1、临床科研设计,,临床科研设计的重要性,研究临床医学从总的来说可分为宏观和微观两方面。以往比较重视从微观方面进行研究，并且发展迅速，已发展到分子水平，常借助实验室手段，如生化、免疫、电镜、分子生物学等技术。从宏观方面研究临床医学，常以临床观察、临床试验(调查)和统计分析为主要手段，需要流行病学和医学统计学的方法。两者均非常重要，不可偏废。,临床科研设计的重要性,过去对从宏观方面研究临床医学未引起临床医生们的足够重视，从方法学上看，大多为临床病例报告和病例分析(下述)，很少采用DME的方法。其原因主要是临床医师对该内容不太熟悉，宏观地研究临床问题，与动物实验存在很大的不同，因临床研究对象是人，其复
2、杂性远远大于动物实验，另外，临床研究特别容易产生各种偏倚(bias)，从而导致研究结果被歪曲。一般的偏倚在资料分析阶段不易消除，因此在设计和实施阶段设法避免就显得非常重要，它直接关系到科研结果的真实性。,临床科研设计的重要性,近年来我国国内期刊逐渐重视临床科研设计，其论文质量也有所提高，但与国外相比，仍有很大差距：体现在某些论文研究方案选择不当，研究对象缺乏应有的介绍，样本含量过小，误用统计方法等。因而，要提高临床科研水平，临床科研设计是非常重要的。,临床科研的基本类型,临床科研设计方案的种类很多，归纳起来可分为两大类： 观察性研究描述性研究：病例报告、病例分析、横断面研究和纵向研究。分析性研
3、究：横断面研究、病例-对照研究、队列研究； 临床试验随机对照试验、交叉试验、序贯试验等。,病例报告(case report),一般在10例以下或单个病例，结论易产生偏倚。 个案报道应具备的条件：少见病、罕见病、疑难杂症，有从未被人们认识的临床表现/疾病过程，有特殊的临床鉴别诊断/治疗经验。 在未来的岁月里，新的疾病总是要产生的，个案报告仍可能是发现这些疾病的先导。有价值的病例报告，应当工作做得深入仔细。如报告1例罕见类型的白血病，应当包括完整的临床、细胞学、组织化学、电镜、免疫学和遗传学资料，这样才能为进一步临床研究提供宝贵线索。,病例分析(case series analysis),与病例报
4、告类似，然例数较多，一般可以用来分析临床特点，有无统计学意义，特别是没有对照，因而所获得的结论较局限。,横断面研究 (cross-sectional study),现况调查是由于所收集的有关特征与疾病或健康状态的资料都是当时的情况而得名；现况调查又因为所用的指标主要是患病率，故又称为患病率调查（preva1ence study）。现况调查所获得的描述性资料是在某一时点或在一个短暂时间内收集的，客观地反映该时点的疾病分布，以及人群的某些特征与疾病之间的关联，如同时间的一个横断面，因而又称横断面研究或横断面调查.,现况调查是描述性研究中应用最为广泛的方法。它按照事先设计的要求，在某一人群中应用普查
5、或抽样调查的方法收集特定时间内有关因素与疾病的资料，以描述当前疾病的分布及某因素与疾病的关系。现况调查的时间特点是在特定时间内进行的，即在某一时点或在短时间内完成，所得到的是现患和其它有关资料。现况调查的相关性研究中，所调查的疾病或健康状态与某些特征或因素是同时存在的，即在调查时因与果并存，故只能为病因研究提供线索，而不能得出有关病因因果关系的结论。,现况调查强调在一定时间内完成，这个时间要尽可能短，若调查的时间跨度过大，就会给调查结果的分析和解释带来困难。现况调查主要用于调查疾病现患情况和人群的健康状态，也可用于调查感染率、带菌状况或免疫水平等。 一般说来，现况调查适用于病程较长且发病频率较
