1、1附件 3.多组分生化药注射剂基本技术要求（征求意见稿）多组分生化药的原材料来源于人、动物的组织或者体液，或者通过发酵而来。其产品的组成成分不明确、按照化学药品的质控方式很难控制其质量；并且动物来源、工艺和条件的细小变化均有可能导致物质基础的变化，而这些质量上的变化较难通过终产品的质量检验加以控制，从而会引发不可预测的不良反应。另外，生化药注册上市的历史过程复杂，部分生化药安全性和有效性尚不确切。因此，对多组分生化药注射剂的评价，除考虑与普通化学药注射剂相同的问题之外，还应结合其特点进行研究与评价。目前已有的多组分生化药均按化学药品管理，技术要求也基本与化药一致，但基于前述原因，现行化学药的技
2、术要求在控制人畜共患病毒的传播、终产品的质量以及产品的安全性有效性方面仍存在不足，因此，在参考生物制品的技术要求的基础上，并结合生化药审评中的实际经验起草了以下针对多组分生化药注射剂的技术要求。一、剂型及规格选择的合理性、必要性对于选择注射途径给药剂型的合理性、必要性评价通常应综合考虑药物的理化性质、稳定性、生物学特性、临床治疗的需要和临床用药的顺应性，此外，还要考虑制剂工业化2生产的可行性和生产成本。规格选择的合理性、必要性则是根据临床研究确定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定，可以伴随临床研究进行必要的修订。多组分生化药注射剂剂型的选择和规格的设定同样遵循上述原则，基本
3、要求如下：1、剂型选择的合理性、必要性注射剂多数为静脉给药直接进入人体，其质量问题会引起严重的安全性风险，且生化药物源自生物体，来源复杂、组成不明确，微生物污染除细菌、霉菌、酵母菌外，还有源自生物体的病毒等，故无论从质量控制和无菌保证方面均较化学药品更为困难，所以，在研发和评价多组分生化药注射剂时首先要考虑注射剂型开发的必要性。如果临床确实需要、杂质可控、有可靠的病毒灭活工艺、无菌能保证，才可以开发成注射剂。注射剂通常包括输液、粉针及小水针三种剂型，多组分生化药注射剂应重点考虑无菌保证水平和质量稳定可控，同时，也需要结合工艺的可行性、临床使用的方便性以及药物经济学等因素选择最优剂型。原则上，对
4、于国内、外已上市注射剂，如已上市剂型合理（所仿产品无详细临床研究资料，对于剂型的合理性尚不能肯定的情况除外），研制产品应首选已上市剂型；如已上市剂型存在明显不合理之处，则不宜再仿制该剂型。对于创新3产品，或依据国内外已上市注射剂改变剂型的产品，对于剂型合理性的评价可考虑如下原则：1）从无菌保证水平及药物经济学角度而言（采用常规热压灭菌条件，无菌保证水平可达到10 6 ，对于无菌生产工艺，最终产品达到的无菌保证水平为10 3 ），因此应优先选择无菌保证度高的剂型，其次要兼顾其他与药物安全性相关的指标以及终产品的质量控制要求。如药物能制备为质量稳定可控的输液或小水针（微生物学符合要求，杂质控制水平
5、可接受，在适宜贮藏和包装条件下的稳定性较好），不宜选择粉针。2）在水溶液中不稳定的药物，或存在配伍问题的药物，以及对高温不稳定，在常规输液剂热压灭菌条件下有明显降解的药物，不宜选择输液。3）对于溶液状态稳定性差，且制备为小水针也无法耐受热压灭菌，并且最终贮存条件较为苛刻的药物，不宜由粉针改为小水针。4）鉴于多组分生化药剂型变更后产品的质量可能发生变化，故应进行相应的药学研究、药理毒理研究和临床试验。对于由其他给药途径改为注射剂的品种，在充分分析开发注射剂必要性的基础上，还应与现有剂型进行安全性、有效性、质量稳定可控性方面的比较分析，尤其要对影响产品4安全性的物质，在数量和种类上与原剂型比较是否
