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类型基质金属蛋白酶及其抑制物在心室重塑中的作用.doc

  • 上传人:weiwoduzun
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  • 上传时间:2018-08-31
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    1、基质金属蛋白酶及其抑制物在心室重塑中的作用班级:04 口腔-2 学号:9040311190403115姓名:李征 梁凌智 凌广慧 刘佳佳 刘婧寅摘要 基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases , MMPs) 是降解细胞外基质( ECM) 成分的最主要蛋白水解系统,在组织重塑中起重要作用。金属蛋白酶组织抑制因子(Tissue inhibitors of metalloproteinases , TIMPs) 是基质金属蛋白酶的内源性特异性抑制剂,通过对MMPs 活性的抑制减轻组织重塑。MMPs的活性及MMPs/TIMPs的变化决定了心肌间质重塑过程的进展。本文就MMPs

    2、/TIMPs平衡失调对心室重塑的影响及抑制剂应用于治疗的情况作一综述。关键词 心室重塑 基质金属蛋白酶 基质金属蛋白酶组织抑制剂1心室重塑的概念心室重塑是指心室结构的改变,导致心肌细胞适应不良性肥厚、心室肌重量和心室容积的增加、心室形状的改变(主要指横径增加)、心肌细胞丧失及细胞外基质的胶原堆积和纤维化。其可能的机制包括:心肌间质内基质金属蛋白酶(MPPs)水平升高以及神经内分泌系统和细胞因子的激活。2基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一类结构中含Zn2+和Ca2+的内源性锌依赖性蛋白酶家族,主要参与细胞外基质的代谢,可降解除多糖以外

    3、所有的ECM 成分。MMPs家族的 24个成员,在人类中发现有 23种。根据其作用底物特异性的不同,脊椎动物的 MMPs可分成为 6大类:(1)胶原酶(Collagenases):包括 MMP-1、MMP-8、MMP-13和 MMP-18;(2)明胶酶(Gelatinases):明胶酶 A(MMP-2)和明胶酶 B(MMP-9);(3)间质溶解素(Stromel2ysins):间质溶解素-1(MMP-3)和间质溶解素-2(MMP-10);(4)基质溶解因子(Matrilysins):包括基质溶解因子-1(MMP-7)和基质溶解因子 2(MMP-26);(5)膜型基质金属蛋白酶(MTMMPs):

    4、有 6种,4 种为型跨膜蛋白(MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-24),2 种为 GPI锚蛋白(MMP-17、MMP-25);(6)其他 MMPs:MMP-12、MMP-19、MMP-20、MMP-22、MMP-23 等。MMPs 活性的调节通过转录、潜酶活化及激活后内源性抑制剂TIMPs 对其活性的抑制等三个不同水平实现。在正常成体组织,大多数MMPs 的表达处于较低水平,但在特定的生理过程或病理的重塑过程,其表达上调。MMPs 的表达能由一些炎性细胞因子、激素和生长因子诱导。MMPs 主要以无活性的潜酶形式合成与分泌,分泌后结合到不同的细胞外基质组分,须经过蛋白酶的水解才能

    5、活化。 3基质金属蛋白酶组织抑制剂TIMPs是近年来发现的 MMPs的天然抑制物,是一组能抑制 MMPs活性的多功能因子家族,是体内细胞分泌的一类蛋白酶抑制剂,在肿瘤组织与间质细胞中均可表达。它通过对MMPs的抑制在正常细胞外基质改建和各种病理过程中发挥重要作用。迄今发现有 TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4 四种。TIMP-1、2、4 为可溶性分泌蛋白,TIMP-3 是一种结合细胞外基质(ECM)的非可溶性蛋白。TIMPs 在多个环节下调 MMPs的活性,可产生抑制新生血管形成的作用;如阻碍 MMPs介导的内皮细胞移动,抑制基质中促血管生成因子的释放,防止 ECM降解等。

    6、TIMPs 主要从两个方面抑制 MMPs的激活:在酶原活化阶段 TIMPs与proMMPs可形成稳定的复合体,并阻碍 proMMPs的酶原自我激活;在活化的 MMPs阶段TIMPs可直接与活化的 MMP形成紧密的 1:1复合体,抑制其活性。4MMPs/TIMPs 平衡失调与心室重塑心衰发展的关键环节之一是心室重塑。MMPs 与TIMPs 相互作用构成动态平衡,维持正常心肌ECM的分解与合成。压力负荷可使MMPs升高,在衰竭的心脏中,正常的胶原被MMPs降解并被缺乏连接结构的纤维性结构所取代,从而使室壁变薄,心室扩张,心功能下降。而TIMPs以1:1的分子比例与MMPs结合形成MMP-TIMP的