6、高的疾病。,用 途,1描述疾病或健康状况于特定时间内在某地区人群中分布情况及影响分布的因素。 2描述某些因素或特征与疾病之间的关系，寻找病因及流行因素线索，以逐步建立病因假设。 3进行疾病监测并为评价防治措施的效果提供参考信息。 4了解人群的健康水平，为卫生保健工作的计划和决策提供科学依据 5达到早期发现病人、早期诊断和早期治疗的第二级预防的目的。 6确定各项生理指标和正常参考值范围。,病例-对照研究 (case-control study),选择患有特定疾病的人群作为病例组，以不患有该病但具有可比性的人群作为对照组。调查两组人群过去暴露于某种可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病有关
7、联及其关联程度大小的一种观察性研究方法。,b/(b+d),a/(a+c),实施要点研究对象的选择,进行病例对照研究时，病例组与对照组的正确选择是该研究成败的关键。 病例组足以代表人群中所有的某病病例,而对照组则能代表其所出自的总体。 （代表性）,对照组的选择,对照组的选择原则 1不患所研究的疾病，但有暴露于研究因素的可能 2.不患与研究因素有关的其他疾病 3能以与病例相同的方法获取暴露资料 4与病例组可比 5尽可能设立多种对照,成组设计不分层资料,表1 病例对照研究资料整理表,成组设计不分层资料,比较病例组的暴露比例（ ）与对照组的暴露比例（ ）差异有无统计学意义。,成组设计不分层资料,联系强
8、度测量 -比数比(OR) :OR即指病例组研究因素的暴露比数与对照组的暴露比数之比。 比数（odds）是指某事物发生的概率与不发生的概率之比。,比数比(odds ratio, OR),病例组的暴露率比数为 / =a/c； 同理,对照组的暴露率比数为b/d。,其意义与RR一并解释！,例题：X2=(adbc)2n/m1m0n1n0 = 7.70 ， P 0.01，OR = ad/ bc = 2.20. OR95%CI = OR (11.96 / ) = 1.26-3.84,口服避孕药与心肌梗死的病对研究,病例-对照研究的优点,简便、省力（人力、物力），省经费，效率高。 可同时研究一种疾病与多种因素
9、间的关系。 可初步验证已明确的病因假设，亦可广泛探索众多因素与某种疾病的关系，用以建立病因假设。 特别适用于少见病的病因或危险因素研究，因其以较小的样本可得出有价值的结果。若以队列研究方法研究发病率很低的罕见病，则需要很大的样本，在实际工作中往往实行的可能性很小。,病例-对照研究的缺点,不能直接计算疾病的率，只能用OR估计RR，虽可为进一步的研究提供线索，但不能直接得出因果关系的结论 易发生各种偏倚，尤其是回忆偏倚 不适于研究人群中所研究因素暴露比例很低的因素 选择研究对象时常难以为病例选择到适宜的对照。,用 途,广泛应用于探讨疾病病因、干预措施、预后评价以及公共卫生与医学实践的许多方面。 特
10、别适用于潜伏期长的、少见病的研究，有时是识别其危险因素的唯一可行的方法。 也特别适用于研究分析多种危险因素与研究疾病的联系以及它们之间的相互作用等。,队列研究(cohort study),专题讨论,临床试验 (clinical trial),经验医学的作用,人类在与疾病的斗争中不断积累经验，使医学得到发展。祖国的传统医学保证了华夏民族的繁衍生长,医学经验积累的困难,经验积累需要很长时间槽粕混入精华之中,没有证据的医疗、养生方法,活质学说（50年代前苏联） 鸡血疗法 （70年代） 卤碱疗法 （ 70年代） 现代“养生”：保健鞋（驰豫）、保健帽、气功掌（刮痧器）、年轻态固元膏、泥鳅、绿豆等等。“大
11、师辈出”的年代：胡万林李一、张悟本、马悦凌、 *太医。,典型案例,存在问题,只有一例没有控制其他因素没有经过SFDA批准就上市,广泛应用的方法不一定有效,1. 间歇性正压氧呼吸治疗COPD。(没什么用）2. 紫草根预防麻疹。（无用）,有些广泛应用的方法有害,1. 早产儿高浓度氧治疗。 (有害） 2. 抗心率不齐药用于心肌梗塞后病人。(有害） 3. 他汀类药物（横纹肌溶解） 4. Aspirin ? 。,经验医学局限性的原因,1. 机体受到外在和内在因素的影响-（同样疗法对不同病人的疗效不同）。 2. 某些疾病的自愈倾向。 3. 季节变动对某些疾病的影响。 4. 评价的主观、偏性。（医生和病人）
