1、IDSA成人及儿童MRSA感染治疗指南,Enterococcus faecium(屎肠球菌),Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌),Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌),Acinetobacter baumannii(鲍氏不动杆菌),Pseudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌),Enterobacter species(肠杆菌),全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,“ESKAPE”耐药菌感染发病率高,“ESKAPE”耐药菌感染病死率高,“ESKAPE”耐药菌感染显著增加患者负担,在美国，IDSA与美国
2、国会、FDA、国家健康协会、CDC及其它组织对“ESKAPE”耐药问题给予了极大关注 目前治疗“ESKAPE”耐药菌感染的药物在疗效、安全性等方面仍存在众多顾虑；此外，新药的上市速率亦在显著减慢，我们可应用的新型抗菌药物在逐渐减少,WORLD MRSA DAY,October 2,MRSA-全球性公共卫生问题,Hajo Grundmann, et al Lancet 2006;368:874-85,MRSA肆虐中国大陆：CHINET 2010,汪复等. 2009年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2010; 10(5):325-334.,MRSA各大医院检出率,安徽医大一附
3、院 61%,美国2005:超级病菌感染死亡人数超越AIDS,2005年,全美9个监测点共发现8,987例侵袭性MRSA感染,死亡1,598例 据此估算,05年全美共发生94,360例侵袭性MRSA感染,导致18,650例死亡 伊拉克战争爆发7年来 美军死亡人数达4430人,JAMA, October 17, 2007；298(15)： 1763-71,2010年CHINET监测网各医院金葡菌MR菌株检出率,Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,背景介绍,MRSA是引起院内和社区获得性感染的主要原因之一 是
4、IDSA制定的第一个关于MRSA感染治疗的指南，所有专家组成员参与了指南草案的准备和审核，并获得了外界同行的反馈意见。 指南得到了儿童感染病学会、美国急救医师学会和美国儿科学会的审核和认可，并在公布前经IDSA SPGC和IDSA主任委员会审核和批准。 该指南的主要目的是为治疗临床常见成人或儿童MRSA感染性疾病提供建议,Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,方法学,回顾和分析自1961年以来发表的数据。利用计算机对PUBMED数据库中19612010年的英文文献进行检索 重点关注人类研究，但也包括动物模
5、型实验研究和体外研究。一些国际会议摘要也包括在内 由于随机临床试验极少，很多治疗推荐根据观察性研究或小规模病例分析结合专家组成员的意见而制定,指南正文,药物评述 MRSA感染患者的治疗推荐 I. 在CA-MRSA时代，SSTIs的治疗 II. 复发性MRSA SSTIs的处理 III. MRSA菌血症和感染性心内膜炎的治疗 IV. MRSA肺炎的治疗 V. MRSA引起的骨和关节感染的治疗 VI. CNS MRSA感染的治疗 VII. 辅助疗法在MRSA感染治疗中的地位 VIII. 万古霉素剂量和监测的推荐 IX. 万古霉素药敏结果如何来指导临床治疗 X. 持续性MRSA菌血症及万古霉素治疗失
6、败的处理 XI. 新生儿MRSA感染的处理,药物评述,克林霉素,经FDA批准用于金黄色葡萄球菌感染，但无明确的MRSA感染治疗的适应症在体外对CA-MRSA的敏感率高于HAMRSA，各地区间有差异备注：在中国，根据CHINET监测网，MRSA对其敏感率20%，一般情况下，治疗MRSA不建议选择此药物。,达托霉素,脂肽类抗生素，主要通过钙依赖性结合途径干扰细胞膜功能，从而以浓度依赖性方式发挥杀菌活性 FDA批准用于成人金黄色葡萄球菌菌血症、右侧感染性心内膜炎和cSSTI的治疗 其活性易被肺表面活性剂抑制，不能用于非血源性肺炎 可能与万古霉素存在交叉耐药 通过肾脏排泄， 注意监测CPK，肾功能不全
