-15mg/d，维持量为2-10mg/d 注意:必须密切监测出凝血时间相应调整剂量,脑梗死的治疗,脑梗死的治疗,巴曲酶在国内已应用多年，积累了一定的临床经验。每疗程通常应用10U、5U、5U等3次，隔日一次，静脉滴注。,脑梗死的治疗,(6) 血管扩张剂 急性期不宜使用，因缺血区血
14、管处于麻痹和过度灌流状态，可导致脑内盗血和加重脑水肿。,脑梗死的治疗,(7) 神经保护治疗 有效脑保护治疗的关键点 缺血半暗带是治疗的目标确定有无缺血半暗带脑保护窗内应用 寻找确切有效的脑保护剂 达到有效的血药浓度 要到达靶目标,脑梗死的治疗,在脑梗死超早期缺血瀑布启动前，使用神经保护剂针对自由基损伤，细胞内钙超载，兴奋性氨基酸毒性，代谢性细胞酸中毒和磷脂代谢障碍等，可能减轻细胞损伤，加强溶栓效果或改善脑血流。 但目前临床疗效尚不肯定，也无成功的临床试验。,脑梗死的治疗,主要的神经保护药:胞二磷胆碱钙通道阻滞剂神经节苷脂，神经营养因子谷氨酸盐拮抗剂，GABA激动剂过氧化酶抑制剂阿片受体阻断剂钠
15、洛酮和镁离子等 上述药物在动物试验均有一定的效果，但临床试验均以无效告终。,多数神经保护剂临床试验结果令人失望 Norio Tanahashi，Yasuo Fukuuchi,Internal Medicine, 2002, Vol 41, No.5, 337-343.,药物种类 药物 作用机制 试验阶段 状况 谷氨酸盐拮抗剂 CGS 19755 竞争性NMDA拮抗剂 三期 无效YM-872 AMPA受体拮抗剂 三期 正在进行Apiganel NMDA通道阻滞剂 三期 无效镁 NMDA受体拮抗剂 三期 正在进行GV 150526 NMDA拮抗剂 三期 无效 电压门钙通道拮抗剂 尼莫地平 减少钙离
16、子内流 三期 无效 电压依赖钾通道激动剂 BMS-204352 减少钙离子内流 三期 正在进行 钠通道拮抗剂 磷酸苯妥英 降低兴奋性和谷氨酸盐释放 三期 无效 5羟色胺能受体激动剂 Repinotan 三期 正在进行 伽马氨基丁酸激动剂 氯美噻唑 降低兴奋性和谷氨酸盐释放 三期 正在进行 自由基清除剂 替拉扎特 降低自由基团的损伤 三期 无效依布硒啉 三期 正在进行依达拉奉 三期 有效NYX-059 三期 正在进行 星形胶质细胞抑制剂 ONO-2506 三期 正在进行 一氧化氮供体 硝酸甘油 二期 正在进行 一氧化氮阻滞剂 芦贝鲁唑 减少谷氨酸盐释放或者减少一氧化氮介导的损伤 三期 无效,脑保
17、护剂动物实验有效，临床疗效有限 为什么？,剂量不足或者药物达到病灶部位的时间太长； 药物穿透性差； 试验设计方面的缺陷，例如病例太少，使用药前的基础变量不平衡； 动物模型往往同质化，而临床病例异质化，临床脑卒中的变异也许降低了做为一个整体的治疗效果； 人类脑组织与动物脑组织之间的形态学和功能差异。 对梗塞部位的脑保护效果是时间相关的，临床给药时间往往比动物研究中晚得多。,脑梗死的治疗,作为引起缺血性神经细胞坏死的机制“谷氨酸-Ca假说”是最引人注意的，因此开发了各种谷氨酸受体拮抗剂，但到目前为止，还没有被临床试验证明书有效的谷氨酸受体拮抗剂。 最新研究表明，缺血性卒中急性期应用大剂量胞二磷胆碱
18、2g静脉滴注，可取得较好疗效。 神经节苷脂(GM1)可改善急性脑梗死神经缺损症状。,脑梗死的治疗,在这种状态下，推测能够对脑缺血的级联反应和在灌注是的分子病理机制中的几个步骤发挥作用的自由基清除剂引起了人们的注意。临床试验证明了edaravone ebselen nicaraven等自由基清除剂确实有效。新型自由基清除剂依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗死的进展，抑制迟发性神经元死亡,改善急性脑梗死神经功能缺失，提高患者远期日常生活能力。,脑梗死的治疗,(8) 神经细胞营养剂 急性期不宜使用，可使缺血缺氧的脑细胞耗氧增加，加重神经细胞损伤。 宜在亚急性期(2-4周)后使用。,脑梗死的治疗,(9) 血
19、管内介入性治疗 是治疗颅外段颈动脉及颈内动脉狭窄的有效方法颅内动脉成型术(PTA) 适应证:a.有症状的老年患者(75岁)，伴有其 它外科手术的高度风险b.进行性脑卒中伴有严重的系统性疾病c.配合溶栓治疗,脑梗死的治疗,(10) 外科开颅去骨片减压术 能增加颅脑的容积，减轻颅内压，增加脑组织的有效灌注和改善缺血 其疗效目前尚缺乏系统性评价结论 脑梗死伴有占位效应和进行性神经功能恶化者，为挽救生命，可考虑行去骨片减压术,脑梗死的治疗,对症治疗： (1) 高血压的处理 美国心脏学会(AHA)卒中专家委员会制定的急性缺血性卒中治疗指南(1994年)指出，卒中后高血压可能有多方面原因：卒中应激反应、膀
20、胱充盈和机体对脑缺氧及颅内压增高的反应等。 建议:平均动脉压130mmHg或收缩压220mmHg，可谨慎给予口服降压药。 过度降压可导致症状加重。,脑梗死的治疗,欧洲急性缺血性卒中治疗指南(2000年)指出，在发病1小时内，如伴有心肌缺血，心功能不全，急性肾衰竭和急性高血压脑病等应立即降压。 发病后24-48小时内收缩压220mmHg，舒张压130mmHg可用降压药。 建议用卡托普利6.2512.5mg含服 切记：过度降压会使脑灌注压降低，导致脑缺血加重。,脑梗死的治疗,(2) 颅内压增高 发病后48小时-5天为脑水肿高峰期，应脱水降颅压治疗。 脱水剂用量不宜过大，时间不宜过长。,脑梗死的治疗,(3) 其他并发症 意识障碍和呼吸道感染者应选用适当抗生素控制感染 保持呼吸道通畅 吸氧 预防尿路感染和褥疮 控制癫痫发作 处理卒中后抑郁和焦虑 血糖宜控制在6-9mmol/L 维持水电解质平衡,结语和展望,1. 许多问题亟待解决, 探索仍然任重而道远 2. 今后的方向：溶栓治疗和神经保护治疗联合应用不同作用机制的神经保护剂联合应用,谢谢！,
