1、1,药理学,PHARMACOLOGY,2,Welcome to join us,3,Chapter 1,药理学总论 绪言,Introduction to Pharmacology,药理教研室,4,Instructional objectives（教学目标）,1. 简述药理学的定义及研究内容; 2. 解释:药效学、药动学。,5,What: What is pharmacology ?,Why: Why should we study pharmacology ?,How: How to study ?,6,一、药物和药理学Medicine and Pharmacology,（一 ）药物（drug
2、 / medicine）,1. 定义（definition）,用于预防、诊断和治疗疾病的化学物质。,Medicinal drugs are chemical substances used for the prevention, diagnosis and treatment of diseases.,7,2. 来源( sources ),合成：全合成 ( full-synthetic drug )半合成 ( semi-synthetic drug ),天然：植物( plants )动物( animals )矿物( minerals ),基因工程药物 Genetic engineering d
3、rugs,8,3. 作用特征 ( features of action ),异烟肼( isoniazid )-药物性肝炎 链霉素( streptomycin )-耳聋,两重性: 治病 ( treat disease ) 致病 ( cause disease ),是药三分毒，无毒不成药。 If something is not a poison, it is not a drug.,9,（二） 药理学（pharmacology）,Pharmacology is the study of the interaction between drug and living organism ( incl
4、uding pathogen ).,研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的学科。,1. 定义（definition）,2. 内容 (contents)：,(1)药物效应动力学（pharmacodynamics）,The study of the effects of drugs and the mechanisms of action are termed as pharmacodynamics.,(2) 药物代谢动力学（pharmacokinetics）,Pharmacokinetics deals with the absorption (吸收 ), distribution (分
5、布）metabolism (代谢 ) and excretion (排泄 ) of drug .,体内过程,药效学,药动学,What drugs do to the body,What the body does to drugs,13,3. 任务（tasks）(1) 为临床合理用药提供理论依据；(2) 寻找新药，开发老药；(3) 为其他生命学科的研究提供依据和方法。,14,4. 学科特点（characters of subject）基础学科 桥梁学科 实验学科,实验方法: 实验药理学方法：健康动物 实验治疗学方法：病理模型临床药理学方法：人,15,5. 学习方法( methods of st
6、udy ),纵向联系：作用、机理、特点、应用不良反应、禁忌症 横向比较：同章节重点药与非重点药比较不同章节作用相似的药物比较,阿司匹林( Aspirin )与吗啡( morphine ),阿司匹林与氯丙嗪( chlorpromazine ),16,二 、药理学发展史Historical development of pharmacology,古代：药物学神农本草经,李时珍,本草纲目,神农尝百草，一日而遇七十毒。,17,现代：药理学化学：提供纯品、单体生理学：提供实验方法生物化学：器官细胞分子水平分子生物学,18,三 、新药开发与研究Research & development of new d
7、rug,新药（new drug）：化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。未曾在中国境内上市销售的药品。,新药研究过程：临床前研究( preclinical research )临床研究 ( clinical research ),19,期：初步的人体药理学及安全性评价；期：随机双盲对照试验，对有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量；期：扩大的多中心随机对照临床试验，进一步评价有效性和安全性。,上市后药物监测（post-marketing surveillance）在广泛使用的情况下考察疗效和安全性，注意罕见不良反应。,20,Chapter 2,pharmacokinetics