7、及应用他汀类患者中应用更应注意监测 备注：中国FDA批准的适应症金葡菌导致的伴发右侧感染性心内 膜炎的血流感染。,利奈唑胺,人工合成噁唑烷酮类抗生素 耐药罕见，仅有一次LRSA爆发流行的报道 由于存在血液学毒性，外周神经病变，视神经病变和乳酸酸中毒，限制了其长期使用,奎奴普丁-达福普汀,2种链阳菌素抗生素的复合制剂，可抑制蛋白质的合成 经FDA批准用于治疗成人和16岁以上儿童的cSSTI 对于侵袭性MRSA感染，可作为万古霉素治疗失败的成人和儿童患者的挽救治疗。该药的毒性限制了其使用，包括关节痛、肌痛、恶心和输液相关反应。,Telavancin（特拉万星）,一种静脉给药的脂糖肽类抗生素，通过与
8、肽聚糖链前体结合抑制细胞壁的合成，使细胞膜去极化。 对MRSA、VISA和VRSA具有杀菌活性。 经FDA批准用于成人cSSTI的治疗 由于2项临床试验显示，肾毒性在接受特拉万星治疗的患者中较万古霉素治疗患者更常见，因此需要监测肌酐水平，并根据肌酐清除率调整给药剂量，但不需要监测血药浓度。 备注：此药尚未在国内上市。,TMP-SMX,TMP-SMX未获得FDA批准用于任何葡萄球菌感染的治疗。 由于95%100%的CA-MRSA菌株对TMP-SMX具有体外敏感性，因此该药成为门诊SSTI患者的重要治疗药物。 一些研究显示TMP-SMX可用于治疗骨和关节感染，主要是MSSA 一些个案报道和1项随机
9、试验显示TMP-SMX可有效治疗侵袭性葡萄球菌感染，如菌血症和心内膜炎。 可有效治疗儿童化脓性SSTI，但它在儿童侵袭性CA-MRSA感染治疗中的作用尚未得到评估,万古霉素,万古霉素是静脉治疗MRSA感染的主要药物。 由于对其缓慢杀菌作用的担忧、耐药菌株的出现以及敏感菌株中可能出现的“MIC漂移”现象，该药的有效性被质疑。 万古霉素体外杀死葡萄球菌的速度较-内酰胺类抗生素慢，尤其在高浓度菌株中，并且在MSSA菌血症和感染性心内膜炎的治疗中明显劣于-内酰胺类抗生素。 组织渗透性的变化较大，与炎症程度有关。尤其是万古霉素渗透入骨、肺上皮细胞衬液和CSF的能力有限,推荐和证据级别,Catherine
10、 Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,抗菌药物,Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,抗菌药物利奈唑胺,利奈唑胺属于合成噁唑烷酮类抗菌药物，能抑制蛋白质合成起始阶段 利奈唑胺已被FDA批准用于成人或儿童MRSA皮肤和软组织感染及院内感染肺炎的治疗；体外研究显示，利奈唑胺具有抗VISA和VRSA活性 利奈唑胺口服生物利用度高达100% 利奈唑胺长期使用血液毒性很小，多为血小板减少症,Catherine Liu et al. Clinic
11、al Infectious Diseases. 2011;52:138.,其他抗菌药物,Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,临床治疗指南,Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,MRSA SSTI的治疗-1,皮肤脓肿切开引流(A) 当皮肤脓肿合并以下情况时推荐抗菌治疗：重度或大面积感染，存在进展迅速的蜂窝织炎，全身体征和症状明显，存在并发症或免疫抑制，年龄较大，脓肿部位引流困难，存在脓毒性静脉炎，对I&D缺乏反应(A
12、),Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,抗菌治疗,门诊化脓性蜂窝织炎：在未有细菌培养结果前，推荐经验性CA-MRSA治疗(A)，根据个体情况建议治疗5-10天,MRSA SSTI的治疗-2,门诊非化脓蜂窝织炎(（如无脓性引流液或渗出和无伴发的脓肿)：推荐经验性溶血链球菌治疗(A)，根据个体情况建议治疗5-10天 门诊SSTI：利奈唑胺、克林霉素、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(TMP-SMX)、四环素口服(A)；当治疗要求同时覆盖溶血链球菌和CA-MRSA时推荐：利奈唑胺、克林霉素单药治疗或TMP-SMX/四环素