    7、复合物,阻止MMPs酶原活化,或抑制已活化的MMPs活性,同时TIMPs合成受激活的MMPs水平调节。高MMPs/TIMPs比将不利于重塑,相反MMPs的活性降低、TIMPs的抑制作用存在或低MMPs/TIMPs比可改善心室重塑。Taketoshi Yamazaki等人的实验检查了52位CHF病人循环血液中的MMP-2含量。这些病人按美国心脏协会对CHF的分级标准被分为两组:轻中度CHF(class II) ,重度CHF(class III) 。结果显示,CHF病人血清MMP-2和MMP-2/TIMP-2相比对照组均显著升高。CHF病人组当中,重度病人血清MMP-2含量比轻中度病人显著升高。T

    8、IMP-2含量在CHF病人组和对照组之间没有显著差异。但MMP-2/TIMP-2在病人组显著升高。这些含量的升高说明它们与心衰的发展有关;Bodo Schwartzkopff在相关的对照实验中也得出相应结论:病人组血清游离MMP-1及TIMP-1含量均显著升高。MMP-1/TIMP-1比值在病人组显著升高。这些数据可能作为心衰病人左室扩张进程的一项重要指标;Hai Tian 等人通过TIMP-3缺失的小鼠与正常组的对照实验表明,TIMP-3缺失可加速基质降解和提升炎症因子的表达,从而加速心梗后的心室重塑过程。Patricia Rouet-Benzineb等人研究了扩张型心肌病(dilated

    9、cardiomyopathy DCM)中明胶酶(MMP-2 和 MMP-9)及其组织抑制剂之间的平衡失调,数据显示所有 DCM组病人心脏的 TIMP在 mRNA和蛋白水平表达均下调,尤其是 TIMP-1(降低了 78,9%) ,相比于对照组,DCM 组心脏的明胶酶分布有所特异,对照组主要集中在心肌细胞周围,而 DCM组集中在心肌细胞内,说明其与心肌细胞基膜重塑有关。结果说明明胶酶(MMP-2 and MMP-9)在 DCM病人心肌细胞变性过程中起重要作用。明胶酶在体外可以降解肌球蛋白重链,这种机制很可能在 DCM病人的肌球蛋白降解中发挥作用。DCM 病人心脏中 TIMP的表达下调会导致对 MM

    10、P的调节不足从而导致心肌细胞内明胶酶的活性增加。因此可以推断,MMP-2和 MMP-9可能导致肌球蛋白重链功能活性丧失,最终指向心衰终末阶段。5心室重塑中二者平衡调节的机制许多信号分子参与了MMPs和TIMPs表达的调节,如神经体液因子、生长因子和细胞因子等。局部浓度依赖性的生物活性分子的释放,可使重塑心肌内MMPs和TIMPs不平衡。TNF-和IL-1共同调节胶原酶和MMP的基因表达及其活性;去甲肾上腺素,内皮素,血管紧张素等能增加离体心肌细胞特定MMPs的合成;ACEI可直接抑制MMPs的活性;TNF-、血小板衍生生长因子(PDGF)、EGF、TGF-a等可上调缺血心肌和心衰心肌MMPs的

    11、表达;维生素A、肝素、TGF-和肾上腺皮质激素则可下调MMPs基因表达。此外,压力负荷等物理刺激因素也能影响MMPs的活性。近年有研究提出肥大细胞可以分泌一些细胞因子或酶类影响MMPs的表达和功能状况,称肥大细胞颗粒内同时含有纤溶酶和MMP-1,肥大细胞的提取物可以刺激间质细胞产生MMP-1和MMP-3,并使其前体活化。6抑制剂的应用与展望Manoj M. Lalu 等人的实验证明 MMP抑制剂可以改善由内毒素血症引起的心功能障碍。LPS可以引起 MMP-9活性、含量增加,降解 IV型胶原,引起心室重塑。MMP 抑制剂可抑制MMP-9活性增加,从而减轻由 LPS引起的心脏功能障碍。同时,它还有

    12、防治急性败血型心脏功能障碍的作用。各研究成果提示我们使用MMPs抑制剂可改善心脏重塑过程,改善心功能,延缓CHF进展。但在不同种属的动物模型中的研究数据提示不同MMPs及TIMPs在梗塞后心脏不同时间、不同区域的变化不同,这使得使用MMP抑制剂种类、时机及使用持续时间的选择成为一个关键的问题。目前使用MMPs抑制剂改善心室重塑存在的主要问题有:(1)MMPs 活性和表达在疾病进程中呈动态变化,因此需明确MMPs 抑制剂给药的最佳时机;(2)长期使用MMPs抑制剂可能造成纤维化等不利的结果,一个最佳的治疗时间仍有待进一步的摸索;(3)MMPs抑制剂疗效尚无确切评定标准;(4) 广谱MMPs抑制剂

