1、1,急性脑梗塞溶栓成功关键因素,熊 念 华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科,2,还能溶栓吗？,溶栓安全吗？ 应该溶栓吗？ 使用什么药物溶栓？ 药物剂量如何？ 如何照料？ 如何监测？如何护理？ 如果不进行溶栓治疗会怎样？,中国脑卒中的流行现状,发病率: 120180/10万人口每年新发病例: 200万死亡率: 80130/10万人每年死亡病例: 150万患病率: 400700/10万人口全国脑卒中患者:600700万,早期再灌注治疗是缺血性脑卒中救治的关键 必须分秒必争,缺血半暗带(可逆性脑损伤),Gonzlez RG. AJNR Am J Neuroradiol. 2006 Apr;2
2、7(4):728-35. Saver JF. Stroke 2006;37:263-266.,未治疗的缺血性脑卒中患者，缺血区每分钟将有190万个神经元死亡10,早期溶栓再灌注治疗，有利于挽救可逆性脑损伤9,缺血中心区(不可逆性脑损伤),2012年荟萃分析证实： 卒中发病3h内接受rt-PA溶栓治疗，获益最大16,荟萃分析ECASS、NINDS、ATLANTIS、IST-3等12项研究，共纳入7012例患者，结果证实：3h内溶栓获益(mRS 0-2)最大，进一步证明了缺血性卒中患者应尽早溶栓,Wardlaw JM, et al. Lancet. 2012 Jun 23;379(9834):23
3、64-72.,更利于rt-PA,更利于对照组,卒中发病3h内接受rt-PA溶栓治疗，使功能独立患者显著增加17,mRS 0-2分的患者比例,Lancet. 2007;369:275-282.,汇总对照组 n=465,汇总rt-PA组 n=463,SITS-MOST（时间窗3小时， 欧盟rt-PA上市后观察） n=6136,汇总分析证实：与对照组相比，应用rt-PA溶栓治疗使3个月功能独立的患者增加约10%；SITS-MOST进一步证实： rt-PA溶栓可再将功能独立的患者比例增加约5%,卒中发病3h内接受rt-PA溶栓治疗，有效降低DALY损失18,3h内溶栓可降低获益患者的DALY损失4.4
4、年,相当于增加无残疾的健康生命达4.4年,DALY损失(年),溶栓治疗使DALY平均降低1.28年，按照每100个接受溶栓治疗的患者中有29人净获益计算，这些获益患者的DALY损失可平均降低4.41(=1.28/0.29),Stroke. 2010;41:471-477.,对照组,rt-PA组,p0.0001,缺血性卒中治疗现状,静脉溶栓动脉溶栓动静脉联合溶栓机械溶栓,溶栓治疗的时间窗,前循环静脉内溶栓的时间窗为3小时动脉内溶栓的时间窗为6小时后循环静脉或动脉的溶栓时间窗可达12小时,筛查溶栓适应征,3 9 小时,9 小时以上,环,有无溶,适应症,1.年龄18-80岁 2.发病时间4.5h以内
5、（rt-PA） 3.明确诊断缺血性脑卒中，并造成神经功能障碍（4分NIHSS25分），持续存在1h 4.头CT无早期大面积脑梗死影像学改变 5.患者家属对静脉溶栓的收益/风险知情同意,溶栓禁忌征,3 9 小时,9 小时以上,环,有无溶,适应症,1.CT有明确的颅内出血证据 2.既往有颅内出血、动静脉畸形或颅内动脉瘤史，既往有脑卒中史并伴有糖尿病 3.最近3月内有颅内手术史、严重的头部外伤史、脑梗史、心梗史，但不包括陈旧小腔隙性梗死而未遗留神经功能体征 4.近3周内有消化道、泌尿系统等内脏器官的活动性出血史 5.近2周内有大的外科手术史 6.近1周内有不易压迫部位的动脉穿刺、腰穿史 7.体检发现