12、 5. 心理作用,怎样解决经验医学局限性,病人随机分组进行对比对比条件相同盲法比较,科学的临床试验,临床试验必须十分严格科学。药品临床试验管理规范 Good Clinical Practice-GCP,临床试验的定义 药品临床试验管理规范,附录2：名词释义 临床试验（Clinical Trial):指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。,什么是药品 药品临床试验管理规范,附录2：名词释义 药品(Pharmaceutical Product): 指用于预防、治疗、诊断
13、人的疾病，有目的地调节人体生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质。(与试验药品不同),国际上关于药物 临床试验的分期,第一期：临床药理学毒理学研究第二期： 疗效的初步临床研究 第三期：全面的疗效评价 第四期：销售后的监测,第一期：临床药理学毒理学研究,第一期是解决药物对人的安全问题。实验一般在志愿者身上进行。但有时，如放射治疗等，则必需是在病人身上进行。第一期试验的主要目的是确定单一剂量。通常采用药物递增试验。药物评价的第一步是估计在达到病人不能接受的毒性前的最大剂量。这种剂量称为最大耐受剂量（Maximum Tolerance dose-MTD）。开始剂量可由动物试验所得数据推导，然后增加
14、剂量以达到MTD。,第二期： 疗效的初步临床研究,第二期是小规模的药物效果和安全性的研究，这一期试验需要对每一个病人进行严密观察。目的是筛选出有效药物，排除无效或毒性过大的药物，为第三期试验打基础。 (Pocock: 很少超过100-200例/每药。),第三期：全面的疗效评价,在证明了药物有相当的效果之后，就需要与当前的标准治疗方法进行比较。这种比较应在条件相同的情况下进行，并需要较大数量的病例。第三期试验是最全面的严格的新药临床科学研究。有些人把临床试验作为第三期临床试验的同义词。,第四期：销售后的监测,在研究结果经有关部门批准，新药在市场上销售后，仍然要进行不良反应的调查，以及长期的病死率
15、和死亡率的研究。,临床试验(clinical trial),1. 随机对照试验(randomized controlled trials, RCTs) 2. 交叉试验(cross-over design, COD) 3. 自身前后对照试验(before-after study) 4.非随机同期对照试验(non-randomized concurrent control studies)与历史对照试验(historical control studies) 5. 序贯试验(sequential trials),多科性协作或多医学中心协作研究,加快临床科研周期。 比单科研究更有价值。 组织实施较复
16、杂，难度较大。若设计不周，则有可能失败。,随机对照试验(RCT),通过随机化的原则，将试验对象随机分成试验组与对照组，使干扰因素在实验组和对照组尽可能保持一致。 实验组施加干预措施，对照组同时给予安慰剂或不予处理，观察两组的结果差异，以评价干预措施的效果。,一、RCT设计模式,试验组与对照组采用真正随机化分配的方法，设计模式如下：,符合标准的对象,研究对象,随机化,试验组,对照组,有效,无效,有效,无效,二、研究实例与设计模式,实例：单纯疱疹性脑炎是美国最常见的“散发性脑炎”。当时唯一的治疗是静注碘氧脲苷，Lerner等认为可明显降低致残率。专家组于1972年初首先对碘氧脲苷和安慰剂的疗效用双