6、无明显增加，明确所改剂型的特点和优势，并对改变后的剂型进行相应的药学研究、药理毒理研究和临床试验。2、规格选择的合理性、必要性1）创新药（包括新的给药途径）规格评价的一般原则（1）根据临床研究确定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定，可以伴随临床研究进行必要的修订。 （2）工艺的可行性（如可能要考虑溶解性、生产设备等的限制）。2）非创新药规格评价的一般原则产品规格应根据说明书中规定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定。原则上，对于国内、外已上市注射剂，如已上市规格合理（所仿产品无详细临床研究资料，对于规格的合理性尚不能肯定的情况除外），应首选已上市同剂型的相
7、同规格；已上市规格明显不合理的，则不宜再仿制该规格。对于仿制国内外已上市产品同时增加规格、改变剂型产品的规格选择、对已上市产品增补规格的，应符合以下要求：（1）所选规格应在说明书规定的用法用量范围内。（2）所选规格应属常规规格（如粉针和水针主药量为0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0.或 2、4、8 等，水针体积规5格为 1、2、5、10、20 毫升；输液制剂体积规格为50、100、250、500 毫升等）。（3）所选规格应为临床必需，且能方便医生、护士、病人用药及药剂科对药品的管理。（4）对于新增规格特别是给药浓度发生变化的情况，应有充分数据说明此规格临床使用安全、有效。如新增
8、规格涉及用药人群/用法用量的改变，一般应按照创新药的评价原则进行评价。多组分生化药规格的设定，除遵循上述原则外，还要重点关注不同规格产品中的主要成分的种类和比例应保持一致。二、制备工艺研究多组分生化药的组成、质量与原材料和制备工艺密切相关，同时生化药在控制人畜共患病传播方面有其特殊和严格的要求，因此单靠质量标准不能全面控制此类产品的质量，必须要结合起始原料和工艺过程的控制才能较有效地控制产品的质量，保证质量的一致性。因此起始原料的质量要求、工艺过程均属于质量控制的一部分，应将原材料控制和工艺过程控制作为质量标准的一部分纳入质量控制体系，以尽可能控制起始原料、制备工艺对终产品的组成和含量的影响，
9、实现全过程控制。6鉴于多组分生化药注射剂的上述特殊性，即使按照已有国家标准申报的品种，其研究工作的总体思路基本上也应按照新申请的生化药品种进行。1、原材料的控制1）动物来源的原材料对于来源于动物器官或组织的多组分生化药注射剂，由于原材料来源复杂，动物的种属、健康状况、饲养环境、年龄、采集时间、采集方法等对其有效成分的含量和比例可能会产生较大的影响。因此，需首先明确原材料的供货来源，对提取所用的组织或器官的动物来源和采集制订相应的要求（包括动物种属、年龄、采集部位及方法等），并制订原材料的质控标准，根据动物可能携带的人畜共患病病原体情况制订相应的检疫要求，规定详细的检疫方法。2）来源于人类体液的
10、原材料对于来源于人类体液（如血液、尿液等）的多组分生化药注射剂，要明确目标人群的入选标准（包括健康状况的检查标准），明确人类体液的收集方法和要求，制定严格的质控方法和标准，并对体液中含有的病原微生物进行严格控制。3）牛源性原材料为防止牛海绵状脑病通过用药途径的传播，根据国药监注2002238 号关于 进一步加强牛源性及其相关药品监督管理的公告的有关规定，生化药应尽量避免使用牛源性原材7料，不得使用取自于高危险性的牛组织的牛源性材料，如牛脑、脊髓、眼睛、扁桃体、淋巴结、肾上腺、回肠、近端结肠、远端结肠、脾脏、硬脑脊髓膜、松果体、脑脊液、垂体、胎盘等。4）动物饲养环境的要求动物的饲养环境（封闭饲养
