1、制药工艺学,第一章 药物工艺路线的设计和选择,第一节 概述,如 磺胺嘧啶、阿司匹林。,如 紫杉醇、头孢类抗生素。,第一节 概述,第一节 概述,理想的药物工艺路线,1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；,2）需要的原辅材料少而易得，量足；,3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；,第一节 概述,5）设备要求不苛刻；,6）三废少，易于治理；,7）操作简便，经分离易于达到药用标准；,8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。,4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；,第一节 概述,药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序,第一节 概述,第一节 概述,新药生产遵从新药审批办法,第一节 概述
2、,仿制新药的要求,第一节 概述,仿制新药的要求,第一节 概述,仿制新药的要求,第一节 概述,第一节 概述,第二节 药物工艺路线的设计,研究内容,第二节 药物工艺路线的设计,第二节 药物工艺路线的设计,第二节 药物工艺路线的设计,药物剖析的方法：,第二节 药物工艺路线的设计,第二节 药物工艺路线的设计,工艺路线设计的具体方法,类型反应法,分子对称法,追溯求源法,模拟类推法,光学异构体拆分法,第二节 药物工艺路线的设计,类型反应法指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。,第二节 药物工艺路线的设计,人名反应Name Reaction:从google输入 name reaction(s
3、),第二节 药物工艺路线的设计,人名反应Name Reaction:从google输入 name reaction(s),第二节 药物工艺路线的设计,第二节 药物工艺路线的设计,例:抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）的合成,CN键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。,第二节 药物工艺路线的设计,例:抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）的合成,路线一,第二节 药物工艺路线的设计,例:抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）的合成,路线二,第二节 药物工艺路线的设计,例:抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）的合成,路线三,第二节 药物工艺路线的设计,例:抗霉菌药物克霉唑（
4、邻氯代三苯甲基咪唑）的合成,优点：克霉唑的质量较好；,缺点： Grignard试剂，需要严格的无水操作 乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施,第二节 药物工艺路线的设计,例:抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）的合成,优点：路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。 缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。环境污染和设备腐蚀等问题。,第二节 药物工艺路线的设计,例:抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）的合成,缺点：路线长 优点：原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成 本也较低，而且没有上述氯化反
5、应的缺点，更适合于工业化生产。,第二节 药物工艺路线的设计,分子对称法有许多具有分子对称性的 药物可用分子中相同两个部分进行合成。,第二节 药物工艺路线的设计,例1 雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚,第二节 药物工艺路线的设计,第二节 药物工艺路线的设计,例2：肌肉松弛药肌安松,苯环上的亲电取代和定位规则指导引入官能团,HNO3/H2SO4,3，4二苯已烷双 对三甲基季铵二碘,第二节 药物工艺路线的设计,追溯求源法从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。,第二节 药物工艺路线的设计,抗霉菌药益康唑,第二节 药物工艺路线的设计,抗霉菌药益康唑,第
6、二节 药物工艺路线的设计,第二节 药物工艺路线的设计,第二节 药物工艺路线的设计,第二节 药物工艺路线的设计,追溯求源法也适合于分子具有C C、C=C、C-C键化合物的合成设计，如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。,第二节 药物工艺路线的设计,止血药氨甲环酸,DielsAlder 反应,第二节 药物工艺路线的设计,对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合
7、成方法。故也称文献归纳法。 注意:与文献中已有的路线对比,比较其差异。,第二节 药物工艺路线的设计,分子中具有手性中心的药物，其立体构型往往 是专一的。所谓手性即不对称性。,手性分子：在立体化学中，不能与镜像叠合的分子。,实体与镜像互称为对映体。,第二节 药物工艺路线的设计,药物手性对映体有四种情况：,1）异构体具有相同的活性，如抗炎药布洛芬,2）异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙氧芬， 其对映体诺夫特则为镇咳药，,3）一个异构体有效，另一个异构体无效，这种情况最 常见。如氯霉素。,第二节 药物工艺路线的设计,药物手性对映体有四种情况：,4）其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副 作用
8、，例如左旋多巴的D异构体就与细胞减少症有 关；左旋咪唑的D异构体与呕吐的副反应有关。,故FDA及我国等都要求药物必需以光学纯的对 映体上市。,第二节 药物工艺路线的设计,布洛芬,第二节 药物工艺路线的设计,右丙氧芬,第二节 药物工艺路线的设计,氯霉素,第二节 药物工艺路线的设计,左旋多巴,第二节 药物工艺路线的设计,外消旋体的一般性质,第二节 药物工艺路线的设计,外消旋混合物,典型离子为（)酒石酸铵钠盐,第二节 药物工艺路线的设计,外消旋混合物,第二节 药物工艺路线的设计,外消旋化合物,第二节 药物工艺路线的设计,外消旋化合物,第二节 药物工艺路线的设计,外消旋固体溶液,第二节 药物工艺路线的
9、设计,外消旋体的拆分方法,1）播种结晶法,又称诱导结晶拆分法，它仅适用于外消旋混 合物的拆分。,优点：是不需要拆分剂，操作简单，生产周期短，母液可以套用多次，因此收率较高。 缺点：拆分条件控制要求严格，拆分所得光学异构体的纯度不够高。,第二节 药物工艺路线的设计,外消旋体的拆分方法,2）形成非对称异构结晶拆分法,本法对外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固体溶液均可适用。,它是利用消旋体的化学性质使其与即光学拆分剂作用以生成两种非对映体，然后利用这两种物质的某些理化性质（如溶解度、熔点和旋光度等）的差异，通常是利用溶解度的差异，将它们分离；然后再脱去拆分剂，便可分别得到左旋体(-)或右旋体(+).,第二节 药物工艺路线的设计,第二节 药物工艺路线的设计,3)微生物或酶作用下的拆分法,它是利用酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。,第二节 药物工艺路线的设计,4）色谱分离,用非对称化合物作为色谱的吸附剂，有可能使一个外消旋体被拆分为单一的旋光体。分子印迹色谱（如基于氢键作用） 气相色谱拆分法和纸色谱拆分法可应用于测定光学异构体是否纯净和推断光学议异构体的构型和构象等。,Thank You !,,