17、盲法进行了比较，选择的研究对象均为腰穿病原学确诊，至1973年结束，结果表明碘氧脲苷不比安慰剂有效，而且对骨髓有毒性，造成出血甚至死亡，从而推翻了Lerner等多年经验得出的结论。 紧接着进行了阿糖腺苷的随机对照试验，其方法与结果如下：,1）研究方法：在征得病人或亲人同意后，治疗前进行腰穿术分离单纯疱疹病毒。按腰穿结果分为两个组：病毒阳性组（28例）与阴性组（22例）。两组均采用随机、双盲、安慰剂对照方法进行研究。阿糖腺苷和安慰剂由同一厂家提供。阿糖腺苷的治疗剂量：每日15mg/kg体重。腰穿阳性组阿糖腺苷和安慰剂治疗疗程为10天。腰穿阴性组为避免药物潜在的毒性作用，疗程为5天。2）结果：可比
18、性：两组在年龄、性别、主要病史与体征、合并细菌感染、脑水肿的对症治疗、腰穿时的麻醉时间长短和腰穿的大小等几十个因素均无显著性差异。,疗效比较：阿糖腺苷和安慰剂治疗的病死率比较 腰穿 阿糖腺苷 安慰剂合计 病死数 病死率（%） 合计 病死数 病死率（%） + 18 5 28 10 7 70 - 11 1 9 11 3 27 合计 29 6 21 21 10 48从表中可以看出，阿糖腺苷可使其病死率有70%下降到28%（P=0.03）。而腰穿阴性的两个治疗组之间病死率差异无统计学意义（P=0.28）。 从而证实阿糖腺苷的治疗作用，出于医德方面考虑，安慰剂对照试验当即被中止。根据研究结果，美国当局随
19、即批准了阿糖腺苷的临床应用，从而大大地提高了疱疹性脑炎的疗效。,三、基本特征,设立对照组随机分组人为干预前瞻性研究（追踪随访研究结果）任一特征不具备称为：类实验(quasi-experiment)或半实验(semi-experiment),四、研究对象的选择,纳入标准 研究对象具有代表性，在所选病人的年龄、性别、病型、病情方面要符合研究目的的要求； 所选研究对象对处理的反应较敏感，以利于实验容易取得预期的结果。在临床上，尽可能选择新发病例作为研究对象，一些老病例及重症病人对药物的疗效反应可能较差； 在医学研究中，研究对象应是自愿参加试验并签署知情同意书者，以减少伦理道德问题。,排除标准 这项措
20、施主要是为了避免实验中的一些已知和未知的不良因素对研究对象的伤害。例：已知某项新药可能对肾功能有损害作用，那么，对于那些有肾功能障碍的对象就应排除在外。在此条件下可能会影响实验对象的代表性。,四、研究对象的选择,例：厄多司坦辅助治疗呼吸道感染的多中心随机双盲期临床试验病例选择 1 病种选择:急性气管支气管炎，慢性支气管炎急性加重期，支气管扩张症、肺脓肿、肺炎。,（注：厄多司坦是一种新型的祛痰药物）,四、研究对象的选择,2 纳入标准 经临床及实验室检查确诊为上述疾病并且粘痰难以排出，痰液性质评分在2分以上（含2分）；年龄在 18 65 岁之间的住院及依从性好的门诊病人，性别不限；试验前未用过其他
21、化痰药；育龄期女性在试验期间采取有效的避孕措施。 3 排除标准 妊娠或哺乳期妇女；半年内曾患急性心肌梗死、脑血管意外、严重创伤或行大手术者；合并严重的原发性心血管、肝脏、肾脏、造血系统病变代谢性疾病，或影响其生存的严重疾病，如肿瘤或艾滋病；怀疑或确定有酒精、药物滥用病史；过敏性体质及对本品或本类药物过敏者；在本研究之前3个月内参加过另一种药物的临床研究的病人。 4 剔除标淮 不符合本试验入选标淮者；观察期间同时接受其他化痰药物治疗者；不能坚持按计划完成试验或出现明显不良反应而中断治疗者，后者不参加疗效统计但列入不良反应统计。,四、研究对象的选择,再看一个例子： 急性心肌梗死早期门冬氨酸钾镁治疗