6、有活动性出血或外伤（骨折）的证据 8.临床上怀疑为SAH（无论CT有无阳性发现） 9.神经功能障碍非常轻微或迅速改善 10.此次卒中过程中有明确的痫性发作 11.已口服抗凝药物,并且INR 1.5；48小时内接受过肝素治疗,且APTT高于正常PLT22.0 mmol/L 12.SBP180mmHg或DBP100mmHg，血压难以控制在180/90mmHg以下 13.CT显示低密度1/3MCA区域（MCA区脑梗死） 14.妊娠或不合作,给药,计算 rt-PA 用量,1 密切监测 BP,0.9mg/kg, 90mg,2 最初 24h 尽量避免中心静,脉穿刺和动脉穿刺,10 静脉推注,3 溶栓时或结
7、束至少 30 分钟,内尽量避免留置导尿管,90 加入生理,4 最初 24h 尽量避免下鼻饲,盐水静脉点滴,管,5 最初 24h 不使用阿司匹,溶栓相关监测,林或抗凝制剂,STEPS 卒中培训项目,rt-PA 输注过程中注意事项,出现下列情况，停止输注 :,1 过敏反应 , 显著的低血压 / 舌源性肿胀,2 神经功能恶化 ：,意识水平下降（ GCS 眼 / 运动项评分下降 2 分）,病情加重（ NIHSS 增加 4 points ）,3 BP 185/110 mm Hg 持续存在或伴随神经功能恶化,4 严重的全身出血,- 胃肠道或腹腔内出血等,尿激酶,100 -150 万IU溶于生理盐水100-
8、200ml中持续静滴30min,神经功能恶化的处理,1 评价新发的神经功能缺损,2 安排急诊 CT,3 急查凝血功能纤维蛋白原 , PT, PTT, FBC,4 必要时可由血液实验室检查血小板功能等特殊指标,尿激酶溶栓后脑出血发生率,溶栓治疗的主要副作用是并发脑出血 凌国喜等结果所得出的出血发生率19.56，与对照组(9.37) 相比，无显著性差异 李飞等18.8%，死亡率75%；国家“九五”攻关课题协作组11；rt-PA 5.9-8.8% Hacke和Mastumoto等报道，溶栓24h后脑出血率为 9.3-32.5,凌国喜等.药物与临床.2009年2月第47卷第4期. Takano K e
9、tal. Neurology，2003，8(2)：301-305 Donmm G etal.Lancet，2005，34(6)：55-56 李飞等.暨南大学学报(医学版.2012年4月第33卷第2期.,出血的处理原则,1,静脉 / 动脉穿刺点 - 压迫止血,2, BP 颅内出血,3, BP, 伴休克 胃肠道 / 腹腔内出血,4,输血，凝血功能检查，神经外科会诊,5,纤溶状态获得纠正后才应考虑外科手术治疗,6,症状性 ICH,- 可输 4 单位的袋装红细胞； 4 单位的新鲜冷冻血浆（每袋 100ml ，提,前通知血库，需溶解 40 分钟）或冷沉淀物； 1 单位的血小板，特别,是近期使用抗血小板治
10、疗者（提前通知血库，需找临时献血员， 4,小时以上的制备）,- 请神经外科或血液科会诊,- CT 随诊,- 神经外科手术必须在凝血障碍纠正后进行，否则按原发性ICH 处置,出血的外科手术治疗,溶栓治疗时发生出血常无明显症状加重 溶栓后发生脑出血与普通脑出血一样，根据出血部位和出血量，制定治疗方案 尽快清除血肿，降低颅内压，尽可能早期减少血肿对周围组织压迫，降低残疾死亡率 手术宜在超早期发病后6-24小时内进行 基底节区中量以上出血(壳核30ml，丘脑出血15ml); 小脑出血10ml(或直径3cm或合并明显脑积水),溶栓治疗严重并发症-脑出血,机制尚不清楚,可能与下列因素有关： 梗死后缺血致血
