1、1磷酸奥司他韦治疗流行性感冒的成本效果分析胡善联 林江涛 于学忠 王爱霞 朱继红 崔德健 陈旭岩王玉珍 吴霄迪 高和 霍正禄 朱顺和 摘要 目的：本文首次在中国对磷酸奥司他韦治疗流行性感冒进行成本效果的分析。方法：在患有慢性疾病的高危人群中进行临床随机对照试验，研究样本包括临床诊断的流感样病例 118 例，其中经病毒学确诊的流感病例 56 例。试验组服用磷酸奥司他韦每日二次，每次 75mg,连续 5 天，对照组为一般对症疗法。成本数据包括门诊、住院以及处理不良反应的直接医疗费用。采用人力资本法计算间接费用。药物的效果应用比较两组平均非卧床及卧床休息天数，因患病误工的天数，平均发热和症状缓解的时
2、间和恢复到基础状态的天数。成本效果分析时计算两组直接医疗费用和包括恢复到基础状态天数的间接费用，并计算节省的总费用和质量调整生命日。结果：证实服用磷酸奥司他韦每例可节省直接医疗费用 145200 元，节约总成本（包括直接和间接医疗费用）545610 元。这与提高生存质量、减少住院率和并发症的发生以及减少使用抗生素有关。磷酸奥司他韦具有良好的临床疗效，平均提早退热时间为 2.35d，提早症状缓解 4d，可减少非卧床休息时间 22.5d。并且还有明显减少家庭接触者流感二代发病率的外延效益。结论：磷酸奥司他韦是一个有效治疗流感的药物，如果每例流感患者服用磷酸奥司他韦不仅可以节省社会总成本 54561
3、0元，还可增加 2.8 个质量调整生命日（QALD）。关键词 磷酸奥司他韦 流感 成本效果分析 质量调整生命日A cost-effectiveness analysis of oseltamivir in the treatment of influenza acute patients in the high risk population HU Shan-lian*, LIN Jiang-tao, YU Xue-zhong, WANG Aixia, ZHU, Ji-hong, CUI De-jian, CHEN Xu-yang, WANG Yu-zhen, WU Xiao-di, GAO
4、He, HUO Zheng-lu, ZHU Shun-he, *Department of Health Economics, Fudan University, Shanghai, China.Abstract Objective To evaluate the cost-effectiveness of Oseltamivir in China along with a randomized, control and open clinical trial. Methods A randomized, controlled clinical trial was conducted. The
5、 sample size included 118 influenza-like cases, among them 56 cases were confirmed by virus isolation and serological test. Cost data was collected from direct medical cost （ambulatory visit and hospitalization）and the cost for adverse events. The indirect cost was calculated by human capital method
6、. The outcome was measured by the number of rest day, the average day of work loss, average time to clearance of symptoms and fever, and percentage of improvement of symptom scores compared to the control group. The cost-effectiveness analysis was measured by the difference between the total medical
7、 cost and indirect cost of the days of作者单位：200032 上海，复旦大学公共卫生学院 第二军医大学长海医院 上海仁济医院（胡善联、霍正禄、朱顺和）；北京，中日友好医院 北京 协和医院 北京医科大学人民医院 解放军 304 医院 北京大学医学部第一医院 中国人民解放军空军总医院（林江涛、于学忠、王爱霞、朱 继红、崔德健、陈旭岩、高和）；天津，天津胸科医院 天津第三中心医院（王玉珍、吴霄迪）2通讯作者：胡善联, 上海，复旦大学公共 卫生学院recovery, then, transferred to the quality adjusted life da