11、）对某些生化药品的有效组分和含量等可能有较大的影响；同时，饲养环境相对固定也可能在一定程度上保证动物健康状况的一致性。因此，可以考虑参考生物制品的要求进行定点饲养。5）其它由于多组分生化药的工艺对质量控制的极端重要性，需要直接从源头开始，全程对质量与工艺进行控制，以保证生化药制剂的质量。如采用已批准上市的生化药原料药，则该原料药也应符合本文中所提出的技术要求，否则，应从源头开始自行生产。基于同样的原因，不得采用外购的中间体（包括浓缩液等）制备生化药制剂。2、提取纯化工艺生化药的提取工艺与其组分、组成密切相关，需注意对制备工艺进行充分的研究。1）工艺依据对于按化学药品管理的多组分生化药，如果有相
12、关产品已经上市，则需提供提取工艺选择的详细依据，说明申报工8艺与文献及已上市相关品种提取工艺的差异及原因。同时，应与已上市的相关生化药组分进行全面比较和研究，提供详细的研究资料，以说明本品的组分、组成和相关的生化药等同或一致,注意对每一类别有效组分和每一类有效组分中的各组份进行比较，选择多种分析方法或手段进行研究。根据试验结果，阐述制备工艺的合理性。2）工艺研究和工艺验证需对制备工艺进行详细的研究，包括粉碎、提取、纯化、病毒灭活、灭菌等各环节，明确工艺过程的关键环节、控制方法和工艺参数，并进行充分的验证，确定重要工艺参数范围。研究中应选择能够全面反映产品质量的指标，如活性组分的含量、活性（活力
13、）、活性组份的收率等，必要时应通过与已上市相关生化药组分的比较研究确定制备工艺和工艺参数。需对工艺稳定性进行研究，考察在该制备工艺下中间体质量的稳定情况，包括活性组分的含量、活性（活力）、活性组份的收率等，以保证不同批次产品质量的重现性。3）中间体的质控对提取纯化工艺所得的中间体需制订严格的质控方法，并作为质量标准的一部分。4）其它提取、纯化工艺对多组分生化药注射剂的质量及安全性9具有重要意义，因此如申请变更工艺，应考虑进行详细的药学、药理毒理、临床研究，以证明工艺变更前后产品的等同或一致。3、制剂处方及制备工艺研究多组分生化药注射剂处方及制剂工艺的研究项目和研究思路总体可以参照常规化学药进行
14、。对于生化药物而言，处方及工艺研究的重点在于保证药物在生产、贮藏、运输和临床使用过程中的物理化学稳定性和生物活性。1）制剂处方工艺与稳定性一般而言，多组分生化注射剂多含肽类、蛋白质、多糖等物质，这类物质在溶液中或高湿条件下降解或聚合的速度较干燥条件下更快。研究中应详细了解外界条件(如pH、温度、光照、氧浓度等)对生化药物稳定性的影响，选择适宜的辅料提高制剂的物理化学稳定性和生物活性。由于多组分生化注射剂组分复杂，处方设计中需注意避免药物和辅料的不良相互作用，处方筛选除一般研究项目外，还需考察药物活性的改变。制剂生产过程可能会对某些生化药物稳定性和制剂质量产生影响，这些因素包括pH、热处理环节、
15、冻干环节、剪切力和压力等,需注意进行详细的研究。此外，还需对制剂工艺的稳定性进行研究，考察在该工艺下药品质量的稳定情况，包括活性组分的含量、活性（活力）、产品收率等。总之，这类制剂的处方和工艺研究需充分考虑生化药品10的有关特性。 2）灭菌工艺灭菌工艺的选择和验证研究是多组分生化药注射剂处方工艺研究的重要内容，研究的基本方法和思路可参照化学药注射剂相关技术要求进行，应提供灭菌工艺的详细验证资料。需要注意的是，由于生化药的特殊性，需关注灭菌处理对产品质量/疗效以及 产品安全性的影响。3）辅料对辅料的要求可参照化学药注射剂相关技术要求进行。三、病毒灭活/去除工艺验证生化药的原材料由于来源于不同的动