    13、可能对抑制基质分解作用更大,但不同类型的MMPs的活性和表达在心脏重塑过程中不同,因此MMPs抑制剂的选用上亦是治疗中的一个问题;(5)MMPs涉及人体多种生理和病理过程,使用MMPs抑制剂是否会使合并有其他脏器纤维化性疾病的患者病情恶化;(6)MMPs诱导的上游信号通道有待进一步研究,以更有效地对MMPs进行调控。 总之, 细胞外基质的合成与降解的失衡将导致心室重塑,进一步加重心衰进程。MMPs/TIMPs的平衡在其中起到了至关重要的作用。因此,如何将MMPs抑制剂在动物实验模型中的良好效果应用于临床将成为心力衰竭、心肌梗死等疾病治疗方面新的努力方向。参考文献1Patricia Rouet-

    14、Benzineb,Jean-Marie Buhler,Patrick Dreyfus,Annick Delcourt, Richard Dorent, Jeannine Perennec , Bertrand Crozatier,Alain Harf , Chantal Lafuma. Altered balance between matrix gelatinases(MMP-2 and MMP-9)and their tissue inhibitors in human dilated cardiomyopathy: potential role of MMP-9 in myosin-he

    15、avy chain degradation. European Journal of Heart Failure 1(1999)337-352.2Joseph S. Janicki , Gregory L. Brower, Jason D. Gardner, Mary F. Forman, James A. Stewart Jr.,David B. Murray, Amanda L. Chancey.Cardiac mast cell regulation of matrix metalloproteinase-related ventricular remodeling in chronic

    16、 pressure or volume overload.Cardiovascular Research 69 (2006) 657 665.3. Taketoshi Yamazaki, Jong-Dae Lee, Hiromasa Shimizu, Hiroyasu Uzui, Takanori Ueda.Circulating matrix metalloproteinase-2 is elevated in patients with congestive heart failure.The European Journal of Heart Failure 6 (2004) 4145.

    17、4. Bodo Schwartzkopff, Michael Fassbach, Beate Pelzer, Michael Brehm, Bodo E. Strauer.Elevated serum markers of collagen degradation in patients with mild to moderate dilated cardiomyopathy.The European Journal of Heart Failure 4 (2002) 439444.5. Hanumanth K. Reddy, Imam E. Tjahja, Scott E. Campbell

    18、,Joseph S. Janicki,Melvin R. Hayden,and Suresh C. Tyagi.Expression of matrix metalloproteinase activity in idiopathic dilated cardiomyopathy: A marker of cardiac dilatation.Molecular and Cellular Biochemistry 264: 183191, 2004.6. Manoj M. Lalu, Cindy Q. Gao and Richard Schulz.Matrix metalloproteinas

    19、e inhibitors attenuate endotoxemia induced cardiac dysfunction: A potential role for MMP-9.Molecular and Cellular Biochemistry 251: 6166, 2003.7. Merry L. Lindsey.MMP Induction and Inhibition in Myocardial Infarction.Heart Failure Reviews, 9, 719, 2004.8. Matthias Pauschinger, Kumaran,Chandrasekhara

    20、n and Heinz-Peter Schultheiss.Myocardial Remodeling in Viral Heart Disease:Possible Interactions Between Inflammatory Mediators and MMP-TIMP System.Heart Failure Reviews, 9, 2131, 2004.9. Hai Tian , Massimo Cimini , Paul W.M. Fedak , Svetlana Altamentova , Shafie Fazel ,Ming-Li Huang , Richard D. We

    21、isel , Ren-Ke Li .TIMP-3 deficiency accelerates cardiac remodeling after myocardial infarction.Journal of Molecular and Cellular Cardiology 43 (2007) 733743.10. 柯丹 综述,许春萱 审校. 基质金属蛋白酶、金属蛋白酶组织抑制因子与心肌间质重塑.武警医学Vol.15 No.12 200412:935-937.11郭文安,杜心清.基质金属蛋白酶及其抑制物表达平衡失调与心肌梗塞后心室重塑.心血管康复医学杂志June 2007,Vol 16 No.3:302-305.12沈丽娟 综述,何国平 审校. 心力衰竭时基质金属蛋白酶的变化及其治疗对策.医学综述September 2007,Vol .13,No.17:1339-1441.

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