8、ys. Results it shows that the medical direct cost 145-200 yuan (RMB) could be saved in each case treated by Oseltamivir. It is related to the diminution of hospitalization, complications and less use of antibiotics. Oseltamivir has good efficacy, the average duration of shorten fever was 2.35 days，t
9、he symptoms released was about 4days. It will totally shorten 2-2.5 days. Besides, it can reduce the secondary attack rate significantly in the contacts of patient family. Conclusion Oseltamivir is an effective anti-influenza drug. If every case suffered from influenza can be treated by Oseltamivir,
10、 which will be not only saving the total social cost 545-610 yuan (RMB) per case, but also increasing 2.8 quality adjusted life day (QALD) per patient.Key Words Oseltamivir Influenza Cost-effectiveness analysis Quality adjusted life days. 本研究对磷酸奥司他韦治疗流行性感冒的成本效果分析。在患有慢性心脏病、慢性呼吸系统疾病的流行性感冒高危人群中进行临床随机对照
11、试验的同时，开展了前瞻性的药物经济学评价研究。对象与方法 该项试验是一项随机、对照、开放多中心的临床研究 （1） 。本文报道的临床诊断的流感样病例共计 118 例。试验组 58 例，对照组 60 例。所有患者必须满足：a.在流感流行的区域内，体温发热37.8，并且至少具有以下两个流感样症状：鼻卡他/鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌痛、全身乏力、头痛、寒战/出汗；b.存在以下慢性疾病：慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、阻塞性肺气肿、慢性心脏疾病。C. 出现上述症状后不超过 48 小时；且排除根据体征、症状或实验室检查有细菌感染的高度可能性的患者，如 WBC10.010 9/L 或分类中性粒细胞80%
12、。所有患者入组时收集病史，体检，实验室检查，取鼻咽吸引液进行流感病毒培养，并测定流感抗体效价 1。根据随机数字表将合格的受试者随机分组，接受对症药物新康泰克加或不加磷酸奥司他韦（商品名为达菲，上海罗氏制药有限公司，批号：XXXXX）治疗，75mg ，每日 2 次，连续 5d。首次就诊时原则上不使用抗生素，随访期间医生可以根据病人实际情况给予用药对症处理或处方抗生素（需有细菌感染指针） 。所用药物均需详细记录。药物经济学指标中成本数据的收集包括直接门诊、住院和处理药品不良反应的直接医疗费用。直接医疗费用中包括挂号费、治疗费、药品费、检查费、3床位费以及由并发症所引起的相关经济损失。间接费用是指因
13、卧床、病休或误工而丧失劳动能力造成的社会经济损失的费用。间接费用的计算采用人力资本法，将因病恢复到基础状态的天数（包括卧床休息、非卧床休息、误工造成的天数）乘以每日人均国内生产总值，计算由流感造成丧失劳动生产力所造成的经济损失。由于交通费用和营养费等非直接医疗费用及其他隐性费用计算比较困难，且准确性较差，故在本研究中不予考虑。本研究的病例主要来自于北京、天津和上海三地，按三地病例的比例（%）计算经权重校正后的 2002 年人均国内生产总值。各项直接医疗费用的计算则参照上海市 2002 年的医疗项目的收费价格和药品零售价格。药物的效果指标采用非卧床及卧床休息天数，因病误工的天数，平均发热和症状缓
