1、新疆医科大学药剂学教案1新疆医科大学教案首页编 号：_132_课程名称 药剂学 专 业 药学专业 班 级 2001 级 2 班主讲教师 滕亮 计划时数 2 学时 专业层次 本 科专 业 技术 职 称副 教 授 编写时间 2004 年 8 月章节名称 第十七章 经皮吸收系统 使用时间 2004 年 11 月教学目的与 要 求1、掌握经皮吸收制剂的概念、特点、基本组成和分类。2、掌握经皮吸收制剂中药物的经皮吸收。3、熟悉经皮吸收制剂的常用材料和制备方法。4、了解经皮吸收制剂的质量评价。重点与难点重点：经皮吸收制剂的概念、特点、基本组成和分类。难点：经皮吸收制剂中药物的经皮吸收。教学内容更新情况采用
2、图表法讲解重点、难点。教学方法与组织安排方 法：课堂讲授。组织安排：总结上节课内容 5 分钟,概述：经皮吸收制剂的概念、发展与特点15 分钟；皮肤的基本生理结构与吸收途径 15 分钟；经皮吸收制剂的组成、分类 15 分钟。经皮吸收制剂的研究 10 分钟；促进药物经皮吸收的新技术；经皮吸收制剂研究技术 15 分钟。经皮吸收制剂的制备 15 分钟。经皮吸收制剂的质量控制。5 分钟。小结 5 分钟。教学手段 自制电子讲稿，采用板书课件讲解。基本教材和参考书普通高等教育“十五”国家级重点教材药剂学 （第五版） ，参考药剂学（屠锡德 2002 年第三版） 、 现代药剂学(平其能 2001 年 7 月第一
3、版)集体备课 符合教学大纲的要求，同意备课内容。教 研 室审查意见同意备课内容。 教研室主任签字：康新平新疆医科大学药剂学教案2第十七章 经皮吸收制剂（TDDS，TTS）1 概述定义：经皮肤敷贴方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。一、TDDS 的发展与特点1、特点：(1) 优点：避免首过效应、胃肠灭活，提高疗效；维持恒定血药浓度、减少胃肠给要的副作用；延长作用时间、减少用药次数、改善用药顺应性；可自主用药、减少个体间、个体内差异。(2) 缺点：起效慢；剂量不宜过大；对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜制成TDDS；生产工艺和条件复杂。二、皮肤的
4、基本生理结构与吸收途径（一）皮肤的基本生理结构角质层、生长皮层、真皮层、皮下脂肪组织，角质层、生长皮层合称生长表皮。(1) 角质层：对于脂溶性较强的药物，由角质层向生长表皮的转运过程是其吸收的限速过程；分子量大、极性或水溶性药物在角质层的扩散是其限速过程。(2) 生长表皮：某些情况下可能成为脂溶性药物的渗透屏障。(3) 真皮和皮下组织：丰富的毛细血管、毛细淋巴管、毛囊、汗腺。(4) 皮肤附属器：毛囊、汗腺、皮脂腺。大分子药物以及离子性药物可能有这些途径转运新疆医科大学药剂学教案3（二）药物在皮肤内的转移1透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环:制剂角质层生长皮层、真皮层毛细血
5、管体循环2通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收三、经皮吸收制剂的分类2 经皮吸收制剂的研究一、影响药物经皮吸收的生理因素（一）生理因素1、皮肤的水合作用：角质细胞能吸收一定量的水分，自身发生膨胀和减低结构的致密程度。药物的渗透性增加。对水溶性药物的吸收促进更明显。1、质层的厚度：2、肤条件：角质层是否受损；皮肤温度升高药物的渗透速度加快。3、肤的结合作用与代谢作用：结合作用是指药物与皮肤蛋白或脂质等的结合，可延长药物渗透的时滞，也可在皮肤内形成药物贮库。药物可在皮肤内酶的作用下发生氧化、水解、结合、还原作用，但皮肤血流量低、酶含量低、。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。
