1、IgA肾病治疗现状与思考 余学清 中山大学附属第一医院,世界上最常见的原发性肾小球疾病,(原发性肾脏疾病中最常见的类型),发病呈现明显的地域性差异 多见于20-39年轻成人 存在性别及种族差异、家族聚集现象- 男性发病率约是女性的2倍- 高加索及亚裔明显高于黑人,IgA肾病的流行病学,IgA肾病临床病程多样性,慢性进展病程（3040%） 10年肾脏丧失率为15%25% 20年肾脏丧失率为2030 每年约1.5%IgAN患者进入ESRD 急性进展性病程 10% IgAN自发缓解 5 % 持续镜下血尿 50%,IgA肾病进展的影响因素,蛋白尿持续时间及程度 高血压 肾功能受损程度 肾脏病理改变,I
2、gA肾病治疗的决定因素,镜下血尿肉眼血尿急性肾损伤新月体性IgA肾病蛋白尿1g/d肾病综合征高血压GFR进行性下降,临床表现疾病进展危险因素,反复发作的肉眼血尿,抗生素预防无效 扁桃体切除术？,自限性感染诱发：多为呼吸道感染,减少肉眼血尿发生？ 消除致病性IgA来源？,产生pIgA的细胞来源之一被消除 临床上粘膜免疫并未因此而减退,扁桃体切除术的疗效,可能是因为其他淋巴上皮样组织 发生过度免疫应答所致 如腺样组织、Waldeyer氏咽环,一些回顾性、非随机对照研究表明扁桃体摘除对于轻中度IgA肾病有效，可以降低蛋白尿、血尿和终末期肾衰的发生率 目前尚无RCTs研究 对于扁桃体炎发作导致肉眼血尿
3、或尿检异常加重的IgAN患者，建议行扁桃体切除（D级）,扁桃体切除对IgAN肾脏保护作用,Rasche FM, et al. Clin Nephrol 1999,51:147 Xie Y, et al. Kidndy Int 2003,63:1861 Komatsu H, et al CJASN 2008,3：1301,单纯镜下血尿蛋白(1g/24h),蛋白0.5g/24 h：RAS阻断剂等 规律随访:尿沉渣、蛋白尿、血压、血肌酐等,Praga et al, JASN 2003; 14: 1578,单纯血尿IgAN患者临床与预后,单纯血尿 IgAN 患病率,1985-2010年，中山一院因“血
4、尿”行肾穿刺的患者中IgAN占 47.1%肾功能正常的单纯血尿IgAN患者为12.5%血尿合并微量蛋白尿 81例，占血尿 22.5%,随访患者的基线资料,随访患者的基线资料,随访患者的基线资料,终点事件,* 该比例是根据达到终点事件的病例数除以对应的蛋白尿亚组的人数,单纯血尿病人的肾脏存活率,肾病进展的危险因素, 校正基线年龄、性别、eGFR和微量蛋白尿 * P值 0.05, * P值 0.01,伴肉眼血尿IgAN患者临床病理特点及预后,伴有肉眼血尿发作的患者情况,360例肾功能正常的血尿IgAN患者中，伴肉眼血尿患者：150例，占41.7%,肉眼血尿患者临床特点,肉眼血尿患者病理特点,肉眼血
5、尿患者病理特点,肉眼血尿患者终点事件总结,肉眼血尿患者肾脏存活率,肉眼血尿患者肾病进展的危险因素,校正基线年龄、性别、eGFR和微量蛋白尿 * P值 0.05, * P值 0.01,血尿对病人预后的影响,单纯血尿IgA肾病患者有潜在的肾病进展风险，进展比例约为20%；微量蛋白尿和肉眼血尿的患者肾病进展风险接近蛋白尿和多灶性间质炎性细胞浸润是单纯血尿IgA肾病进展的重要危险因素单纯血尿IgAN患者，也应定期进行尿蛋白和肾功能的监测,缓慢进展型IgA肾病的治疗,治疗和祛除潜隐性感染，如慢性咽炎、扁桃体炎、龋齿、上颌窦炎等 非免疫治疗 控制高血压 RAS阻断剂：ACEI/ARB 他汀类降脂治疗 鱼油
6、 扁桃体摘除 抗凝和抗血小板治疗 激素免疫抑制剂治疗,Coppo, R. et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:1880,ACE抑制剂治疗IgA肾病的疗效,Benazepril(0.2mg/kg/d),65例9-35岁IgANUpro 13.5 g/dCCr50,鱼油治疗IgA肾病的疗效,随机对照试验血肌酐 130-265mol/L,结论：鱼油不能减少IgA肾病患者的蛋白尿,Donadio Jr JV et al. J Am Soc Nephrol 1999; 10:17721777,3个RCT研究的Meta分析,Strippoll G et al AJKD 2003