14、解的时间和恢复基础状态的天数。成本效果分析时计算两组直接医疗费用和总费用（总社会成本）的差异，并将提早缓解发热和症状以及恢复到基础状态天数折算成质量调整生命日。数据分析采用 SAS 软件 8.2 版。方差齐的费用资料以均数、标准差、中位数和 25 百分位数（Q 25）和 75 百分位数（Q 75）表示。并采用方差分析检验。方差不齐的费用资料则采用 Wilcoxon 非参数检验。两组率的差异比较则用 Mantel-Haenszel X2检验。结果一、磷酸奥司他韦治疗流感样病例的成本效果分析两组流感样（influenza-like）病例在性别、年龄及治疗前临床症状方面经均衡性测定结果无统计学差异
15、（1） 。磷酸奥司他韦治疗结果显示不仅具有良好的临床疗效，缩短发热及症状的天数，减少住院的发生，而且可明显减少并发症和抗生素的使用频率和天数。试验组 58 例中有 27 例（46.5%）使用过抗生素，平均使用(3.52.0)d 。对照组 60 例中 40 例（66.7%）使用过抗生素，使用的天数较长，平均为(7.74.2)d。由于试验组患者减少了抗生素的使用，大大节省了直接医疗费用。 两组平均的直接医疗费用试验组每例为(572383)元，对照组每例4(717733)元。尽管两组在直接医疗费用上没有显著的差别，但服用磷酸奥司他韦组平均直接医疗费用要比对照组低 145 元（表 1） 。因病情较重需
16、要住院治疗的患者，试验组的住院率为 8.6%，而对照组的住院率为 15% (X2 M-H =1.1380,P值 0.2861)。如加上间接费用，两组的总费用具有非常显著的差别。磷酸奥司他韦组要比对照组节省社会成本 545 元（表 1） 。两组比较时，无论是非卧床或卧床的天数、因患病而误工的天数，以致家属陪护造成的误工天数，对照组比试验组分别高出 2d、1.74d、1.0d 和 1.12d（表 2） 。也就是说服用磷酸奥司他韦后各项结果可以平均减少 12d 的劳动力损失。本研究的病例分别来自于北京（61 例，61%） 、天津（29 例，29%）和上海（10 例，10%） 。三地 2002 年的人
17、均国内生产总值分别为 28,449 元、22,380元和 40,646 元 （2） 。经权重校正后的三地人年均国内生产总值为 27,908.7 元，每日三地的权重人均国内生产总值相当于 76.46 元。表 2 的结果提示，磷酸奥司他韦治疗的流感样患者的平均非卧床和卧床的休息天数要显著低于对照组病人，并且两组有统计学上的显著差异。磷酸奥司他韦治疗流感的临床疗效是非常明显的（表3） 。表现在能在较短的时间内缓解发热（2.3d）和症状消失（3.5d），并能提早使患者恢复到原来的基础状态（平均5.75d）。发热缓解是指体温下降到37.4C, 且保持在24h或以上。症状缓解是指没有七个症状(鼻塞、咽喉痛
18、、咳嗽、肌肉酸痛、疲劳、头痛、发烧)或仅有轻度症状表现（01分），且保持在24h或以上。发热缓解的中位数和Q25-Q75的时间，磷酸奥司他韦试验组为42h（24h48h） 。症状缓解的中位数和Q25-Q75的时间在磷酸奥司他韦治疗组是60h（36h96h）。与对照组相比前者是90h（48h120h），后者是144h（84h204h），磷酸奥司他韦治疗后发热缓解平均要缩短48h（2d），症状缓解平均要缩短84h(3.5d)。5从本次研究中还发现患者服用磷酸奥司他韦后，能明显减少家庭接触者的流感二代发病率。试验组58例中仅有4例家庭发生二代病例（6.9%） ，而对照组的60例中有17例家庭发生二代
19、病例(28.3%)（X 2M-H =9.1853 P=0.0024）。试验组共有41名家属接触者，流感二代发病率为3.25%，而对照组的家属45人中流感二代发病率则高达12.4%（F值5.31， P= 0.0237）。说明磷酸奥司他韦服用后似有降低患者传染性的作用，还能明显减少流感在家庭内及家庭成员中的续发率。二、磷酸奥司他韦治疗流感确诊病例的成本效果分析为了排除疑似流感病例对评价结果的影响，作者又进一步在确诊的56例流感病例亚组中进行了磷酸奥司他韦的成本效果分析。确诊的条件包括病人必须经过鼻咽分泌物病毒培养证实为阳性，或者发病初期与3周后双份血清流感血凝IgG抗体滴度呈现4倍以上升高者。病毒
20、及血清抗体的检测工作分别由协和医院病毒室及上海市疾病控制中心承担。56 例确诊流感病人的分析结果与上述 118 例流感样病例的分析结果基本相同（表 4） 。磷酸奥司他韦试验组的直接医疗费仍比对照组低，试验组平均为587 元，对照组为 787 元，使用磷酸奥司他韦的试验组平均每例可减少 200 元开支（F 值 1.37，P=0.2462 ）。发热缓解的中位数和Q 75和Q 25时间，试验组为36h（24h84h） 。症状缓解的中位数和Q 75和Q 25是60h（48h120h） 。与对照组的96h（84h120h）和168h（108h222h）相比，发热缓解平均要缩短60h（2.5d），症状缓解