6、。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。背衬层药库层控释膜层粘胶层(1)膜控释型。 。 。 。 。 。 。
7、 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。
8、 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。背衬层粘胶层药库层控释粘胶层(2) 粘胶分散型。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。背衬层吸收垫闭合底盘药库层粘胶层(3) 骨架扩散型。 。
9、 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。粘性泡沫层闭合底盘微型药库聚合物基质粘胶层(4) 微贮库型：兼具膜控型与骨架型的特点。新疆医科大学药剂学教案4TDDS 面积小，故几乎无明显的首过效应。（二）剂型因素与药物的性质1、药物剂量：剂量小、作用强，日剂量最好在几毫克范围内，不超过 10-15mg。2、分子大小及脂溶性：M600 较难通过角质层，M 越大，扩散系数越小。药物的熔点越高、亲水性越强则在角质层的渗透率越低。药物在水中、油中的溶解度最好比较接近。分配系数。3、pH 与 pKa：非解理型药物具有较高的渗透性。4、TDDS 中药物的浓度：浓度越高，渗透越
10、快。4、熔点与热力学活度(1)熔点：熔点高的水溶性或亲水性的药物，在角质层的透过速率较低。药物在水及油中的溶解度最好比较接近，而且无论在水相或是在油相均应有较大的溶解度。(2)药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，而其活度在饱和状态下最大。二、TDDS 中常用的经皮吸收促进剂渗透促进剂：能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。(1) 表面活性剂：渗入皮肤、与皮肤成分相互作用，改变其渗透性质。非离子表面活性剂刺激性小但促渗效果差；离子表面活性剂与皮肤的相互作用较强，但连续应用有刺激。(2) 二甲基亚砜(DMSO)及其类似物：较强的促渗透作用(与角质层脂质相互作用、增溶药物)，对皮肤
11、有刺激性和恶臭，FDA 禁用，仅供研究。同类物有：二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、癸基甲基亚砜(DCMS,获 FDA 批准).(3) 氮酮类化合物：月桂氮桌酮(Azone),对亲水性药物作用强，凡士林会降低其作用，有浓度依赖性，与其他促进剂合用效果更好。大量应用有刺激性。(4) 醇类化合物：短链醇、脂肪醇、多元醇(丙二醇、甘油、聚乙二醇)。(5) 其他：挥发油、氨基酸、水溶性蛋白质、磷脂、油酸。三、促进药物经皮吸收的新技术（一）离子导入技术在 TDDS 中的应用(1) 离子导入技术：利用电流将离子经由电极定位导入皮肤或粘膜、进入局新疆医科大学药剂学教案5部组织或血液循环的一种生
12、物物理方法。(2) 原理：离子导入；电渗析；电流诱导；电致孔。(3) 影响离子导入有效性的因素：药物的解离性质；药物浓度；介质的 pH值；电流；离子电极；（二）超声波技术：主要是把超声波技术作为一种补助治疗手段促进药物的吸收。作用机制：1、 超声波改变皮肤角质层结构2、 通过皮肤的附属器产生药物的传递透过（convective transport）通道。（三）无针注射系统：无针粉末注射系统和无针液体注射系统特点：1、 患者可以自行给药2、 可以避免由注射针头带来的病毒、微生物等物质的感染3、 可以把不易透过皮肤的大分子物质、蛋白质类、固体粉末直接打入到皮肤中产生吸收。四、经皮吸收制剂的研究内容