16、物组织或者体液，为保持特定/有效成分的生物活性，通常需要采用比较温和的生产工艺和提取制备条件，因而污染的潜在病毒可能未得到有效灭活/去除，给用 药人群带来感染的风险性。因此，必须确立在生产工艺中包含能够有效灭活/去除病毒的特定工艺步骤，并验证其灭活/ 去除病毒的效能，提供病毒灭活/去除有效性验证资料。以保证制品的病毒安全性。技术审评应重点关注是否执行了来源动物健康的监测和检疫，是否检测了生物组织原材料的病原微生物，以及在生产过程中是否设立了有效的工艺步骤以灭活/去除病毒等病原微生物的潜在污染。在现时条件下，至少应控制人畜共患病医源性感染的风险性。 111、来源动物应保证来源动物的健康符合家畜检
17、验检疫的要求，不携带人畜共患性疾病病原体。对于监测和检疫的病原微生物具体种类和方法，申报单位应根据生产中实际采用的动物种类，在调研病原微生物的性质和对于人类的致病性基础上，研究确定相关要求，并提供来源依据和标准。2、生物组织原材料应根据以上调研结果，采用敏感方法检测生物组织原材料中的病原微生物。检测结果应排除组织中污染有人畜共患性疾病病原体和能够感染人类细胞的病毒。3、有效工艺步骤包括但不限于以下方法： 1）巴斯德消毒法（60 10 小时）2）低 PH 孵放法（PH 3.80.2 ，241，21 天）3）干热灭活法（8072 小时，100 30 分钟）4）有机溶剂处理法（S/D 灭活法，1%T
18、riton X100 0.3%TNBP 4 小时 以上，或者 1% Tween800.3%TNBP 24 6 小 时以上）5）膜过滤法（50nm 或者 20nm 纳米膜，如 DV50 或者DV20）以上方法应用于具体制品时，应针对潜在污染病毒的特点进行选择和组合，并结合品种的实际工艺条件进行验证。12生产工艺中至少应包含从机制上可以互补的两种有效工艺步骤。如巴斯德消毒法与低 PH 孵放法，S/D 法和干热法等联合步骤；如采用纳米膜过滤法，可以将其作为有效工艺步骤之一，但不能单独使用，应将其与其他灭活工艺步骤联合，如巴斯德消毒法与膜过滤法，低 PH 孵放法与膜过滤方法等；如果现有工艺中没有特定有
19、效步骤，或者达不到有效性基本要求，应根据具体品种的理化特性及中间制品对于工艺步骤的耐受性，在不影响产品质量的前提下增加有效工艺步骤或者调整现有步骤的工艺条件。详细解释参见药监局“关于印发血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则的通知”（国 药监注2002160 号）。4、验证设计和分析1）指示病毒的选择指示病毒的选择应根据具体品种的组织原材料来源动物及其相关病毒选择，通常应选择对于理化因素耐受性强或者病毒粒径小的有一定代表性的指示病毒，包括脂包膜和非脂包膜病毒。但不宜选择对于人类具有严重致病性、易传染和播散的烈性病毒。详细解释参见中心公布的生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价