8、,药物代谢动力学,21,Instructional objectives（教学目标）,1. 比较两种药物跨膜转运类型的特点； 2. 简述A、D、M、E过程及影响因素； 3. 简述半衰期的概念及其临床意义； 4. 简述药物消除动力学类型及特点； 5. 解释: 首过消除、生物利用度、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂。,Pharmacokinetics（药动学）,Absorption （吸收） Distribution（分布） Metabolism（代谢） Excretion. （排泄）,体内过程,23,药动学,定性研究（qualitative research）,A、D、M、E过程特点及影响因素,定量研
9、究（quantitative research）,用数学的方法研究体内药浓随时间变化的规律，求得药动学参数。,24,转运（transportation）药物在体内的位置发生变化。吸收 ( absorption )分布 ( distribution )排泄 ( excretion ),转化（transformation） 药物在体内发生的化学结构的变化。代谢 ( metabolism ),1 药物的跨膜转运Transmembrane transportation of drugs,脂质双分子层,26,一、药物跨膜转运方式( Mode of transmembrane transportation
10、 ),滤过（filtration） 简单扩散（simple diffusion）（脂溶扩散 lipid diffusion） 载体转运 ( carrier-mediated transport )主动转运（ active transport ）易化扩散（ facilitated diffusion ）,药物通过细胞膜的方式,滤过,脂溶扩散,载体转运,28,（一）被动转运（passive transport ）,1. 大多数药物的转运方式 2. 顺浓差 3. 不耗能 4. 不需载体 5. 没有饱和现象和竞争抑制,简单扩散（simple diffusion）,脂溶扩散（lipid diffusio
11、n）,特点,29,乙酰水杨酸钠（阿司匹林） 青霉素G钠,硫酸阿托品 硫酸链霉素,弱酸,弱碱,以弱酸性药物为例：,HA,H + + A-,分子型,离子型,脂溶性高,易跨膜转运,脂溶性低,不易跨膜转运,HA,H + + A-,酸性环境,H + , ,易跨膜转运,碱性环境,HA,H + + A-, OH - , ,不易跨膜转运,结论: 酸性药在酸性环境易转运，在碱性环境不易转运。,H2O,32,pH 7.0,pH 7.4,HA,HA,H+,A+,脂溶扩散规律： 1. 弱酸性药物在酸性体液中易跨膜转运; 2. 易从较酸一侧扩散到较碱一侧; 3. 扩散达平衡时, 弱酸性药物在碱侧浓度高。,33,Hand
12、erson-Hasselbalch公式：,6,34,丙磺舒 pKa3.4,胃中pH 1.4,A-,HA, 10 1.43.4 10 2,血中pH 7.4,A-,HA,10 7.43.4 10 4,A- 0.01 HA,A- 10000 HA,35,胃中 pH 1.4,HA,A-,血中 pH 7.4,HA,A-,1.01,10001,丙磺舒 pKa3.4,1,1,10000,0.01,36,（二）主动转运（active transport）载体转运（ carrier-mediated transport）,特点( properties ),1. 少数药物的转运方式 2. 逆浓差，耗能 3. 需载
13、体 4. 具有饱和现象和竞争抑制,37,二、影响药物通透细胞膜的因素,1. 药物解离度和体液的pH：H-H公式； 2. 药物浓度差以及膜通透性、面积； 3. 血流量； 4. 细胞膜转运蛋白的量和功能。,Factors affecting transmembrane transportation of drugs,38,2 药物的体内过程,一、吸收（absorption）,(一)吸收途径 （routes of absorption）,药物从给药部位进入血液循环的过程。,Absorption is the movement of a drug from its site of administra
14、tion into the blood stream.,1. 消化道吸收( absorption from digestive tract ),口腔,胃,肠,直肠,血液循环,肝脏,首关消除,舌下含化、口服（per os, po）、直肠给药,消化道,40,首关消除（ first pass elimination ）,从胃肠道吸收入门静脉的药物在到达全身血循环前被肝脏代谢或由胆汁排泄，使进入体循环的药量减少。,41,2. 消化道外吸收,注射给药 ( injection ),iv 无吸收过程,吸入给药 ( inhalation ) 局部给药 ( topical application ),Intra