11、管壁损伤,当血流再通后,红细胞渗出,引起出血性梗死 未被代谢清除的溶栓药物的继发性纤溶作用 肝素抗凝可加重出血倾向 卒中后期血流屏障通透性增加，再灌注后出血 来自脑表面软脑膜侧支的出血,脑出血的相关因素,药物剂量: t-PA0.95 mg/kg ; UK iv 250,000-2,500,000U 高血压: SB180 mmHg / DB 100 mmHg 超过时间窗 第一次头颅CT已经显示有水肿或占位效应 就诊时卒中症状严重，NIHSS22分 年龄大于75岁 早期合并使用抗凝药,脑出血的相关因素时间窗,国内外的意见基本一致 溶栓应于6小时内开始 Levy等报道，6小时开始治疗者出血发生率为2
12、5%，6-8小时开始治疗者为53% 3-6小时内应用rt-PA，出血率10% 动、静脉溶栓的出血率相似，但国内报道的动脉溶栓出血率明显低于静脉溶栓,脑出血的相关因素药物剂量,t-PA0.95 mg/kg时并发严重PH的危险性较低，随剂量增加出血率增加 尿激酶静脉用量宜为25万250万U，超过上述剂量，脑出血的发生率就会明显增加 溶栓治疗引起颅内出血的发生率，使用rt-PA低于尿激酶或链激酶,rt-PA VS 尿激酶,1997年FDA正式批准rt-PA用于急性脑梗死的溶栓抬疗，时间窗定为3h以内静脉点滴 不推荐链激酶作为溶栓治疗药物，研究结果脑内出血率及死亡率、致残率均明显高于对照组 对尿激酶还
13、没有进行广泛评价 尿激酶为非选择性纤溶酶原激活剂 ，而rt-PA对纤维蛋白栓有特异的亲和力，在局部有效使纤维蛋白原转化为纤溶酶，使纤维蛋白溶解，很少产生全身纤溶状态，脑出血发生率减少,脑出血的相关因素合并用药,von Kummer等在对32例缺血性卒中患者静脉滴注t-PA溶栓的同时，静脉注射肝素5000 U，后维持活化的部分凝血酶原时间是正常2倍 结果9例（28%）发生HI，3例（9%）伴大块PH并死亡，其中2例尸检证实为大脑中动脉主干闭塞致大面积脑梗死 rt-PA100mg合用肝素并不明显增加PH的发生率,脑出血的相关因素合并用药,欧洲急性中风合作研究中心（ECASS）研究发现，尿激酶动脉溶
14、栓合并肝素可能提高溶通率，但也增加了出血的危险性，剂量越大出血越重 在心肌梗死溶栓后给予肝素预防再梗死，颅内出血发生率较单用溶栓剂并无显著增高 溶栓合并肝素对预防再梗死是必要和有效的，但应控制在一定的剂量和时限 另据Levy等观察，治疗前是否应用阿司匹林与颅内出血无关,脑出血的相关因素年龄,对脑梗死的临床研究表明，并未发现高龄（8086岁）患者PH的发生率肯定增高，溶栓的方法和60岁以下患者相同 也就是说年龄并不影响治疗方案和效果,脑出血的相关因素高血压,高血压将增加出血的危险性，此点已基本达成共识 当收缩压180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压100 mmHg时，发生P
15、H的机会将大大增加,脑出血的相关因素其他,心源性脑梗死患者溶栓治疗可能更易发生出血 纤维蛋白原降解产物（FDP）升高可能与一些患者发生PH有关，但与低纤维蛋白原血症的关系尚不明确，对合并抗凝治疗者应密切观察部分凝血酶原时间的变化 溶栓后使用甘露醇对改善脑水肿是有效的 治疗前早期CT检查已有低密度改变者，溶栓治疗后出血的危险性将增加，对已出现缺血性改变或有陈旧脑梗死灶者不宜溶栓治疗,脑出血的相关因素其他,溶栓前的神经功能缺损程度、CT早期缺血改变和心房纤颤 性别、房颤、脂蛋白、糖尿病、冠心病、发病后感染、UK剂量 溶栓前血糖、高甘油三酯、肾功能不全、脑白质疏松,William N et al.