7、; 41: 1129,荟萃分析示无益处，仍需进一步大样本的研究,缓慢进展性IgA肾病的治疗,蛋白尿1g/d 高血压,目标血压125/75,最大程度RAS阻断,靶目标：蛋白尿0.5g/d,限盐,ARB 或 ACEI,蛋白尿1g/d,激素免疫抑制剂,上述治疗失败,激素免疫抑制剂的使用,MP静注和/或泼尼松龙隔天或每日口服免疫抑制剂，如：硫唑嘌呤，环磷酰胺，环孢素A，他可莫司，西罗莫司，霉酚酸酯等 联合用药治疗或其他治疗方案,Pozzi, C. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:157-163,IgAN 病人激素治疗10年肾脏存活情况,97%,53%,Pozzi, C.
8、 et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:157-163,尿蛋白的变化：激素治疗平均随访7年的结果,KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes 改善全球肾脏疾病预后,Toward Global Clinical Practice Guidelines for Kidney Disease,抗蛋白尿及抗高血压治疗,当蛋白尿1g/d时，推荐长期使用ACEI 或ARB治疗 (1B) 当蛋白尿为0.5-1g/d时，建议RASI治疗(儿童：0.5-1g/d/1.73m2) (2D) 若可耐受，建议ACEI或ARB逐渐加量，直至尿蛋
9、白1g/d者，血压达标值应为125/75 mmHg (未分级),IgA肾病,激 素,建议持续蛋白尿1g/d (ACEI或ARB等支持治疗3-6月无效)及GFR50mL/min患者接受6个月的激素治疗 (2B),IgA肾病,不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 (2D) 不建议GFR30mL/min的患者使用免疫抑制治疗，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 (2C) 不建议 IgAN患者使用MMF (2C),免疫抑制剂,IgA肾病,Cumulative probability of remission %,Time (months),Log-ran
10、k test: P=0.009,0 2 4 6 9 12,Response rate: Pred+MMF: 24/30 (80.0%) Pred: 17/29 (58.6%) MMF: 12/29 (41.4%),Pred+MMF:80.0%,Pred:58.6%,MMF:41.4%,低剂量激素+ MMF 治疗中国IgA肾病的疗效,IgA肾病诊治中存在的问题,临床表现多样：镜下血尿至大量蛋白尿 病理改变不一：轻度增生至全球硬化 治疗反应各异：激素敏感、依赖、抵抗 临床结局徊迂：终生肾功能稳定至ESRD,临床诊治的目标,正确诊断 早期诊断 合理治疗 充分治疗 早期预防,肾功能进展相关危险因素分析
11、,提高IgAN治疗效果的措施,IgAN信息登记系统 http:/ 实时动态统计分析，实时获取临床和病理特点的分布情况以及生存资料 实时统计报表监测，便于病人管理 多重数据资料控制 多种格式数据导出 严格数据权限管理,实时动态多维互动统计分析 IGAN信息登记系统,年度分布 籍贯分布 性别分布 年龄分布 BMI分布 血脂异常分布 高尿酸血症分布 高血压分布 蛋白尿分布 CKD分期分布 血肌酐1.5mg/dl分布 血钙、磷、iPTH（整体、CKD分期） 临床分型,Lee分级 牛津分型 系膜增殖分布 节段硬化或球囊粘连 内皮细胞增生程度 新月体 袢坏死 间质纤维化 肾小管萎缩 血管壁增厚,患者存活率