15、muscular (肌肉) injection, i.m Subcutaneous (皮下) injection, s.c,Intravenous(静脉) injection, i.v,42,（二 ）影响药物吸收的因素( factors affecting drug absorption ),1. 药物的理化性质和制剂特点 2. 给药途径和吸收环境 3. 药物的解离度和环境pH酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄。,43,二、 分布（distribution）,药物吸收后从血液循环到达各组织器官的过程。,Distribution is the process (过程) by which a drug
16、 reaches (到达) the organs (器官) and tissues (组织) of the body.,44,影响分布的因素( factors affecting drug distribution ),（一）血浆蛋白结合率,D,P,DP,暂时贮存形式,不易跨膜 转运,( binding to plasma protein ),不产生药效,D: free drug,DP: bound drug,45,1. 各药的结合率不同Ratio of combination may vary from drug to drug. 2. 有饱和现象和竞争抑制There are saturat
17、ion competitive inhibition.,华法林：抗凝血药 结合99% 游离1%,出血,华法林保泰松 结合98% 游离2%,46,（二）器官血流量( blood flow of organs ),再分布（redistribution）,硫喷妥钠( thiopental sodium)首先分布到血流量大的脑组织发挥全麻作用，随后由于其脂溶性高又向脂肪组织转移，病人迅速苏醒。,（三）组织细胞结合,碘,甲状腺,T3、T4,四环素牙齿龋齿,（四）体液pH和药物的解离度(pKa),pH 7.0,pH 7.4,HA,HA,H+,A+,弱酸性药物的中毒解救,(五) 体内屏障 ( barrier
18、s ),血脑屏障 ( blood-brain barrier ) 胎盘屏障 、血眼屏障,48,（一）药物代谢部位（sites of metabolism）,三 、代谢 ( metabolism ),生物转化（biotransformation）,药物在体内发生的化学结构的改变。,肝脏（liver） 胃肠道 ( gastrointestinal tract )、 皮肤 ( skin )、肺 ( lung )、肾( kidney ),49,（二）药物代谢步骤,活性改变（升高或降低），极性。,相（phase ）：结合（conjugation）,水溶性,易排泄。,相 （phase ）：氧化（oxida
19、tion）还原（reduction）水解（hydrolysis）,50,（三）药物代谢结果（results of metabolism）,1. 药效，水溶性，易排 （多数药）； 2. 药效，毒性 （少数药）； 3. 中间代谢产物有活性； 4. 有些药物在体内不被代谢。,是否所有药物均具有A、D、M、E四大过程？,Question,51,（四）代谢药物的酶（ metabolic enzymes）,特异性转化酶 ( specific convertase ) ：乙酰化酶 ( acetylase ),2. 非特异性转化酶 (non-specific convertase),肝药酶 ( hepatic
20、 microsomal drug-metabolizing enzymes ),细胞色素P450 ( cytochrome P-450 ),52,特点( characters )：,(1) 特异性低 ( metabolize many drugs ) (2) 具有个体差异( have individual variation ) (3) 具有多种功能( represent a mixed-function ) (4) 可以被诱导或抑制( can be induced or inhibited ),53,肝药酶诱导剂( enzyme inducer ),肝药酶抑制剂 ( enzyme inhib