21、平均要缩短108h(4.5d)。试验组27例中只有1例家庭发生过二代病例(3.7%)，而对照组29例中有8例家庭发生二代病例(27.6%)（X 2M-H=5.81，P=0.0161）。前者共有家属接触者18人，流感二代发病率为1.85%，而对照组的家属29人中流感二代发病率则高达10.37%（F值4.58，P=0.0391）。再次说明磷酸奥司他韦服用后，能明显减少流感患者在家庭中的传染。67表4.两组流感确诊病例的成本和效果比较Xs(中位数)组别 住院人数（%）平均总医疗费用 （元）挂号费（元）治疗费（元）药品费（元）检查费（元）总费用（直接+间接费用）（元）平均非卧床休息天数平均卧床休息天数
22、平均患者因患病误工的天数平均家属陪护的误工天数症状缓解时间（hr）发热缓解时间（hr）恢复基础状态天数症状总评分下降 AUC试验组（n=27）2(7.4%) 587463 7.33.1 50 106(16)462307 77 75 1059609 2.22.1 1.94.0(1) 2.34.5 1.74.2(0) 11025 579 6.23.7 817467对照组(N=29) 5(17.2%) 787761 9.8 5.7 6966(40) 553535 125128 1668938 4.74.4 3.83.5(3) 2.94.3 2.43.1(1) 17418 10415 116 1435
23、646F/Z 值 1.21 1.37 3.96 -2.73* 0.54 2.83 7.43 6.53 -3.81* 0.2 -0.8849* 4.48 7.19 11.95 16.58p 值 0.27 0.2462 0.0517 0.0031 0.4661 0.0982 00088 0.0138 0.0003 0.6596 0.1881 0.0391 0.0098 0.0011 0.00028三、磷酸奥司他韦的药物经济学评价磷酸奥司他韦治疗流感后每例患者平均可节省直接医疗费用 145 元到 200元，可减少非卧床休息时间 22.5d(见表 1表 4)。节省误工 0.51d，如按人力资本法计算间
24、接费用，将恢复基础状态的天数乘以每人每天 76.46 元。则直接费用与间接费用两者相加，每例约可节省费用 545 元到 610 元。由于磷酸奥司他韦治疗流感还可提前 22.5d 缓解发热和提前 3.54.5d 缓解流感症状，从而进一步缓解了患者因高烧、头痛、全身关节酸痛等症状，产生了明显的无形效益（intangible benefit）。Mauskopf(2000)曾采用下列公式分别来计算流感治疗药物的疗效 (4)。他首先分别计算流感确诊者和流感抗体阴性者的症状缓解的时间，然后将结果再综合计算在一起。Tsxall=(Pinf+ x Tsxinf+)+(PILI x TsxILI)Tsxall是
25、指所有高危患者症状缓解的时间，P inf是确诊流感患者的比例，Tsxinf+是确诊流感患者的症状缓解时间。P ILI指流感样病例未经病毒或血清学试验证实的病例比例，Tsx ILI是未确诊流感患者的症状缓解时间。在本文条件下，118例流感样病例中确诊流感者有56例，诊断阳性率（P inf+）为47.5%。反之阴性的流感样患者（P ILI）为52.5%。代入上述公式计算结果，本文中所有高危患者平均发热缓解的时间为2.35d， 高危患者平均症状缓解的时间为4d。 所有高危患者发热缓解的时间=（0.475 x 57.23）+(0.525 x 55.71)= 56.43h=2.35d所有高危患者症状缓解
26、的时间=（0.475 x 110.4）+(0.525 x 83.57)=96.31h=4.01d流感患者的效用权重值按0.5552计算（Mauskopf 2000）。在确诊的流感患者中，由于磷酸奥司他韦试验组的患者平均恢复基础状态的天数为6.17d比对照组11.24d短，两者相差约为5.07d，如乘以0.5552即得2.776个质量调整生命日（Qality adjusted life days, QALD）。说明如果每例流感患者用磷酸奥司他韦治疗不仅可以节省545610元的社会成本，还可增加2.8个质量调整生命日。9四、讨论总结本文研究的结果，磷酸奥司他韦治疗后平均发热缓解时间为2.35d，症
27、状缓解时间为4d，可减少非卧床休息时间 22.5d ，恢复到基础状态的时间磷酸奥司他韦组要比对照组缩短5d 。在服药的5d 时间内基本上很少有副反应发生。住院率也只有7%左右。如果每例流感患者用磷酸奥司他韦治疗不仅可以为社会节省545610元的成本，还可增加 2.8个质量调整生命日（QALD）。一旦流感大流行其社会效益和经济效益是显而易见的。磷酸奥司他韦是对甲型和乙型流感病毒神经氨酸酶的选择性抑制剂。尽管磷酸奥司他韦的药品费用价格不薄，每日2次，每次75mg,药品零售价每日相当于60元，五天一个疗程约为300元左右，但最终大大减少了并发症的发生（主要是气管与支气管炎、肺炎、鼻窦炎和咽炎）和抗生