13、（一）经皮吸收制剂的处方研究步骤1、根据药物的理化性质和药物动力学性质进行可行性分析2、建立药物的分析方法进行方法学研究3、设计经皮给药系统，了解药物的经皮透过速率，测定体外药物的透过速率与时滞。4、根据体外释放试验和体外透皮试验结果，筛选给药系统的处方组成，包括药物贮库组成，高分子材料和压敏胶等。5、进行经皮给药系统的药物动力学研究6、在临床上研究经皮给药系统与药动学参数，考察皮肤部位、年龄、性别所引起的药动学差异及同一部位皮肤重复用药可能产生的药动学变化。（二）药物透过速率的计算角质层中药物的透过速率（吸收速度）J（dQ/dt）可用式（18-1）表示：新疆医科大学药剂学教案6（18-1）h
14、KDCsAPsdtQJc式中，Cs基质中药物的浓度；Psc角质层中药物的透过系数；A透过有效面积；K角质层与基质间的分配系数；D角质层中药物的扩散系数；h角质层厚度。滞留时间（lag time）：经皮给药后到达稳态药物浓度所需要的时间称。（三）经皮吸收的药动学解析：实验结果的分析基本上采用扩散模型最好利用隔室模型进行解释或者同时用扩散模型和隔室模型两种方法结合起来进行解析（四）体外经皮吸收的研究1透皮扩散池：由供给室（donor cell）和接收室（receptor cell）组成，常用的扩散池有直立式和卧式两种保证整个透过或扩散过程具有稳定的浓度梯度和温度，尽量减少溶剂扩散层的影响。2扩散液
15、和接收液（1）扩散液：难溶性药物（饱和水溶液） 。对于一些溶解度较大的药物，应保证扩散液浓度大于接收液浓度（至少 10倍以上） 。（2）接收液：生理盐水或磷酸盐缓冲液。为了维持有效浓度梯度，可选用不同浓度 PEG 400 和乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。3皮肤种类和皮肤分离技术：（1）皮肤种类：人体皮肤、家兔、小鼠、无毛小鼠（裸鼠） ，其次为大鼠、豚鼠、猪、狗、猴、猩猩等。（2）皮肤分离技术：真空密闭包装后置-20保存第三节 经皮吸收制剂的制备一、膜材的加工和改性（一）膜材的加工方法：1、涂膜法：简便2、热熔法：高分子材料加热成为粘流态或高弹态，使其变形为给定尺寸膜材，新疆
16、医科大学药剂学教案7包括挤出法和压延法，适合于工业生产。（二）膜材的改性：为了获得适宜膜孔大小或一定透过性的膜材，在膜材的生产过程中，对已制得的膜材需要作特殊处理。包括溶蚀法、拉伸法。二、制备工艺流程：涂膜复合工艺、充填热合工艺及骨架粘合工艺。三、经皮给药系统的高分子材料（一）膜聚合物和骨架聚合物1乙烯醋酸乙烯共聚物（EVA）：热熔法或溶剂法，耐油性较差2聚氯乙烯（PVC）3聚丙烯（PP）：良的透明性、强度和耐热性4聚乙烯（PE）：有很好的防水性能但气密性较差5. 聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）：双向拉伸工艺能够得到具有适宜结晶度、透气性很小和高拉伸性能的产品，安全性很高。（二）压敏胶：在轻微
17、压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料，包括聚异丁烯（PIB）类压敏胶、丙烯酸类压敏胶、硅橡胶压敏胶。（三）背衬材料、防粘材料与药库材料四、透皮吸收制剂的质量控制（一）经皮吸收制剂释放度测定法体外评价包括含量测定、体外释放度检查、体外经皮透过性的测定及粘着性能的检查等。体内评价主要是指生物利用度的测定和体内外相关性的研究。（二）其他一些质量控制：粘附力、快粘力和内聚粘力贴剂应保持下列四种力的大小关系：粘附力（胶粘剂与基材间粘附力）胶粘剂的内聚力粘着力（胶粘剂与皮肤间的粘附力）快粘力。（三）经皮吸收制剂生物利用度的测定思考题：1、何谓经皮吸收制剂，有什么特点2、简述经皮吸收制剂的组成和分类3、结合皮肤的生理结构说明经皮吸收制剂的吸收途径4、简述影响药物经皮吸收的因素新疆医科大学药剂学教案85、简述经皮吸收制剂的制备方法及常用材料小结；1、掌握经皮吸收制剂的概念、特点、基本组成和分类。2、掌握经皮吸收制剂中药物的经皮吸收。3、熟悉经皮吸收制剂的常用材料和制备方法。4、了解经皮吸收制剂的质量评价。