12、 总体患者存活率 不同蛋白尿 不同平均蛋白尿 不同CKD分期 肾脏存活率 总体肾脏存活率 不同蛋白尿 不同平均蛋白尿 不同CKD分期,IgA肾病患者存活情况,http:/ 球性硬化、 新月体、节段硬化、肾小管间质萎缩/纤维化比例高，间质炎性细胞浸润 25%、小动脉管壁增厚比例高、血管透明变性、纤维素样坏死比例高肾损害的危险因素包括：年龄、男性、高尿酸血症、低HDL、低血红蛋白、病理活检提示球性硬化、肾小管间质萎缩/纤维化、间质炎性细胞浸润25%。,蛋白尿对IgAN患者预后的影响,IgA肾病患者蛋白尿分布情况,http:/ 0.30 g/24h对比有显著差异, p0.05;*为p0.01;*为p
13、0.001。,不同程度蛋白尿对IgAN患者肾脏预后的影响,中位随访时间是48.8（34.7,62.7）月，患者3年、5年的累积肾脏生存率分别为：94.3%和86.3%,肾活检时伴不同程度蛋白尿IgAN患者肾脏预后 (血肌酐翻倍或ESRD)风险分析,模型1：纳入尿蛋白分组，年龄，性别，反复肉眼血尿，高血压，高尿酸，高胆固醇，高甘油三酯，血肌酐； 模型2：模型1+系膜细胞增生M,毛细血管内增生E,节段硬化S, 小管萎缩间质纤维化T；,蛋白尿对肾脏预后的影响,肾活检时伴不同程度蛋白尿IgAN患者的临床病理特征存在显著差异肾活检时尿蛋白水平与IgAN患者的长期预后显著相关，尿蛋白0.30g/d即显示出
14、高风险，尿蛋白0.50g/d是IgAN患者长期肾脏存活的独立危险因素,不同性别IgAN患者 临床病理特点及预后分析,慢性肾脏病患者发病率有显著的性别差异,American Journal of Kidney Diseases, 2008, 51(4), B68,不同肾脏病患者的预后也有性别差异,Nephrology Dialysis Transplantation, 2008, 23(7), 2247-2253,不同性别IgAN患者预后,Log Rank: p=0.093 Breslow: p=0.048,不同性别IgAN患者肾脏预后,Log Rank: p=0.034 Breslow: p=
15、0.044,Patients at risk,新月体对 IgA肾病患者预后的影响,新月体分布情况,2006.1.1-2011.12.31 符合入组条件的IgAN 患者共1484 人,有新月体: 623 人 (42.0%),随访到401例,无新月体: 861 人,随访到 547例,2006年后在我院确诊的所有IgAN患者的随访情况,新月体对IgAN病人预后的影响,有无新月体IgAN患者的基线特征比较,有无新月体IgAN患者的基线特征比较,Log rank=29.29 P0.001,新月体对IgAN肾病患者肾脏进展的影响,COX风险回归模型分析：IgAN不良预后相关危险因素,MEST: 系膜增生
16、(M), 内皮细胞增生(E), 节段硬化(S), 肾小管萎缩(T).,2000.1.1-2011.12.31 IgAN 患者共3069例,2345 例,入院时已进入ESRD: 251例 继发性IgAN: 17 例 病理资料缺失: 83 例,2718 例,肾小球数目10个: 373 例,有新月体: 748 例 (31.9%),完成随访：565 例,新月体百分比对IgAN病人预后的影响,IgAN病人的人口学基线资料,肾脏病理改变基线资料,初始治疗方案,新月体百分比对IgAN患者肾脏存活率的影响,远期无肾脏病进展存活率(%),Log rank=11.5 P=0.009,模型1: 年龄、性别、新月体比
17、例+MEST,多因素回归分析：不良预后的独立预测因子,MEST: 系膜增生 (M), 内皮细胞增生(E), 节段硬化(S), 肾小管萎缩(T).,多因素回归分析：不良预后的独立预测因子,模型2： 模型1+ eGFR、高血压、蛋白尿,IgA肾病与高血压,IgAN病人高血压发生率,The prevalence of hypertension in patients with IgAN is 6%-49%，but there are ethic difference. In Asian is 22%-33% ，Chinese is about 31% Big difference in USA an