28、素的使用，以及减少住院的机会和费用。Kaiser（ 2003年）报道磷酸奥司他韦治疗流感引起的下呼吸道并发症时也发现能明显减少抗生素的应用和降低住院率，本文也证实有类似的情况。所以本文报道的磷酸奥司他韦治疗组直接医疗费用反而比对照组少。如果加上因病损失劳动力的间接费用计算在内的话，磷酸奥司他韦治疗的总费用具有更明显的差别。磷酸奥司他韦除了具有良好的临床疗效外，磷酸奥司他韦还有明显的外延效益，对降低家庭二代发病率，减少家庭内的转播具有非常明显的效果。Hayden等（1999）在实验性人体感染流感的预防和治疗随机对照试验中证实磷酸奥司他韦具有60%的预防效果。并且能降低病毒滴度和缩短排毒时间到36
29、h。因此、磷酸奥司他韦早期治疗还能控制传染源的转播，具有一定的预防效果。参考文献1 林江涛,于学忠,朱继红, 等. 磷酸奥司他韦（达菲）治疗高危人群流行性感冒多中心临床研究.中华结核与呼吸杂志，2004，V数 起讫页数（请补入）2 2003年中国统计年鉴.中华人民共和国国家统计局编，中国统计出版社。2003.6465.3 Kaiser L, Wat C, Mills T, et al. Impact of Oseltamivir treatment on Influenza-Related Lower Respiratory Tract Complications and Hospitaliz
30、ations. Arch Intern Med, 2003, 163:1667-1672.104 Mauskopf JA, Cates SC, Griffin AD, et al. Cost Effectiveness of Zanamivir for the Treatment of Influenza in a High Risk Population in Australia. Pharmacoeconomics, 2000, 17(6):611-620.5 Mauskopf JA, Cates SC, Griffin AD. A pharmacoeconomic model for t
31、he treatment of influenza. Pharmacoeconomics, 1999,16 Sppl.1: 73-84 6 Hayden FG, Treanor JJ, Fritz RS, et al. Use of the Oral Neuraminidase Inhibitor Oseltamivir in Experimental Human Influenza: Randomized Controlled trials for Prevention and Treatment. JAMA, 1999, 282(13):1240-1246.11表 1 两组流感样病例的直接
32、医疗费用比较单位：元,Xs(中位数)组别 例数 平均直接医疗费用挂号费 治疗费 药品费 检查费 床位费 总费用（直接+间接费用）试验组 58 572383 83 5393(19) 432229 8484 1857(0) 1010507对照组 60 717733 95 6688(30) 491521 117114 67157(0) 1555938F/Z 值 1.79 2.06 2.126* 0.59 3.08 -1.285* 14.49P 值 0.1839 0.1538 0.0168 0.4439 0.0818 0.0994 0.0002注：*为非参数检验得到的Z值，无*为方差分析的F值，下同。
33、表 2 两组流感样病例病休天数的比较单位：元,Xs(中位数)组别 例数 平均非卧床休息天数平均卧床休息天数在职职工因患病误工的天数平均家属陪护的误工天数试验组 58 2.42.3(2) 1.73.0(1) 1.93.4(1) 1.33.1(0)对照组 60 4.44.0(3) 3.43.1(3) 2.94.0(2) 2.43.4(1)Z 值P 值2.78710.0027-5.14790.00011.54530.0611-2.17230.0149表 3. 两组流感样病例的治疗效果比较例数 平均发热缓解 时间（hr）平均症状缓解时间（hr）恢复到基础状态天数症状总评分下降AUC试验组 58 5641 8491 5.82.9 777454对照组 60 10286 15597 10.75.8 1359989F 值 13.33 16.65 31.93 16.72P 值 0.0004 0.0001 0.0001 0.0001