20、技术审评一般原则。2）验证方法和评价13通常采用与实际生产工艺最接近（适当缩小）的模拟工艺条件以验证灭活/ 去除病毒的效能，在未经处理的中间品或者原液中加入一定量的感染性活病毒，经过灭活/去除工艺步骤处理后，计算病毒感染量下降的程度，并结合病毒灭活/去除动力学资料评价生产工艺的特定步骤是否确实有效，通常以能够灭活/去除 4Log 以上病毒浓度量作 为有效工艺步骤，工艺灭活/去除的累 积病毒量应当远超过相当于一个剂量的原液中可能含有的潜在污染病毒量（该潜在污染病毒量是指实际生产中不应当出现的最坏情况）。另外，还应评价灭活/去除条件对产品质量的影响。经过验证有效的工艺步骤其工艺参数（温度、时间、膜
21、型号和规格、灭活剂种类和浓度等）和产品验证时的其它条件（溶液的 pH、离子浓 度、蛋白浓度、保护剂种类和浓度等）在实际生产过程中不得再改变，必需维持在验证时确定的许可范围内。如果超出原限定的范围，需要重新进行验证。四、质量研究及稳定性研究由于多组分生化药组成不明确，使得质量研究具有一定的难度。除了遵循化学药物质量研究的有关指导原则外，多组分生化药物质量研究应紧密结合工艺和生化药的特点，充分考虑产品安全性，进行全面的质量研究。仅有质量标准不能控制多组分注射剂产品的质量，必须要结合起始原料和工艺过程的控制，才能较有效地控制质量，14保证质量一致性。这一点不同于化学药物，应参照生物制品制检规程，将起
22、始原料的质量要求、工艺过程作为质量标准的一部分，以尽可能实现全过程控制。1、质量研究及质量标准1）质量研究项目质量研究一般分为性状、鉴别、检查、含量测定或效价测定等几方面。为尽可能全面控制质量，多组分生化药物的质量研究项目应尽可能全面，对各组成成分进行全面的定性与定量研究。鉴别项目应尽可能对所含组分进行特征性鉴别。多组分生化药物可能包含的组分种类较多，如氨基酸、微量元素、短肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、激素、生长因子、脂质、核酸及其降解产物等。鉴别项目应尽可能明确含有的各种组分，如果组分过于复杂，应至少明确所含的起药效的主要成分。检查项目的设置随不同制剂会有差别。重点关注安全性指标和杂质。由于原
23、材料为生物来源，成品中含有各种生化物质，为保证注射给药的安全，一般须进行过敏物质、降压物质、异常毒性等检查。由于生物毒素的存在，不同动物的敏感度不同，异常毒性试验应选取小鼠和豚鼠两种动物进行。多组分生化药组成复杂，为保证产品质量的相对均一，应研究采用合适的分析方法控制产品的主要成份。例如对于15多肽类药物，可采用指纹图谱的方法控制各多肽的种类及含量范围。此外，如果无法对杂质进行深入的研究，为保证药品安全，也应尽量分析可能存在的主要杂质类别及其含量，例如，终产品为糖类，则一般应对其中含有的脂类、蛋白、核酸等进行检查和控制。其他的检查项目需充分考虑到产品的不同特点进行，如产品为多糖、蛋白质、核酸的
24、不同分子量所组成的混合物，则应进行分子量及分子量分布检查。制备工艺中如使用有机溶剂，则应注意对有机溶剂残留量的检查，此外对静脉给药注射剂，须进行无菌、热原检查。含量测定应涵盖起药效的主要组分。如终产品具有生物活性，则应建立起生物活性测定方法，测定指标应跟药物的治疗作用密切相关，对于有多种治疗作用的生化药，应建立起不同的生物活性测定方法。2）分析方法分析方法的选取和验证可参照化学药物的有关指导原则，重点关注以下方面：1、相对于化学药物，多组分生化药物注射剂的其他组分对分析方法的干扰可能较多，方法选择应注意专属性。2、部分生物测定方法的灵敏度较低，需要关注方法的灵敏性。3、有些生物分析方法不常见，
