1、先天性心血管病相关的肺高血压 防治进展,陈灏珠 复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所,CHEN HZ,肺高血压,肺高血压（pulmonary hypertension，简称肺高压，PH）是一大类以肺循环血压增高，伴有或不伴有小肺动脉病变为特征的恶性肺血管疾病，往往引起右心功能衰竭甚至死亡。它包括肺动脉高压、肺静脉高压和两者的混合。,2010年中国肺高血压诊治指南,肺高血压的定义,据2008年第4届世界肺高血压会议（美国加州 Dana Point市）修订： 肺高血压：休息时肺动脉平均压25mmHg （正常为820mmHg） 临界肺高血压：肺动脉平均压 2124mmHg,据2008年第4届世
2、界肺高血压会议修订的临床诊断分类，将肺高血压分为5大类和28个亚类： 1.肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension）肺静脉阻塞性病和（或）肺毛细血管多发性血管病 2.左心疾病所致的肺高血压 3.肺部疾病和（或）缺氧所致的肺高血压 4.慢性血栓栓塞性肺高血压 5.肺高血压由于不明的多种因素机制所致,Simmoneau G,et al. JACC 2009,54:S43,肺动脉高压的分类,肺高血压的第1类肺动脉高压又被分为5类： 1.特发性肺动脉高压 2.遗传性肺动脉高压 3.药物和毒物诱发的肺动脉高压 4.有关因素所致肺动脉高压 5.新生儿持续性肺高血压,Sim
3、moneau G,et al. JACC 2009,54:S43,先天性心血管病相关肺动脉高压,肺动脉高压的第4类有关因素所致肺动脉高压中，包含了先天性心脏病相关肺动脉高压（第4类）1.结缔组织病2.HIV感染3.门脉高压4.先天性心脏病5.血吸虫病6.慢性溶血性贫血,Simmoneau G,et al. JACC 2009,54:S43,先天性心血管病相关肺动脉高压的种类和发生机制,1.三尖瓣前左至右分流的先心病。长期使肺循环的血流量增多，通过机械方式作用于肺血管壁内皮细胞，破坏血管壁的完整性，血管重构，导致肺血管疾病。代表性的病种是大的房间隔缺损、肺静脉畸形引流等,2.三尖瓣后左至右分流的
4、先心病。如大的心室间隔缺损、主肺动脉隔缺损、动脉导管未闭，肺血流量增多，而且婴儿出生后，其肺动脉中膜平滑肌应逐渐变薄，肺血管阻力应逐渐降低的过程延缓，肺动脉压和阻力持续增高。与三尖瓣前分流相比发生严重和不可逆的肺血管损伤的发生率更高。,3.复合的先心病。如房室间隔联合缺损、主动脉干永存、单心室、大血管转位伴室间隔缺损和/或动脉导管未闭等，解剖和生理变化复杂，引起的肺血管损伤更为严重。,4.手术纠治后的先心病。有些病人肺动脉压仍持续增高或好转一段时期后再增高。,5. 先心病中的左心疾病。包括左心瓣膜病（主动脉瓣狭窄、二尖瓣关闭不全或狭窄等），左心室收缩功能和舒张功能不全，使左房压增高，压力逆转致
5、肺动脉压增高。此时肺血管阻力正常或近乎正常（3.0 Wood单位）且肺动脉平均压与肺楔压之间无或略有阶差（经肺压差12mmHg）,6. 艾森门格综合征。是有分流的先天性心血管病伴最严重形式的肺动脉高压。其分流开始为大的左至右分流引起进行性的肺血管病和肺动脉高压，当肺循环阻力超过体循环阻力时使分流逆转为右至左分（或双向），引起中心性紫绀。,级 小的肌性肺动脉和肺小动脉中层肥厚 级 中层肥厚加内膜细胞增生 级 进行性中层增厚伴有进行性内膜增生和向心性纤维化引起的肺动脉和肺小动脉闭塞,肺动脉高压Heath和Edwards的病理学分级,级 肌性肺动脉和肺小动脉扩张和出现丛状病变，后者为在肌性肺动脉的扩
