1、肝癌的整合治疗介绍肝癌的整合治疗: 肝癌的整合治疗包括手术切除，经导管动脉栓塞、经皮酒精/醋酸注射以及热能治疗、放射治疗、化学治疗等。必须视病患之肝功能、肿瘤的大小、数目、位置、转移与否等情形选择适当的治疗方式。首先谈手术切除治疗。过去唯一对肝癌能有机会根治(curative)的治疗方式就是外科切除，若能接受手术切除，第一年存活率可达 80，五年存活率可达50%。虽然对小肝癌的手术切除治疗，完全治愈的成功率更高，可是肝癌病患常合并有肝硬化等问题，并非每个患者都能接受手术治疗，肿瘤的位置、大小、肝硬化程度、转移等也会有所影响。大约仅 20的肝癌病患能有机会考虑外科手术，国内的比例相信更低。对肝癌
2、还有另一严重的问题，就是乙型、丙型肝炎病毒相关的肝癌，常是多发性病灶(multi-focal) ，可以是同时(synchronous) 或异时出现(metachronous)。亦即是潜伏的癌细胞或是微小转移，在切除肿瘤后不久，又发现了新的病灶，而患者硬化的肝脏很少能承受一切再切，所以寻找其它有效的替代治疗方式，一直是临床医师努力的方向之一。种种对肝癌的局部治疗因此应运而生，目标就是想尽办法杀死病灶的癌细胞，并保留正常的肝脏，尤其是功能受损的伴有硬化的肝脏。最普遍使用的方法包括经动脉血管栓塞与经皮穿刺疗法以及最近又重新受到重视的放射治疗，对于有肝外转移(extrahepatic metastas
3、is) 的肝癌，则考虑全身性化学治疗(systemic chemotherapy)。一、手术切除病患肝功能、肿瘤大小、数目、位置是决定是否可切除(resectability)的主要因素。合并肝硬化则大大地限制了切除治疗的可行性，若无肝硬化，即使超过10cm 的单一肝癌仍有机会切除。肝功能 Child A 级肝硬化的患者可耐受较广泛的肝切除，Child B 级的患者则适宜做较小范围的肝切除，而 Child C 级的患者则不适宜做任何的肝切除。肝脏切除范围可借助注射 indocyanine green (ICG) 15分钟后之滞留比率(retention rate, R15) 来评估。手术切除之绝
4、对禁忌(contraindication)包括肝功能无法承受预期之切除，其它内科合并症如心、肺、肾衰竭等，两叶多发性肝癌(bilobar multicentric disease)，门脉主干栓塞(main portal vein thrombosis)，下腔静脉栓塞(IVC thrombosis) ，远处转移及病患拒绝。二、影像引导下局部治疗局部治疗就是设法直接杀死癌细胞。藉由超声波仪器的进步，经皮穿刺治疗方式渐渐发展出来。以穿刺针在超声引导下，利用高温、低温、能量、药物等直接导注入肿瘤破坏细胞，使其坏死。目前这些治疗方法可大略分成三大类：一、直接注射：包括无水酒精、醋酸、高温生理食盐水等。二
5、、加热法：利用射频(radiofrequency ablation, RFA) 、微波凝固(microwave coagulation)将肿瘤加热杀死。三、低温冷冻。其中又以经皮酒精注射疗法最广为使用。以醋酸替代酒精，射频和微波凝固方法也渐渐流行。1、肿瘤内无水酒精注射( percutaneous pure ethanol injection therapy, PEIT)经皮酒精注射疗法是在超音波的监视导引下，将酒精直接注射到肿瘤中。最早在 1983 年由日本人 Sugiura 等开始使用。将酒精注射入肿瘤后，会发生蛋白质变性、细胞脱水而坏死，随后产生纤维化、小血管闭塞，使坏死效果持续。以适应