18、d Europe，France is 10%, USA reported 47%-49%. Low prevalence of HBP in children 24%。 In SYSU IgAN database http:/IgAN The prevalence of HBP in IgAN is 32.7% （1409/4306）.,Wyatt RJ. Am J Kidney Dis. 1984 Sep;4(2):192-200. DAmico G. Semin Nephrol. 2004 May;24(3):179-96. Le W. Nephrol Dial Transplant. 2
19、012 Apr;27(4):1479-85.,IgAN 病人发生高血压的危险因素,IgAN 病人发生高血压的危险因素,Radford MG. J Am Soc Nephrol. 1997 Feb;8(2):199-207.,高血压对 IgAN 病人预后的影响,Li PK. Nephrol Dial Transplant. 2002 Jan;17(1):64-9.,高血压对 IgAN 病人预后的影响,Average time for follow up 34.716.2 months Normal blood pressure group, 5 years renal survival is 9
20、0.7%，average renal survival is 81.8 months Normal blood pressure group, 5 years renal survival is 51.7%，average renal survival is 60.8 months,P0.001,* data from SYSU IgAN registration system http:/ ( Jan 1 of 2006 to Dec 31 of 2012),高血压对 IgAN 病人预后的影响,血压节律性和变异性 对 IgAN 患者预后的影响,血压变异性与慢性肾脏病,慢性肾脏疾病患者存在血压
21、昼夜节律改变，夜间血压下降减少，呈非杓型血压模式。维持性血液透析以患者血压昼夜节律消失、短时BPV升高,可引起心脏增大、收缩功能下降，增加心血管事件的发生率长时BPV与血液透析患者全因死亡率显著相关部分研究提示SBPV是终末期肾病患者预后的重要影响因素在慢性肾脏病患者中，血压变异频度与肾功能损害呈正相关,Tozawa M,Iseki K,Yoshi S,et al.Nephrol Dial Transplant,1999,14:1976-1981 Brunelli SM，Thadhani RI，Lynch KE，et alAm J Kidney Dis，2008,52：7 16-726Mani
22、os E，Tsagalis G，Tsivgoulis G，et alJ Hypertens，2009，27:2244-2248 Biagio Di Iorio1, Andrea Pota1, Maria Luisa,et al. Nephrol Dial Transplant ,2012, 0: 16,两组病人的人口学基线资料,两组病人的临床表型情况,两组病人降压药物使用情况,正常血压及高血压IgAN患者 血压昼夜节律分布特点,血压昼夜节律异常类型,24小时动态血压监测指标,实验室检查,病理特征比较,IgAN患者血压昼夜节律异常的Logistic回归分析,血压变异与肾脏预后的关系,本研究发现83.8%（124/148）IgAN患者存在血压节律异常，并且25%存在夜间血压高于白天血压的现象，为反勺型血压；在伴有高血压的IgAN患者发生率为85.5%，血压正常的IgAN患者也高达82.6%。IgAN患者血压节律异常组较正常组肾功能较差、血尿酸较高，血IgA水平较低，肾脏病理改变中毛细血管内细胞增生、小动脉管壁增厚、血管透明变性显著增多。eGFR水平、血尿酸、血IgA及肾小血管透明变性是IgAN患者血压节律异常的影响因素。,IgAN数据系统的发现及提示,Thank you ！,