25、甚至较为特殊，还需要注意方法的耐用性。常规项目通常可采用现行版药典收载的方法, 如 pH 值、澄清度与颜色、干燥失重、水分、分子量及分布、细菌内毒素、16热原、无菌、异常毒性、降压物质、不溶性微粒、重金属、含量均匀度等。但由于生化药组成复杂，对测定方法可能有干扰，应注意药典方法是否适用，必要时进行修订。由于组分通常为人或动物的内源性物质，常规化学测定方法较难建立时，可使用符合要求的生化测定方法和技术，如酶法、柱层析法、免疫法等。必要时，还需建立特定的方法，用于活性测定。总之，多组分生化药注射剂的分析方法的选择范围较广，可能涉及一些特殊的分析方法，这一点不同于化学药物。3）质量标准由于多组分生化
26、药物注射剂的组分复杂，质量标准较难进行全面控制，可参照生物制品质检规程，将原材料、中间体、原液的质量要求及工艺过程收入终产品质量标准，以尽可能对产品进行全面质量控制。标准中应收入注射剂的常规检验项目，如性状、鉴别、pH值/酸碱度、澄清度与颜色、干 燥 失 重 /水 分 、细 菌 内 毒 素 /热原 、无 菌 、不 溶 性 微 粒 、分子量及分子量分布、 装 量 、含量测定等。同时制定严格的限度。涉及到多组分生化药特性的指标应订入标准，如过敏物质、降压物质、异常毒性等。如上所述，活性测定也是反映产品质量的重要指标，有时比含量测定更具专属性，建议将活性测定收入标准。尽管对多组分生化药杂质的控制有一
27、定难17度，但标准中应尽量收入对其他种类的杂质检查项目。质量标准所收载的项目限度的确定遵循化学药物的一般原则。2、稳定性研究稳定性研究可参照化学药品的稳定性研究技术要求，多组分生化药物注射剂的稳定性评价注意以下特点。1）稳定性考察指标的选择多组分生化药物注射剂一般采取无菌操作工艺，同时其所含的组分均为动物或人体内源性物质，有可能起到细菌培养基的作用，因此无菌和热原/细菌内毒素等是必须要考察的指标。鉴于多组分生化药物注射剂的稳定性不好，在放置过程中可能会发生较为复杂的降解反应或化学反应，因此除了常规检查指标外，应进行安全性指标如过敏物质、降压物质、异常毒性等考察，以全面反映产品的稳定性。2）放置
28、条件的选择生化药物稳定性一般较差，尤其是对温度较为敏感，因此多数生化药物注射剂需要在低温下保存。稳定性试验中的放置条件需要仔细设计，如加速试验条件的选择往往需要考察多个温度下的稳定性，以确定长期稳定性试验的条件。3）有效期的确定有效期的确定原则同化学药物，但由于多组分生化药物稳定性较差，一般以长期试验的结果来确定有效期，而一般18不再根据加速试验的结果外推有效期，以保证药品安全。五、药理毒理研究多组分生化药注射剂起始原料和制备工艺的细小变化即可能对终产品的质量产生影响，因此一般情况下难以借鉴既往其它产品的药理毒理研究信息。目前新申报的多组分生化药（包括注册分类1和3）均已按照生物制品进行管理，
29、故以下审评要求主要针对注册分类5和6的多组分生化药注射剂。申请人应在产品生产工艺稳定、成熟，质量可控的基础上，开展主要药效学试验、急性毒性试验、一般药理学试验、长期毒性试验、注射给药特殊安全性试验，必要时应针对产品特点进行其他试验，以提示产品的安全性和有效性。药理毒理研究应采用制备工艺稳定、符合临床试验用质量标准规定的样品。受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。主要药效学试验应针对产品作用机制和/或临床适应症开展，试验应同时设立所申请适应症的临床标准治疗药物作为对照。一般药理学试验和毒理学试验应参照相关指导原则进行。免疫毒性是多组分生化药