13、+ 内酰胺类治疗(A) 院内复杂SSTI：利奈唑胺PO/IV(A)，万古霉素IV、达托霉素IV、特拉万星IV(A)，克林霉素PO/IV (A),Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,MRSA SSTI的治疗-3,cSSTI定义: 有深部的软组织感染，外科/创伤伤口感染，大脓肿，蜂窝组织炎，感染性溃疡和烧伤感染。对于非化脓性蜂窝织炎的住院患者，可考虑使用-内酰胺类抗生素（如头孢唑啉），如无临床反应，则调整为对MRSA有活性的抗生素（A-II）。 疗程建议为7-14天，但应根据患者的临床反应进行个体化调整。,
14、儿童MRSA SSTI的治疗,儿童皮肤感染范围较小或感染是由皮肤病导致时，可局部使用莫匹罗星(A) 8岁的儿童，不推荐使用四环素类药物 (A) 儿童院内复杂SSTI的治疗：利奈唑胺PO/IV(A)，万古霉素IV(A)；当患者不存在进展的菌血症或血管内感染时，可使用克林霉素IV 治疗(A),Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,利奈唑胺治疗MRSA SSTI,Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,小结,1. 门诊SST
15、I患者：如为单纯SSTI，仅切开引流即可；而对于复杂SSTI，建议经验性覆盖CA-MRSA，其中利奈唑胺是一线选择之一； 2. 住院cSSTI患者：建议经验性覆盖MRSA，利奈唑胺为一线选择之一 3. 对于cSSTI的儿童住院患者，利奈唑胺也是选择之一。,MRSA菌血症和感染性心内膜炎的治疗-1,Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,MRSA菌血症和感染性心内膜炎的治疗-2,菌血症和自体瓣膜感染性心内膜炎 不推荐庆大霉素+万古霉素(A)或利福平+万古霉素(A)治疗菌血症和自体瓣膜感染性心内膜炎 采用对其他
16、感染部位清创或引流的方法评估感染的进展和程度(A) 2-4天进行一次细菌培养直到菌血症清除为止(A) 建议菌血症患者行超声心动检查(A) 出现以下情况时，考虑瓣膜置换术：瓣膜赘生物直径10mm、治疗前2周栓塞次数1次、重度瓣膜关闭不全、瓣膜穿孔或裂开、代偿性心衰、心肌脓肿、出现新的传导阻滞、持续发热或存在菌血症(A),MRSA菌血症和感染性心内膜炎的治疗-3,人工瓣膜感染性心内膜炎 早期瓣膜置换术评估(A)儿童菌血症和感染性心内膜炎 对于菌血症和感染性心内膜炎儿童患者，建议万古霉素15 mg/kg/次IV q6h（A-II）。疗程26周，取决于感染来源、是否有血管内感染以及感染的转移灶。有关儿
17、童使用的其他替代药物的安全性和有效性数据有限，但达托霉素610 mg/kg/次IV，每日1次可能是一种选择（C-III）。如果担心感染性心内膜炎或血管内感染源，则不应使用克林霉素或利奈唑胺，但如果儿童患者的菌血症被迅速清除并与血管内病灶无关则可考虑使用（B-III） 不支持常规联合利福平或庆大霉素治疗(C)，应根据个体情况决定是否联合治疗 先天性心脏病、菌血症持续2-3天或可能存在心内膜炎时建议行超声心动检查(A),MRSA肺炎-成人,严重社区获得性肺炎的患者，是指：（1）需要入住ICU；（2）有坏死、浸润性空洞或脓胸，建议在取得痰培养和/或血培养结果之前应经验性治疗MRSA （A-III）。
18、 对于健康护理机构相关性MRSA（HA-MRSA）或CA-MRSA肺炎，静滴万古霉素（A-II）或利奈唑胺600mg PO/IV每日两次（A-II）或克林霉素 600mg PO/IV每日三次（B-III）， 如果菌株对其敏感，根据感染的程度，建议治疗疗程为7-21天。伴发脓胸的MRSA 肺炎患者，对于MRSA的抗生素治疗通常需结合引流（A-III）,MRSA肺炎儿童,对于儿童，推荐静滴万古霉素（A-II）。如果患儿病情稳定，无进行性菌血症或血管内感染，经验性治疗可选用克林霉素10-13 mg/kg/次IV q68 h（40 mg/kg/day）,如克林霉素耐药率低（如10%）。如果为克林霉素敏
19、感菌株，可换用克林霉素口服治疗。也可选用利奈唑胺，12岁，利奈唑胺600 mg PO/IV每日两次；12岁，利奈唑胺10 mg/kg/次q8h。,MRSA肺炎的治疗,社区获得性肺炎住院患者，建议根据痰培养或血培养结果进行治疗(A) HA-MRSA或CA-MRSA肺炎：利奈唑胺PO/IV (A)、万古霉素IV (A)或克林霉素PO/IV (B)，根据感染程度治疗7-21天 因脓胸伴有MRSA肺炎并发症时，抗菌治疗应与外科引流联用(A) 儿童抗菌治疗：利奈唑胺PO/IV(A)，万古霉素IV(A)；当患者不存在进展的菌血症或血管内感染时，可使用克林霉素IV 治疗(A),Catherine Liu e