22、多中心随机对照试验,资料与方法一、患者选择1 入选标准：（1）发病24 h内的急性心肌梗死，包括Q波性和非Q波性心肌梗死；（2）有或无心律失常和心力衰竭等并发症。2 排除标准 （1）收缩压 80 mm Hg ，二度二型房室传导阻滞，三度房室传导阻滞，严重窦性心动过缓（心率 50次 min），若24 h以内恢复者仍可入选；（2）血钾55mmolL；（3）肾功能不全（血肌酸20mg/dl）。,对照组的设立,对照的意义： 安慰剂效应的影响(干扰因素）； 疾病本身自然缓解及复发的规律造成的结果； 药物不良反应导致结果的差异。 区分效应是处理还是干扰引起！,五、样本含量的估计,达到实验目的所需的最小样本
23、含量。样本大小的影响因素 （1）实验因素的预期作用大小：如果处理因素的预期作用大，效果好，则所需样本就少一些。反之，若处理因素作用不明显，则所需样本就要大一些。 （2）实验分组：分组愈多，所需的样本量越大。 （3）统计学检验的需要,六、随机化分组,1) 目的：减少偏倚、使两组均衡可比；便于统计学处理。2）原则： 患者和医生都不知道患者应进入哪一组； 患者和医生均不能以上一个患者已经被分到哪一组来推测下一个患者应进入哪一组； 患者进入试验的顺序是通过随机方法求出来的，有清楚的操作过程。,RCT常用的随机化分组方法有三种： A）单纯随机法,采用随机数字进行分组。 例：将10例患者随机分到甲、乙两组
24、。先将患者编号，然后任意指定随机数字表的行或列，将随机数字依次排在编号下，按数字大小排序，1-5为甲组，6-10为乙组： 患者编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 随机数字 00 41 86 79 79 68 47 22 00 20 排序 1 5 10 8 9 7 6 4 2 3 所属组别 甲 甲 乙 乙 乙 乙 甲 甲 乙 甲按患者的生日、就诊日期、住院号、就诊顺序等的奇偶来分组，不能达到随机化分组的目的。,B）区组随机法,将干扰因素相近的试验对象配成一组，称为配伍组（block)。然后将每个配伍组中的试验对象按随机的方法分到各对比组中。 例：将18例患者分成3个配伍组，即13号为
25、第一配伍组，46号为第二配伍组，余类推，接受甲、乙、丙三种处理。 先编号，然后查随机数字表，任意指定6行，每行只随机取13，其余数舍去。排列如下： 受试者编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 随机数字 3 2 1 2 3 1 3 1 2 1 3 2 1 2 3 2 1 3 所属组别 丙 乙 甲 乙 丙 甲 丙 甲 乙 甲 丙 乙 甲 乙丙 乙甲丙,C）分层随机法,先在研究对象的主要特征中，选出几个（最好是23个）对治疗效果（效应）影响较大的特征（干扰因素），如性别、年龄、病情、临床类型等，然后按这几个特征把所有研究对象分成若干层，再在各
26、层内分别进行单纯化随机分配。,七、盲法应用为了确保试验的科学性，排除来自受试者、观察者以及研究者的倾向性偏倚，宜实行盲法（双盲）。,八、注意事项,1试验组与对照组执行观察的统一：同等地对待每一个组。 2试验观察指标与判断标准的统一：1） 统一观察指标与判断标准；2） 排除任何有意无意的倾向性；3） 应具有客观性、可重复性、可操作性；盲法测量（如不让检测人员知道标本来自试验组还是对照组，以避免倾向性） 3试验期限的一致性：除非有特殊理由。,4. 试验期长短合适： RCT研究某种治疗措施的效果，要有一段效应期才能观察到。试验期过短过长都不合适。过短，效应可能没有达到足够的强度；过长，往往又没有太多