30、主要的安全性担忧之一，故在安全性评价中应尤其予以关注，在长期毒性试验中应加强19对产品免疫毒性相关指标的观测。如果有确切的试验数据证明产品的制备工艺、质量控制和生物学活性与已上市产品相同，长期毒性试验的给药期限可至少为一个月。注射给药的局部刺激性试验可结合在长期毒性试验中进行。六、临床研究多组分生化药由于其原材料来源、生产工艺等方面的差别必然带来终产品的差别，因此不同厂家生产的同一品种的疗效和安全性难以一致。且多组分生化药注射剂注册上市的历史过程复杂，其中大部分品种为地方标准升为国家标准的品种，上市前未经过严格的临床试验，且适应症宽泛而不具体，临床定位不明确，给药途径一种以上，给药剂量范围较宽
31、，故认为这些已上市产品的安全性和有效性信息的参考价值有限。鉴于以上情况，对于申请注册的多组分生化药注射剂，不能简单按5、6类药物申报，临床试验不能以已上市的产品作为阳性对照药，在上市前均应完成有针对性的I、II、III期 临床试验，以 证实产品的疗效及安全性。技术审评的基本要求：1、一般考虑临床试验应在产品生产工艺稳定、成熟，质量相对可控的基础上进行。临床试验方案设计须遵循统计学要求。若有不同给药途径，须分别进行相应的临床试验，并应关注给药20的速度及时间。如申报多个适应症，须分别进行各个适应症的临床试验。应提供病例数确定依据以及对临床试验结果的统计分析报告。I期临床试验：重点考察初次用于人体
32、的安全性，包括安全剂量范围。必要时可同时对有效性进行初步的观察。建议采用盲法安慰剂对照。期临床试验：目的为探索其有效性以及适宜的剂量或剂量范围、初步的安全性。参考药效学实验结果，通过试验确定适应症目标人群，适宜的治疗剂量、每日给药次数等。根据动物实验结果及产品特性设定安全性观察指标，对本品的不良反应做出评价。除重症及急症外，原则上建议至少包括一项以安慰剂为对照的随机双盲临床试验。期临床试验：根据期临床试验结果选择适应症适宜的目标人群，可采用随机、双盲、安慰剂和/或阳性对照药物的研究。根据不同的统计假设，确定足够的样本量。疗效确认性试验的设计通常采用安慰剂对照的优效性试验和/或阳性药对照的非劣效
33、性试验。临床试验如采用阳性对照，对照药应为国家正式批准上市的药品，应选择临床标准治疗的药物和/ 或用于相同适 应症的作用机制相同或类似的药物。采用公认的疗效终点指标以及疗程。在整个研究过程中，相关伴随的治疗应尽量保持不变，或试验前有明确规定。对于临床治疗定位为辅助用药的临床试验，建议在标准21治疗的基础上采用安慰剂对照。2、特殊情况对于注册分类5和注册分类6的产品，如果有确切的实验数据证明该产品的制备工艺、质量控制和某已上市产品完全相同，物质基础完全一致，且已上市产品已进行过严格的临床研究。在能够提供已上市产品的临床研究资料且经评价该资料能充分证实已上市产品的安全性、有效性的情况下，则该品可以
34、仅进行验证性或桥接性临床试验。七、说明书和标签撰写多组分生化药由于组成成分的不明确，故而不同厂家生产的同一品种的疗效和安全性也很可能不同，一般情况下难以借鉴已上市产品的有效性信息。因此，其说明书应该体现自身产品的特点。撰写的基本要求：1、须遵循化学药品说明书和标签的一般要求。2、重点关注以下方面：【药品名称】中的主要成分须详细说明主药成分。鉴于本品为多组分，须阐明起主要药效作用的成分。【药理毒理】根据试验结果撰写。【适应症】【用法用量】根据临床试验结果确定适应症的目标人群，不能超出临床试验的范畴。22【不良反应】基于临床试验的结果，并兼顾已上市同类产品说明书的内容。【禁忌】【注意事项】【孕妇及哺乳期妇女用药】【老年患者用药】【药物相互作用】可以参考已上市同类产品说明书的内容。同时检索有关文献，以丰富此部分内容。
