1、,德国勃林格殷格翰公司中枢神经产品组,德国勃林格殷格翰公司心血管与中枢神经产品组爱通立(rt-PA)销售代表 张桂,我们在各领域的主要产品,COPD Anticholinergic Broncho-dilator / COPD / 胆碱能受体拮抗剂,AIS & AMI & PE / r-TPA 卒中、心梗、肺拴塞,Hypertension /ARB anti-hypertensive 高血压/ ARB类,Inflammation & pain / NSAID/抗炎镇痛 / 非甾体类抗炎药,Cough / Mucolytic anti-tussive,止咳化痰药,Parkinson Diseas
2、e / Non-Ergot Dopamine Agonist 帕金森病/ 非麦角类多巴胺受体激动剂,爱通立(rt-PA)适应症,急性心肌梗死 急性缺血性脑卒中 必须预先经过恰当的影像学检查排除颅内出血之后，在急性缺血性脑卒中症状发作后的4.5小时内进行治疗 。 血流不稳定的大面积肺栓塞,本次内容提要,1.脑卒中知识介绍2.爱通立产品介绍3. 循证医学证据及主要实验介绍4.用法用量、禁忌症5. 学术活动介绍,1. 脑卒中知识介绍,脑卒中(Stroke)，又称脑中风或脑血管意外，是一组由脑部血液循环障碍引起的，以局灶性神经功能缺失为共同特征的急性脑血管疾病。 “三高”特点：高发病率，高死亡率，高致
3、残率。脑卒中2/3的人致死或致残，给国家和家庭造成巨大的社会经济负担，估计每年脑卒中费用约120亿元人民币。 临床上常按病理过程的后果区分为缺血性卒中和出血性卒中，其中缺血性卒中占整个卒中的70%以上，是临床上常见的急症。 循证医学证明：溶栓治疗、抗血小板治疗和卒中单元是公认有效方法,挽救梗死组织周边存在的半暗带是 缺血性卒中现代治疗的基础,梗死中心,缺血半暗带,血凝块,脑缺血的病理生理学： 中心缺血区与缺血半暗带,坏死区域核心,半暗带,起病后1小时,缺血与时间的关系,1.脑卒中知识介绍,低灌注区,缺血半暗带，溶栓治疗的基础,起病后3小时,1.脑卒中知识介绍,缺血性中风的处理溶栓治疗,1.脑卒
4、中知识介绍,2.爱通立产品介绍 爱通立（rt-PA）是全球第一 个也是唯一一个被循证医学 证明和批准用于缺血性卒中 急性期治疗的溶栓药物,爱通立 （rt-PA）化学结构,指状结构 生长因子 Kringle结构域1 Kringle结构域2 蛋白酶,爱通立药物作用机理,1. 爱通立与血栓上的网状纤维蛋白结合,2. 爱通立将纤溶酶原活化成纤溶酶,3. 纤溶酶将血栓上的纤维蛋白网打断，血栓崩解,4. 作用完成后纤溶酶与-抗纤溶酶结合，失去活性,rt-PA与内源性t-PA完全一致,正常人体凝血与抗凝处于动态平衡 纤溶酶原激活剂（t-PA）是内源性抗凝的主要物质 rt-PA即重组组织型纤溶酶原激活剂(re
5、combinant tissueplasminogen activator, rt-PA) 特点： 1.与人体内源性的t-PA完全一致，安全高效 2.纤维蛋白特异性针对血栓，不影响正常凝血系统 3.主要针对新鲜血栓：血栓时间窗 4.半衰期短（4-5分），起效快，体内无蓄积,3.循证医学证据 rt-PA溶栓治疗经历了15年,1995年到2010年的15年间，3小时溶栓治疗“时间窗”的概念对rt-PA的静脉溶栓治疗的安全性起到积极作用，但是也强烈地制约着临床rt-PA静脉溶栓治疗的开展。,NINDS(美国）,1995,2008,ECASS(欧洲),ECASS II(欧洲/大洋洲),ATLANTIS
6、（美国）,2005,SITS-MOST(欧盟),2007,ECASS III (欧洲),1996,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2006,美国FDA批准,加拿大批准,德国批准,全欧洲EMEA批准,STARS(美国),CASES(加拿大),Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS,Review of Thrombolysis for AIS,EPITHET（澳大利亚）,SITS-ISTR（欧盟）,静脉溶栓的疗效及安全性 (rt-PA溶栓研究回顾),上市前研究,适应症先后获得欧美批准,荟萃分析,上市后观察,时间窗的