21、itor ),使肝药酶活性的药物，如苯巴比妥。,使肝药酶活性的药物，如异烟肼。,Question,华法林,苯巴比妥,形成血栓,异烟肼,出血,药物与肝药酶诱导剂合用应增加剂量。,华法林,形成血栓,出血,55,四、排泄（excretion）,药物及其代谢产物从体内排出体外的过程。,排泄途径( routes of excretion ): 肾 ( kidney ) 胃肠道 ( gastrointestinal tract ) 肺 ( lungs ) 乳汁 ( breast milk ) 汗 ( sweat ),56,(一)肾脏排泄（renal excretion）,1. 肾小球滤过（glomerul
22、ar filtration）,2. 肾小管分泌（ tubular secretion） ：酸性分泌通道碱性分泌通道,竞争抑制,青霉素G和丙磺舒,3. 肾小管重吸收（tubular reabsorption）,尿液pH影响药物重吸收。,清除率 (ml/min),50,40,30,20,10,0,0,2,4,6,8,0,20,40,0,1,2,0,15,30,0,1,2,3,4,5,6,7,酸性尿 （pH5）碱性尿 （pH7）,碱性尿 pH 7.8-8.0,酸性尿 pH7,mmol/h,mM,计 分 值,图2-5尿pH值对药物排泄的影响,苯巴比妥 弱酸性药 (狗),排尿（ml/min）,苯丙胺 弱
23、碱性药 (人),时间（d）,尿排泄量,血浆药物浓度,精神反应,59,Question,巴比妥类或阿司匹林中毒如何解救？,巴比妥类,碱化尿液,减少吸收加速排泄,阿司匹林,中毒,NaHCO3,60,（二）胆汁排泄（bile excretion）,肠肝循环（enterohepatic circulation）,经胆汁排进小肠的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环。,（三）乳汁排泄（breast milk excretion）,61,3 药动学的定量规律Quantitative lows of pharmacokinetics,一、体内药物的药量时间关系,（一）时浓曲线（time - co
24、ncentration curve）,P 15,补充,t,C,峰值浓度 Cmax,达峰时间 Tmax,曲线下面积 ( AUC ),反映吸收过程,反映消除过程(代谢和排泄),消除半衰期 ：血药浓度下降一半的时间。,时间（min）,血浆阿司匹林浓度,静脉注射,口服,图 2-5 同一病人分别口服和静脉注射阿司匹林的药-时曲线,P 15,64,(二) 时效曲线（time - effect curve）(补充),T,E,基本疗效水平,潜伏期,持续期,残留期,65,二、 药动学重要参数 ( major parameters ),（一）生物利用度（bioavailability）,经任何给药途径给予一定剂量
25、的药物后到达全身血液循环内药物的百分率。用F表示。,F,进入体循环的药量（A）,用药剂量（ D ）,100 %,P 17,P 18,66,绝对生物利用度（ absolute bioavailability ）,F,AUC血管外给药,AUC静脉给药,100 %,相对生物利用度（ relative bioavailability ）,F,AUC受试药物,AUC标准品,100 %,67,生物等效性（ bioequivalence ）,如果药品含有同一有效成分，而且剂量、剂型和给药途径相同，则它们在药学方面应是等同的。两个药学等同的药品，若它们所含的有效成分的生物利用度无显著差别，则称为生物等效。,P
26、 18,时间（h）,69,为了检验药物制剂与参比品在吸收利用的程度上是否一致，保证药物制剂的安全可靠性，规定药物制剂的AUC、Tmax及Cmax应在参比品的80120 %范围内，称为“等效性检验”。其中AUC等效反映了吸收数量相近， Tmax等效说明吸收速率相近， Cmax 则与用药安全性有关。,生物等效性检验 （test of bioequivalence ）,（补充）,70,(二) 表观分布容积 ( apparent volume of distribution, Vd ),当药物在体内分布达到平衡时，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布所需体液容积。,A,A: 体内药物总量,C0：体内
27、药物分布达平衡时的血药浓度,P 18,question,Vd与血药浓度的关系?,反比,71,估计药物的分布范围Vd 5L 药物基本分布于血浆15L 药物分布于细胞外液100L 药物在组织或器官浓集,注：数学概念，并不代表具体的生理空间。,72,（三 ）清除率（clearance, CL）,单位时间内多少容积血浆中所含药物被机体清除。,因为它是机体所有消除器官消除药物的总和，故实际上是总清除率（total body clearance ）。CL总CL肝CL肾CL其它,P 17,73,(四)消除半衰期（elimination half life, t1/2）,血浆药物浓度下降一半的时间。,P 17