6、症而言，由于酒精的扩散有限，所以只能用于小肝癌，对于三公分以下的肝癌最佳，病灶数目也最好在三个以下。以小型病灶来说，理想的状态下，治疗后一年、三年与五年存活率依序是 99、86与 48，于外科手术治疗结果相当。然而并不是所有的小肝癌都适合酒精注射。有的肝癌是位于酒精注射所不易达到的位置。为达到治疗达到目标，经皮酒精注射疗法依肿瘤大小进行需要进行 4 至 12 次不等。治疗后并发症并不多见，主要是疼痛、发烧，极少数的病例可能会并发腹腔内出血及其它问题，术前小心谨慎妥当评估，整体而言还是相当安全。其优点是不需手术，简单安全、经济、没有严重的副作用。但仍有一些缺点：第一，酒精在肝内的分布有时无法预测
7、，第二，在注射酒精后，肿瘤的超声波影像变得不清，在治疗评估上相当困难。2、经皮醋酸注射疗法( percutaneous acetic acid injection therapy, PAIT)经皮醋酸注射疗法，就是以醋酸来替代酒精，因为醋酸可产生液化坏死(liquefaction necrosis)，穿透力较佳。相关的大规模研究报告主要来自日本。肿瘤内有纤维分隔，或经其它方法治疗过，例如酒精注射或动脉血管栓塞过，仍残留有癌细胞时，则可利用醋酸的穿透性，达到杀死癌细胞的目的。3、经皮微波凝固疗法(percutaneous microwave coagulation therapy, PMCT)经
8、皮微波凝固疗法其原理是利用微波使水分子振动产生热量来烧灼组织，使肿瘤坏死。八十年代起医界就将微波凝固治疗运用在手术时使组织凝固、止血，尤其处理肝脏手术时的切面伤口，直到九年代开始，以超声波探头引导经皮微波凝固治疗才正式用在肝癌的治疗。目前这种局部治疗主要适用于小肝癌或肝转移性肿瘤，而且肿瘤小于三公分，且数目在三个以下才有比较好的疗效；此外，使用微波凝固治疗也必须是肿瘤境界清楚，并且在超声波引导下探针可到达的位置。当然，如果患者可以接受手术治疗则应优先考虑手术。有学者指出酒精注射对分化较好(well differentiated)肝癌的效果和微波凝固疗法相当，但微波凝固疗法对分化不良(poor
9、differentiated)的肝癌效果较好，局部复发的机会较酒精注射少。但对于大于三公分的肿瘤，微波凝固疗法则加热凝固范围稍嫌不够。微波凝固这种易于控制烧灼坏死范围，不受肿瘤外或内之纤维包膜影响的特性，是酒精注射疗法所缺乏之优点。微波凝固常见之并发症是穿刺部位疼痛、发烧，少数有皮下血肿、内出血、腹水、胸水、肝脓疡、胆道损伤、肝衰竭，但并不多见。4、射频消融疗法(radiofrequency ablation, RFA)射频消融疗法治疗肝癌的原理主要是利用电流通过组织时因电阻所产生的热能来烧灼肿瘤。其适应症与微波凝固治疗类似，对于肿瘤数目少于三个，且小于五公分，不适合或不愿开刀的病人，可以用这
10、种方式作局部治疗, 射频消融术的限制条件与微波凝固治疗相同。目前我院医师已积累较丰富治疗经验。对于无法或拒绝开刀的小肝癌患者，因其烧灼坏死范围彻底的特性，不失为非常好的局部治疗方式。大部分病人接受治疗后会有轻微副作用，包括局部疼痛、发烧、及暂时性肝功能指标升高；少数病患会有包括皮下血肿、肝膜下血肿、无症状胸水、 腹水、动静脉分流、心室颤动、腹膜炎、肝脓疡、胆道损伤及未适当接地造成皮 肤烧伤等并发症。经过临床的运用，微波凝固治疗及射频烧灼术已经被证实，对于肝癌及肝转移性肿瘤而言不失为有效的治疗方法，疗效优于酒精注射。但是因为治疗探针较粗及探针在肝脏内停留时间较长，副作用较酒精注射稍高，同时其治疗