6、张段内的丛状毛细血管样管道网，被增生的内皮细胞所分开，常含血栓 级 包括复合的丛状、血管瘤样和空洞样病变以及内膜纤维化的玻璃样变 级 坏死性动脉炎,Wagenvoort CA, Heath D, Edwards JE, The Pathology of the Pulmonary Vasculature, Charles C, Thomas, 1964,先天性心血管病相关肺动脉高压的病理变化与此相仿。其中、级为早期可逆性病变，至级为晚期不可逆性病变，艾森门格综合征常为 至级病变,Wagenvoort CA, Heath D, Edwards JE, The Pathology of the P
7、ulmonary Vasculature, Charles C, Thomas, 1964,先心病左至右分流肺动脉高压发生率,欧洲患病率为1.6例/100万成人，其中25%为艾森门格综合征北美患病率为12.5例/100万成人，其中50%为艾森门格综合征,Galie N, Manes A, Palazzini M, et al. Drugs 2008;68:1049,艾森门格综合征的自然史,虽有大量左至右分流，儿童期颇能健康生活1130岁时紫绀出现，不能耐受运动（气喘、乏力），其程度与紫绀（缺氧）程度相关30岁以后进行性体力降低多数病人存活到成年。80%能活至10岁，77%活至15岁，42%活至
8、25岁，心力衰竭多发生于40岁以后。其预后优于其他类型的肺动脉高压死亡原因：猝死约30%，心衰约25%，肺出血约15%，其他尚有死于妊娠、非心脏手术、感染等,艾森门格综合征的诊断,分析临床表现：紫绀、心悸（35%病人有房颤/房扑，10%有室速）、咯血（约20%）、心绞痛、晕厥和心内膜炎（均约10%）、心衰等分析体征：中心性紫绀（动脉导管未闭者上下肢紫绀有差别）、杵状指趾、颈静脉充盈、右心室抬举性搏动、第4心音（三尖瓣区）、P2亢进、肺动脉瓣区有收缩喷射音和收缩期喷射性杂音、可有高调舒张期递减性杂音。发生右心衰时出现周围水肿。,进行辅助检查：,血检查示：红细胞血红蛋白增高，动脉血氧饱和度降低 心
9、电图示：右心房增大，右心室肥大劳损，电轴右偏 胸片、CT或MRI示：中心肺动脉扩张而周围肺动脉变细（老鼠尾巴表现），右房、右室明显增大（房缺）或稍增大（室缺或动脉导管未闭），肺动脉或动脉导管处可见钙化影,超声心动图示：相应的缺损处双向分流，右房、室增大，右室壁肥厚，根据三尖瓣返流情况间接测肺动脉压 右心导管检查示：直接测肺动脉压，了解血液分流等血流动力情况，协助进行急性肺血管扩张试验。选择性肺动脉造影则宜慎重考虑。,肺活体检查：仅在血流动力学检查未能判定肺动脉高压是否可逆，判断可根据Heath-Edwards分类,先天性心血管病相关肺动脉高压的防治,1. 绝大多数的先心病都可施行直视下外科手术
10、或内科介入治疗而得到纠治。可引起肺动脉高压的先心病如在学龄前得到纠治，消除其解剖学和血流动力学改变，肺动脉高压可以避免。,（一）外科手术或介入治疗,2. 已经有肺动脉高压的有大量左至右分流的先心病，如果未发生右至左分流或双向分流，肺循环总阻力10 wood单位，肺动脉压主动脉压，仍可施行外科手术或介入治疗，特别是术时试行封阻记录到肺动脉压下降者。,3. 艾森门格综合征病人有紫绀，动脉血氧饱和度10 Wood单位，肺动脉压或=主动脉压者不宜施行缺损修补或封堵（即使是活瓣式）。此时缺损的存在适足以松解右心室的负担，增加体循环的排血，对病人反而有利。事实上对特发性肺动脉高压病人心房间隔缺损成形术是一
11、项常被选用的姑息性手术。,4. 艾森门格综合征病人由于严重缺氧或心衰，以致重度失健可及早（不待肝、肾功能衰竭）考虑施行双肺移植并兼作缺损修补（成年病人术后1年生存率为55%）或心肺同时移植。后者手术操作较易，气道和血供保留，呼吸机制维持，生存率高（术后1年生存率为70%）。,5. 除非绝对需要艾森门格综合征病人宜尽量避免施行非心脏性手术。因其对麻醉和手术所引起的血流动力变化极为敏感，导致其血流动力脆弱的平衡被打乱而致循环衰竭。,6. 左心疾病病人终末期心衰伴可逆性肺高血压为心脏移植术指征，如肺高血压严重或为不可逆性为心肺移植术指征。,先天性心血管病相关肺动脉高压的防治,以扩张肺动脉降低肺动脉阻