27、必要。应注意远期疗效，如降脂药物安妥明有确切的近期降脂效应，曾为临床广泛应用。但降脂治疗的目的，是为了预防动脉粥样硬化及其并发症的发生和发展；而安妥明的远期效应显示，其总体病死率反而高于安慰剂组，故失去了它的临床降脂治疗的实用价值。,九、RCT应用范围,对各种治疗措施（药物、手术、化疗、放疗、理疗康复、心理治疗等）的效果的研究与评价，是规范的、论证强度很高的一种临床实验。已在临床各科对各种疾病的治疗中广泛应用，在我国也得到逐渐普及。 还可用于社区干预措施效果的评价与研究。,十、主要优缺点 （一）优点,是一种试验性、前瞻性研究，是检验一种假设最有力的方法. 1 由于采用随机化分组，可比性好，很好
28、地控制了干扰因素的混杂偏倚,使所得资料能进行统计学处理。 2 通过设立对照组，有利于区分处理所产生的效应。 3 有严格的诊断、纳入和排除标准，入选对象的同质性好，观察指标与判断标准统一，在很大程度上减少了偏倚的发生，特别是双盲法的应用减少了测量性偏倚。,（二）局限性,1可行性限制：由于研究的设计严格，加之盲法的使用，对于一般临床急症或某些危重病症的治疗性研究，以及在某些基层医院实施RCT研究方案，其可行性有较大的限制。2结论外推受到一定的限制。3如使用安慰剂对照不恰当，则可能存在伦理学问题。,纵观其优缺点：,RCT的优越性远远超过它的缺陷，对提高临床医学研究水平具有无法估量的作用。 随机对照双
29、盲试验(randomized,controlled,blinded trial)被认为是最佳标准的临床试验。 总之，由于研究者可以根据研究目的控制整个试验过程，从而保证了研究质量、增加了研究结果的真实性。,交叉试验(cross-over design, COD),是RCT的一种特殊类型，其设计模式如下：,研究对象,合格研究对象,随机分配,试验组,对照组,有效,无效,有效,无效,洗脱期,对照组,试验组,有效,无效,有效,无效,(A组),(B组),(A组),(B组),第一阶段,第二阶段,该设计不仅有组间对照，并且有自身对照。 洗脱期：对于药物疗效的评价，一般不短于5个半衰期。 统计方法见孙振球主编
30、，医学统计学。(定性资料用配对卡方检验，定量资料用ANOVA),自身前后对照试验 (before-after study),设计模式如下：也是RCT的特例。,研究对象,合格研究对象,有效,无效,洗脱期,有效,无效,试验措施,对照措施,注意与交叉设计的区别。,非随机同期对照试验(non-randomized concurrent control studies) 与历史对照试验(historical control studies),对照组并非由随机化方法决定，而是依据不同地点、不同时间选择，前者系不同医院间的对照，后者系不同时间的对照。 对照组的选择常存在偏倚。,序贯试验(sequential
31、 trials),临床科研设计一般都是预先确定好样本含量，等试验完成后才进行分析，而序贯试验则事先不规定样本含量，且每试验一对受试者后即进行分析，边做边分析，待可下结论时立即停止试验。 该设计避免盲目增大样本含量而浪费，又不至于样本含量太小得不到应有的结论。被称为“最省抽样试验”。 比较符合临床实际，因病人是陆续就医的。,临床科研质量的控制,科研质量的控制也是临床科研设计的重要内容之一。 在临床科研过程中，每一步都需要认真考虑如何来控制研究质量。(见下图),临床科研的模式图,1、机遇(chance),是由随机变异引起的误差，机遇造成的误差是种抽样误差。 为了估计机遇对研究结果的影响，必须对数据进行统计学处理。 临床科研设计内容应同时考虑统计方法的选择及样本含量的大小。,2、偏倚(bias),是指研究结果与它真值之间的系统偏离，是系统误差，从而影响科研结果的真实性和正确性。 不同于机遇，随n的增加，抽样误差可减小，机遇的影响越来越少；而偏倚则不然。,偏倚的归类,选择性偏倚 测量性偏倚 混杂性偏倚,3、依从性(compliance),在临床研究中，患者在执行规定的研究试验措施时所接受和执行的程度。 必须对依从性进行认真研究，病人为什么会产生不依从？怎样提高依从性？,