11、费用高于酒精注射治疗。但近年来，射频消融已经是局部治疗的主流。三、经导管化学栓塞疗法(transcatheter arterial chemo-embolization, TACE)正常肝脏的血流供应主要是来自是肝门静脉(portal vein)，由肝动脉来的血流仅占四分之一左右，而肝癌则几乎完全由肝动脉供血，因此经导管化学栓塞疗法可用于治疗肝癌。若肝功能太差的患者或肝癌细胞已侵入肝门静脉主干，造成阻塞，将肝动脉栓塞后，正常肝细胞将因血供缺乏得不到营养，恐会引起肝功能衰竭，反而加速病情恶化。所以血管栓塞治疗并非全部肝癌患者皆适用，对于不适合开刀或拒绝开刀的病人，这虽是另一种理想方式，术前仍须谨
12、慎评估。TACE 的适应症为：(1) 病人不适合或拒绝开刀，但其肝功能 Child B 级以上；(2) 门脉主干无癌栓；(3) 有症状的病人并有严重的动静脉分流；(4) 肝癌破裂。Child A 级及 B 级合并的一年及二年存活率分别为 36.9-49及 15.8-22。 Child A 级的一年存活率为 56-70 ，在 Child B 级则为 40。Child A 级的二年存活率为 35。对于小肝癌(5 公分) ，单纯大型肝癌，复杂的大肝癌（有动静脉分流或门脉栓塞）而言，其一年存活率分别为78.6、27.9 、12.5。肝癌破裂导致腹腔内大出血可以用 TAE 的方式来止血。TAE 治疗 无
13、法使肿瘤完全坏死的因素包括：肿瘤已扩散到包膜外、肝实质的侵袭、存在卫星结节、门脉已受侵犯、侧支循环或门脉供血。TAE 的副作用包括常见的腹痛、食欲不振、发烧、肝功能功能异常等，统称为栓塞后症候群(post embolization syndrome)，血中 GOT、GPT、胆红素在TAE 后第一至第四天会达高峰，予以支持治疗可缓解。较严重之并发症如肝衰竭、消化道出血、胆囊栓塞、总胆管坏死、及急性胰脏炎等，所幸这些严重并发症均不多见。四、放射治疗传统上肝癌较少采用放射治疗。虽然肝癌对放射治疗中等敏感，但正常肝脏对放射治疗的耐受剂量(25-30 Gy)不足以杀死肝癌。且传统的放射治疗容易伤害正常组
14、织，造成放射性肝炎(radiation hepatitis)。近年来随着科技的进步可以利用立体定位的方法， 减少对正常组织的伤害，增加肿瘤部位的剂量，提升治疗效果。媒体报导的光子刀、伽傌刀等都是立体定位放射治疗的一种，只是适应症及所使用的仪器和放射线种类不同而已。不论是那一种放射线治疗方法都有其副作用，可能出现的副作用有肝功能异常（衰竭）、发热、血小板减少、肠胃溃疡等。因此使用上要非常小心，需要由专科医师详细评估其可行性。目前本院放射线治疗乃采用立体顺形定位(3-D conformal) 放射治疗，主要针对门脉栓塞以及对动脉栓塞治疗效果不佳之肝癌病患做为辅助治疗。五、化学治疗肝癌是一种对化疗敏
15、感性很低的肿瘤，肝癌细胞本身具有相当的抗药性。另外，由于多并发肝硬化、肝功能和骨髓功能不良，故大多数病例无法承受一般的全身化疗。经动脉血管给予药物治疗也是治疗肝癌的另一选择，绝大多数肝癌的血液供应是由肝动脉提供，因此动脉注射化疗不同于全身用药，具有副作用少、局部抗肿瘤作用强的优点。利用蓄液器（reservoir ）及肝动脉中放置之留置导管的动脉注射疗法在日本也已确立了自己的地位。这种方法虽有治疗效果，但也存在一些问题，包括导管阻塞、发炎、内出血等并发症，目前并未列入标准治疗方式。动脉注射化学疗法的适应症原则上为不适于手术、TAE、PEIT 治疗的晚期肝癌，包括初次接受治疗的病例和接受长期治疗的病例。