28、,The time taken for the plasma (血浆) concentration of drug to fall to half of its original value (原来数值).,74,意义（significance of t1/2 ）：,1. 确定给药间隔 ; 2. 反映体内药物消除的情况;( 一次给药后,经45 t1/2 基本消除 ) 3. 预测达到稳态血浓的时间（45 t1/2 ）; 4. 检测肝肾功能。,图2-7 药物的体内蓄积和排泄与消除半衰期的关系,蓄积,消除,一级消除动力学药物在体内消除量及累积量,T1/2数 消除总量 体内剩余量 反复用药累积量1 5
29、0% A0 50% A0 50% A0 2 75% A0 25% A0 75% A0 3 87.5% A0 12.5% A0 87.5% A0 4 93.8% A0 6.25% A0 93.8% A0 5 96.9% A0 3.13% A0 96.9% A0 6 98.4% A0 1.56% A0 98.4% A0 7 99.2% A0 0.78% A0 99.2% A0,77,某催眠药按一级动力学消除，其半衰期为2小时，给病人100mg后病人入睡，当体内还有12.5mg时病人醒来，请问病人睡了多长时间？如果给病人服用200mg，病人能睡多长时间？,100,50,25,12.5,2 h,2 h
30、,2 h,200,2 h,78,三、药物消除动力学（elimination kinetics）,（一）一级消除动力学（恒比消除）( first-order elimination kinetics ),单位时间内药物消除的比例恒定。,A constant fraction(恒定比例 ) of drug present is eliminated (消除 )per unit (单位 ) of time.,P 13,79,2. 单位时间内消除的药量与血药浓度成正比,3. t1/2 恒定: t1/2 0.693 / ke,ke :消除速率常数( elimination rate constant )
31、,特点 ( properties)：,1. 绝大多数药物消除方式,P 14,80,（二）零级动力学消除(恒量消除)( zero-order elimination kinetics ),单位时间内药物消除的量恒定。,A constant amount of the drug present is eliminated per unit of time.,81,特点（properties）,1. 少数药物的消除方式； 2. 单位时间内消除的药量与血药浓度无关；,3. t1/2不恒定。,t1/2 ,C0,ke,0.5,P 14,82,100,50,25,12.5,400,340,280,220,零
32、级(恒量),一级(恒比),83,四 、多次给药的稳态血药浓度,等量等间隔连续多次给药，经45个半衰期后，血药浓度稳定在某一水平，称为Css, 亦称为坪值。,稳态血浓（坪值）：（ steady-state concentration, Css ）,P 15,时间（半衰期）,P 16,T 1/2数 累积量,1 50A02 75 A03 87.5 A04 93.8 A05 96.9 A0 6 98.4 A0,86,Css 特点( properties of Css ),1. 消除药量与吸收药量相等。 2. 水平波动，在有效浓度以上，中毒浓度以下。 3. 坪值波动与每次剂量和给药间隔成正比。 4. 达
33、坪时间与半衰期成正比。 5. 首剂加倍立即达坪。,图2-8 三种不同给药方案对稳态浓度的影响,A. 缩短给药时间 B. 增加给药剂量 C. 负荷量给药,P 20,药动学,药物跨膜转运,脂溶扩散,主动转运,体内过程,吸收,首过消除,F,分布,竞争蛋白结合等,Vd,代谢,肝药酶诱导或抑制,排泄,竞争分泌通道,CL,T1/2,一级,零级,89,解释：1. first-pass elimination2. bioavailability3. elimination half-life4. first-order elimination kinetics 5. zero-order eliminatio
34、n kinetics,90,某药物消除规律如下：,50,25,12.5,8 h,该药的消除动力学类型是（ ）， 有以下三个特点（ ）、（ ）、（ ）。,8 h,91,某药物消除规律如下：,320,280,240,8h,该药的消除动力学类型是 ）， 有以下三个特点（ ）、（ ）、（ ）。,8h,92,弱酸性药物与抗酸药物同服时，比单用该药物： A. 在胃中解离增多，自胃吸收增多 B. 在胃中解离减少，自胃吸收增多 C. 在胃中解离减少，自胃吸收减少 D. 在胃中解离增多，自胃吸收减少 E. 无变化,93,用药的时间间隔主要取决于 （ ）A药物的吸收速率 B药物的分布速率C药物的排泄速率 D药物的消除速率E药物与血浆蛋白的结合率,94,影响药物分布的因素不包括 （ ）A细胞膜的通透性 B器官血流量 C药物的解离度和环境pHD给药途径 E药物与血浆蛋白的结合率,