12、力和血压为目标的靶向药物治疗，包括：钙通道阻滞剂、前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、Rho激酶抑制剂等，通过抑制使血管收缩和细胞增生的有关细胞通道而使血管扩张。,（二）内科药物治疗,1. 钙通道阻滞剂。最早也最广泛应用，但缺乏对照研究。目前认为要大剂量口服（如氨氯地平2030mg/日，硝苯地平180240mg/日，地尔硫卓720960mg/日），并用于急性肺血管扩张试验阳性的病人。可改善生活质量、心功能级别（WHO心功能分级）和生存率。主要不良反应是使系统动脉血压也降低，有些还引起心率增快。,（1）腺苷（iv泵入）,2010年中国肺高血压诊治指南推荐的急性肺血管扩张试验药
13、物和方法,起始剂量50g/（kgmin） 每2分钟增加25g/（kgmin） 至最大剂量200300g/（kgmin）或最能耐受量 在泵入过程中采集肺动脉压最大下降幅度值,（2）伊洛前列素（雾化吸入取代NO吸入）,用空气压缩式或超声雾化吸入设备以原液或生理盐水1:1稀释后吸入 起始剂量20g 持续10分钟以上 采集从吸入开始后至吸入停止后15分钟内肺动脉压力最大下降幅度,1.肺动脉平均压下降10mmHg 2.肺动脉平均压绝对值40mmHg 3.心排血量增加或不变 上述3项同时具备,急性肺血管扩张试验阳性标准,WHO心功能分级评价标准,2. 前列环素及其类似物。应用已有10余年历史，有随机对照试
14、验用于艾森门格尔综合症。 依前列醇（epoprostenol） 应用最早，可改善症状、运动耐量（6分钟步行距离试验）和血流动力，提高生活质量和生存率。剂量每分钟216g/kg，最多用到30g/kg,曲前列尼尔（treprostinil） 持续皮下或静脉输注，常用剂量为5080g/（kgmin） 伊洛前列素（iloprost） 雾化吸入应用方便，但半衰期短，每日需吸入69次，每次1020g。静脉应用需从中心静脉泵入，起始剂量0.5ng/（kgmin），逐渐增高至4ng/（kgmin）,贝前列素（beraprost） 口服给药，仅在日本被认可应用 前列环素类药物有面红、头痛、恶心、腹泻等副作用,3
15、.内皮素受体阻滞剂。有用于艾森门格尔综合症的随机对照试验。,波生坦（bosentan）为非选择性内皮素受体阻滞剂，口服125mg 2次/日，适用于WHO分级到级病人，可改善运动耐量，功能级别，血流动力情况等，但有致肝功能损害的副作用。 西他生坦（sitaxsentan）为选择性内皮素受体A拮抗剂，每日口服100mg，适用于WHO和级病人，也能致肝功能损害。 安立生坦（ambrisentan）为口服选择性内皮素受体A拮抗剂，肝功能损害较轻。,4. 磷酸二酯酶-5抑制剂,西地那非（sidenafil）通过持续增高环磷酸鸟苷水平使肺血管扩张，与吸入NO效果类似，选择性地扩张肺动脉。推荐剂量为20mg
16、 3次/日，可改善运动耐量和血流动力情况，用到80mg 3次/日也安全。 伐地那非（vardenafil）5mg 1次/日，持续24周后增至5mg 2次/日 他达那非（tadalafil）已在欧美上市,5. Rho激酶抑制剂,分子生物学研究发现小GTP结合蛋白中的Rho可介导细胞内信号通路（Rho/Rho激酶信号通路）。Rho 激酶可抑制肌球蛋白磷酸酶活性，加强血管平滑肌细胞收缩，Rho激酶通道被激活是肺动脉高压发病的一个重要环节。实验和临床研究发现Rho激酶抑制剂法舒地尔（fasudil）可降低肺动脉阻力，增加心排血量。30mg60mg静脉滴注（1mg/min）。口服制剂在日本已试用。,6. 联合用药,波生坦为基础+依前列醇，或+伊洛前列素，或+西地那非，或+曲前列尼尔西地那非为基础+依前列醇，或+曲前列尼尔，或+西地生坦 尚未发现最适合的联合,其他,吸入NO，吸O2，正性肌力药（地高辛、多巴胺、多巴酚丁胺），强心，利尿，抗凝 避免脱水，不吸烟，不到高海拔地区，避免过劳，避免怀孕，每年注射疫苗防流感 预防心内膜炎,谢谢 THANK YOU,