16、Stroke.2012;43:2904-2909.,55个研究 65264 急性 脑卒中患者,溶栓后出血评估系统,Cucchiara score HAT score (hemorrhage after thrombolysis) Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-SICH risk score Glucose Race Age Sex Pressure Stroke Severity score Age and National Institutes of Health Stroke Scale-100 index,Sheng-Feng
17、 Sung et al. Stroke. 2013;44:1561-1566,Lou M et al. Neurology. 2008 Oct 28;71(18):1417-23.,Lou M et al. Neurology. 2008 Oct 28;71(18):1417-23.,溶栓后脑出血预后,死亡率40-75% 预后较好：30% 预后较差：70% 治疗后7-10天NIHSS=20或者恶化超过4分,Kiersten E et al. Neurocrit Care (2013) 18:170-177,溶栓后致命性再灌注损伤及脑水肿,再灌注损伤也是溶栓治疗的重要并发症，可导致颅内压增高而危
18、及生命 血管再通再灌注早期, 脑组织氧利用低,而过氧化脂质含量高, 产生氧自由基, 脑细胞损害加重, 微血管通透性改变, 细胞外钙离子快速内流, 造成钙超载, 加重脑水肿 应采取脱水降颅压,应用自由基清除剂、钙拮抗剂等,溶栓治疗严重并发症-血管再闭塞,溶栓治疗再通后，血管再闭塞发生率为10-20% 脑梗死患者动脉内膜损伤较重，在病变内膜局部较易形成血栓而发生再闭塞 在预防再闭塞方面, 动脉溶栓治疗后, 需要一定剂量的静脉维持用药, 也可在24后合用肝素、阿司匹林, 以巩固溶栓疗效,溶栓总体评价,溶栓药物剂量和溶栓后出血直接相关 尚不知较小和较大剂量哪个能使患者获益最大 尚不知哪种药物最好 尚不
19、知哪种注射治疗途径最好 据目前经验，推荐0.9mg/kg rt-PA 其他药物尚缺乏足够临床证据,Wardlaw JM et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31,万事开头难从绝望中寻找希望，人生终将辉煌,溶栓治疗注意事项,将患者收到 ICU 或者卒中单元进行监测定期进行神经功能评估，在静脉点滴溶栓药物过程中 1 次/15 min；随后 6h 内，1 次/30 min；此后 1 次/60 min，直至 24h 患者出现严重的头痛、急性血压增高、恶心或呕吐，应立即停用溶栓药物，紧急进行头颅 CT 检查,溶栓治疗注意事项,血压的监测：溶栓的最初2h
20、内1 次/15 min，随后6h内为1 次/30 min，此后，1 次/60 min，直至24h。如果收缩压185mmHg或者舒张压105mmHg，更应多次检查血压。可酌情选用-受体阻滞剂，如拉贝洛尔、压宁定等。如果收缩压230mmHg或舒张压140mmHg，可静滴硝普钠,溶栓治疗注意事项,静脉溶栓后，继续综合治疗，根据病情选择个体化方案 溶栓治疗后24 小时内一般不用抗凝、抗血小板药，24 小时后无禁忌证者可用阿司匹林300mg/d，共10 天，以后改为维持量75100mg/d 不要太早放置鼻胃管、导尿管或动脉内测压导管,溶栓治疗建议,对经过严格选择的发病3h内的急性缺血性脑卒中患者应积极采
21、用静脉溶栓治疗。首选rtPA，无条件采用rtPA时，可用尿激酶替代 发病3-6h的急性缺血性脑卒中患者可应用静脉尿激酶溶栓治疗，但选择患者应该更严格 对发病6h以内的急性缺血性脑卒中患者，在有经验和有条件的单位，可以考虑进行动脉内溶栓治疗研究,溶栓治疗建议,基底动脉血栓形成的溶栓治疗时间窗和适应证可以适当放宽 超过时间窗溶栓多不会增加治疗效果，且会增加再灌注损伤和出血并发症，不宜溶栓，恢复期患者应禁用溶栓治疗,综上所述,超早期溶栓治疗是治疗急性脑梗死最有效的方法,但其存在颅内出血、再灌注损伤、再闭塞等并发症不容忽视,必须严格掌握用药适应证、用药剂量、用药方法及合并用药等情况,同时必须具备颅内出
22、血的抢救措施,完全征得患者家属同意,才能充分发挥其治疗作用,最大限度地减少其并发症,更好地开展溶栓治疗工作!,还能溶栓吗？,溶栓安全吗？ 应该溶栓吗？ 使用什么药物溶栓？ 药物剂量如何？ 如何照料？ 如何监测？如何护理？ 如果不进行溶栓治疗会怎样？,谢 谢 !,熊念 华中科技大学附属协和医院神经内科 肌张力障碍专病门诊 每周五下午 ,Xiong N et al. Behav Brain Funct. 2013. 9:13. IF: 2.789 Xiong N et al. Neurobiol Aging. 2012. 33(8):1777-1791. IF: 6.166 Xiong N et
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