20、t al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,利奈唑胺治疗MRSA 肺炎,研究显示，利奈唑胺在肺上皮细胞衬液中的药物浓度高于血浆中的药物浓度两项前瞻性研究显示，利奈唑胺治疗成人院内感染性肺炎的治愈率与万古霉素相当。 回顾性亚组分析发现，斯沃相比万古霉素，在MRSA肺炎中有更好的临床治愈率和生存率。,Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,在MRSA肺炎中，斯沃同万古霉素均作为一线推荐，但目前万古霉素治疗失败率较高，可能是与其不好的肺组织穿透率有关。 斯沃有
21、更好的肺组织穿透率，但之前由于缺乏足够的数据，不能说斯沃是MRSA肺炎的最好选择。 目前相关的研究正在进行（ZEPHyR研究）,MRSA骨和关节感染的治疗骨髓炎,软组织脓肿外科清创引流(A) 根据患者情况确定给药方式(A) 抗菌治疗：利奈唑胺PO/IV(B)、克林霉素PO/IV(B)、万古霉素IV(B)、达托霉素IV(B)、TMP-SMX+利福平(B)、或利奈唑胺/克林霉素/万古霉素/达托霉素+利福平PO(B)，至少治疗8周(A) 儿童抗菌治疗：利奈唑胺PO/IV(C)、万古霉素IV(A)、达托霉素IV(C)，当患者不存在进展的菌血症或血管内感染时，可使用克林霉素IV 治疗(A),Cather
22、ine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,MRSA骨和关节感染的治疗脓毒性关节炎,关节腔清创或引流(A) 抗菌治疗：利奈唑胺PO/IV(B)、克林霉素PO/IV(B)、万古霉素IV(B)、达托霉素IV(B)、TMP-SMX+利福平(B)、或利奈唑胺/克林霉素/万古霉素/达托霉素+利福平PO(B)，至少治疗3-4周(A) 儿童抗菌治疗：利奈唑胺PO/IV(C)、万古霉素IV(A)、达托霉素IV(C)，当患者不存在进展的菌血症或血管内感染时，可使用克林霉素IV 治疗(A),Catherine Liu et al. Clini
23、cal Infectious Diseases. 2011;52:138.,MRSA骨和关节感染的治疗植入相关性骨关节感染-1,髋关节和膝关节感染 固定植入早期(术后2个月内)或急性血源性感染人工关节感染，且症状持续时间较短(3周)：保留植入物清创处理，利奈唑胺/克林霉素/万古霉素/达托霉素/TMP-SMX静脉给药+利福平口服治疗2周，随后改为利福平+喹诺酮/ TMP-SMX/四环素/克林霉素治疗3个月或6个月(A) 非固定植入、迟发感染或感染症状持续时间较长(3周)建议行移除植入物清创处理(A),Catherine Liu et al. Clinical Infectious Disease
24、s. 2011;52:138.,MRSA骨和关节感染的治疗植入相关性骨关节感染-2,脊椎感染 早期(术后30天及术后30天内)脊椎植入片感染或植入已感染部位：利奈唑胺/克林霉素/万古霉素/达托霉素/TMP-SMX静脉给药+利福平口服，随后延长口服治疗(B)，治疗至少维持到脊柱融合为止(B) 迟发感染 (术后30天以上)建议移除植入物 (B),Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,利奈唑胺治疗MRSA骨和关节感染,Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseas
25、es. 2011;52:138.,中枢神经系统MRSA感染的治疗,Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,利奈唑胺治疗中枢神经系统MRSA感染,研究显示，利奈唑胺血脑屏障穿透率高达66%，CSF峰值和谷值浓度分别为7-10g/mL和2.5-6.0g/mL,Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,新生儿MRSA感染的治疗,新生儿脓疱病 足月新生儿及婴儿轻度局限性疾病，推荐局部莫匹罗星治疗(C) 早产儿或低出生体重婴儿局限性