7、扩大,NINDS研究-静脉溶栓的里程碑,随机双盲、安慰剂对照研究，n624例（1991-1995）时间窗：3小时rt-PA 0.9mg/kg 静脉推注或静脉点滴给药1/2患者治疗时间90分钟，1/2患者90180分钟包含所有缺血性卒中亚型，排除微小卒中平均NIHSS评分为14分,爱通立：增加早期缓解率,发病3h内静脉rt-PA的患者在24小时后 的NIHSS评分明显改善,Ringleb PA, et al. Thrombolytic therapy within 3 to 6 hours after onset of ischemic stroke useful or harmful? Str
8、oke 2002; 33:1437-1441,NINDS研究,The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.,NINDS研究 3个月时无残疾或轻微残疾的患者比例,NINDS研究安全性数据,爱通立 ：有降低脑梗塞死亡的趋势,NINDS研究,小结 静脉rt-PA溶栓尽管增加了出血风险，但是3月时整体死
9、亡率并没有相应增加，并且3月时无残疾或轻微残疾的患者比例显著增加 发病3小时内静脉溶栓是一种安全可靠的治疗方法,发病3小时内静脉溶栓的指南推荐,目的: 评估rt-PA静脉用于溶栓治疗卒中症状发生后3-4.5小时时间窗的安全性和有效性 设计: 多中心、随机、双盲、安慰剂对照，19个欧洲国家，130家医院 样本大小: 821 例急性缺血性卒中 时间： 2003年7月-2008年02月，随访结束在2008年4月 治疗： 静脉rt-PA (爱通立0.9 mg/kg, 最大剂量 90 mg;总剂量的10%先从静脉推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注) 与安慰剂组对照,ECASS III 研究介绍,H
10、acke et al. Lancet 2004; 363 (9411): 768774. Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): 6977. ECASS 3 Investigators. ,*Lees et al. N Engl J Med 2006;354:588-600,*分层CochranMantelHaenszel 检验， 基线NIHSS和治疗起始时间校正,ECASS III34.5h内溶栓有效促进脑梗塞患者的功能恢复,mRS 0-1 P=0.038 219个患者（52.4%）vs 182个患者（45.2%）,ECASS II
11、I 研究：发病后3-4.5小时内注射rt-PA的患者在3个月时的功能状况,ECASS III试验结论,ECASS III 试验证实rt-PA(阿替普酶)静脉溶栓治疗时间窗3-4.5小时急性缺血性脑卒中的有效性和安全性，其良好预后的优势提高34,发病34.5小时内静脉溶栓的指南推荐,4.爱通立处方信息 脑梗用法与用量,推荐剂量为0.9毫克/公斤体重（最大剂量为90 毫克），总剂量的10%先从静脉推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注。 治疗应在症状发作后的4.5小时内开始。,1. 50mg /20mg包装盒内： 20毫克/50毫克包装盒内有一个含20毫克/50毫克活性成份（干粉总重933毫克/
12、2333毫克）的小瓶，一个内装20毫升/50毫克注射用水的注射用小瓶及一个移液套管。 2. 应在症状发生后尽快配药： 将一小瓶粉剂用一小瓶水剂溶解为 1mg / 1 ml 的浓度静脉给予，配制的溶液只能用 0.9% 的生理盐水稀释至 0.2 mg / 1 ml ( 1:5 比例 )。 3. 爱通立 不能与其他药物混合，也不能用同一输液管道 (肝素亦不可以)。,爱通立 包装，配伍与贮存,禁 忌 症,1. 头CT示颅内出血 2. 卒中症状轻微或很快好转 3. 头CT虽然正常，但临床高度怀疑SAH 4. 活动性内出血 5. 已知出血状态，包括但不限于血小板15秒) or INR 9. 颅内手术或严重头外伤或3个月内得过卒中 10. 14天内有大手术或严重外伤 11. 有颅内出血、AVM、或动脉瘤史 12. 卒中发病时见证的癫痫发作 13. 最近有急性心梗 14. 治疗时SBP 185 mm Hg或DBP 110 mm Hg,小 结,爱通立具有以下特点： 快速可靠的溶栓剂 有效改善神经功能 降低脑梗死亡率 无确定的过敏反应,