26、疾病，及足月儿较大范围感染(包括多部位感染)，推荐万古霉素或克林霉素静脉给药，直到菌血症清除(A) 新生儿MRSA脓毒症 万古霉素静脉给药(A) 非血管内感染时可选用利奈唑胺或克林霉素治疗(B),治疗MRSA 感染时，辅助疗法的地位,在治疗侵袭性MRSA 感染时，蛋白质合成抑制剂（如克林霉素和利奈唑胺）和静脉用的免疫球蛋白都不作为常规推荐的辅助疗法（A-III）。在某些特定情况下（如坏死性肺炎或严重脓毒症）时会考虑选用这些药物（A III）。,万古霉素剂量和监测的推荐,成人 对于肾功能正常的患者，推荐静脉注射万古霉素1520mg/kg/次（实际体重）每812h，每次不能超过2g（B-III）。
27、 针对危重患者（如脓毒症，脑膜炎，肺炎，或者感染性心内膜炎患者），如怀疑MRSA感染，要考虑给予负荷剂量2530mg/kg（实际体重）。（考虑到大剂量万古霉素时，可能发生红人综合征和可能的过敏反应的风险，应当考虑延长输注时间至2h和给予负荷剂量之前使用抗组胺药。）（C-III）。 万古霉素谷浓度是指导万古霉素剂量调整最准确和实际的方法（B-II）。应该在第四剂或第五剂之前，达到稳态浓度时，获得万古霉素谷浓度。不推荐监测万古霉素峰浓度（B-II）。,对于重症感染，如MRSA引起的菌血症，感染性心内膜炎，骨髓炎，脑膜炎，肺炎和严重的皮肤软组织感染（坏死性筋膜炎），推荐万古霉素的谷浓度应达到15-2
28、0 ug/ml（B-II）。 对于那些肾功能正常且非肥胖的大多数皮肤软组织感染患者，传统剂量1g q12h足够，且不必要监测谷浓度。 对于重症感染和有肥胖症，肾功能不全（包括透析的），或者分布容积不稳定的患者，建议对万古霉素谷浓度进行监测（A-II）。 不建议持续注射万古霉素（A-II）。,本篇内容同2009年IDSA万古霉素治疗指南基本一致，强调了以下几点： 1.对于危重患者，建议给予25-30mg/kg的负荷剂量； 2.对于重症感染，万古霉素谷浓度应该在15-20mg/kg； 3.对于重症感染，肥胖症，肾功能不全或血流动力学不稳定患者，需要监测万古霉素谷浓度,万古霉素药敏结果如何来指导临床
29、治疗,如MIC2 ug/ml（根据CLSI折点，为万古霉素敏感），应根据患者的临床反应决定是否继续使用万古霉素，而不是根据万古霉素的MIC值（A-III）。 i. 如果患者症状体征和微生物学结果好转，可以继续使用万古霉素并密切随访； ii. 如果充分清创和去除其他感染病灶后，患者对万古霉素没有临床和微生物学反应，则 不管万古霉素的MIC值如何都推荐使用其他药物。 70. 对于菌株对万古霉素MIC2 ug/ml （如VISA或VRSA），应使用其他的替代药物（A-III）。,成人持续性MRSA 菌血症及万古霉素治疗失败的处理,找寻并清除其他感染灶,推荐引流或外科清创（A-III）。 如果分离的菌
30、株敏感，考虑使用高剂量的达托霉素（10 mg/kg/ day），联合其他药物（如庆大霉素1 mg/kg IV q8 h，利福平 600 mg PO/IV 每天 或300450 mg PO/IV bid，利奈唑胺 600 mg PO/IV bid，MP-SMX 5 mg/kg IV bid或-内酰胺类抗生素）（B-III）。 如果菌株对万古霉素和达托霉素的敏感性降低，可考虑以下选择：喹奴普丁-达福普汀750 mg/kg/次 IV q8h，TMP-SMX 5 mg/kg/次 IV bid，利奈唑胺 600 mg PO/IV bid，telavancin 10 mg/kg/次 IV qd（C-III
31、）。以上药物可单独使用或与其他抗生素联用。,总结,Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,IDSA临床使用指南系统陈述了临床常见MRSA感染性疾病的临床治疗，可协助医生及患者确定最佳治疗方案指南中涉及的MRSA感染疾病包括SSTI、败血症和心内膜炎、肺炎、骨和关节感染、中枢神经系统感染等在本指南中对于和利奈唑胺适应症相关的MRSA肺炎和复杂的 皮肤软组织感染，利奈唑胺和万古霉素均得到推荐，证据级别 均是AI/AII，都是一线推荐药物。在本指南中利奈唑胺也得到了非适应症的推荐（中枢神经系统感染、骨和关节感染等
32、），可以充分说明利奈唑胺在MRSA感染治疗中的地位。,IDSA指南对于利奈唑胺的推荐变化,5年,2011年IDSA指南：利奈唑胺拥有更多的循证证据推荐,Liu C, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children. CID 2011:52. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:388-416.,
