1、1内蒙古农业大学教案【动物医学专业】周 次 第 45 周， 年 月 日章 节名 称第五章 弥漫性血管内凝血 disseminated (or diffuse) intravascular coagulation, DIC授课方式 理论课（） ；实践课（ ） ；实习（）教 学时 数 2教学目的及要求1要求学生明确 DIC 的概念及在动物疾病特别是急性传染病发生中的重要性；2要求学生掌握 DIC 的发生原因、发生机理以及其对机体的主要影响。教 学 主 要 内 容 时 间分 配1DIC 的概念；2DIC 的发生原因、发生机理；3DIC 对机体的主要影响。 0.21.50.3教学重点与难点教学重点是：
2、1DIC 的概念；2DIC 的发生原因、发生机理以及对机体的主要影响。教学难点是：DIC 的概念及其发生机理。教学手段1课堂采用启发式的教学方法，注意结合生理学中有关血液循环、血液凝固的知识，循序渐进讲清楚 DIC 的概念及其发生机理；2充分利用教学课件，并结合实验课教学录像，演示 DIC 的表现和发生机理等，把抽象问题形象化，帮助学生掌握本章重点和化解难点。思考题1何谓 DIC，简述其发生原因和发生机理。2简述 DIC 对机体的主要影响。3DIC 是很多急性传染病中引起动物死亡的一个重要因素。请你分析一下原因是什么？根据你的病理生理学知识，你能提出一些治疗原则和方案吗？参考资料1陈怀涛、许乐
3、仁主编，马学恩、赵德明、潘耀谦、郑世民、龙塔副主编兽医病理学，北京：中国农业出版社，2005：69732陈主初主编，王树人副主编病理生理学北京：人民卫生出版社，2002：3123363李普霖主编，王水琴、邱振东、潘耀谦副主编动物病理学长春：吉林科学技术出版社，1994：352第五章 弥漫性血管内凝血disseminated (or diffuse) intravascular coagulation, DIC动物机体的凝血机制，具有防止出血的重要功能；动物同时还有一个抗凝血机制，对防止血凝过度、保持血液的正常流动是必要的。凝血机制包括内源性凝血系统、外源性凝血系统；抗凝血机制包括纤溶系统，蛋白
4、 C（protein C） ，血栓调节蛋白(thrombomodulin,TM)，蛋白酶抑制物如抗凝血酶-（antithrombin-,AT- ） ，组织因子途径抑制物（ tissue factor pathway inhibitor, TFPI）等。纤溶系统被激活后可分解（降解）纤维蛋白；蛋白 C 被凝血酶激活后可灭活 VIIIa, Va（抑制内源性凝血系统） ；血栓调节蛋白位于血管内皮细胞膜上，它与凝血酶结合后大大增强了凝血酶激活蛋白 C 的作用；AT-是一种丝氨酸蛋白酶抑制物，能抑制多种含丝氨酸残基的凝血因子的活性；而TFPI 可直接灭活 VIIa, Xa（抑制外源性凝血系统） 。正常时
5、机体的凝血机制和抗凝血机制保持动态平衡。凝血和抗凝机制如发生失调，可能引起 DIC。一、概念由于某些致病因子的作用，首先激活机体的凝血系统，产生大量凝血酶，血液处于一种高凝状态，在微循环内形成广泛性微血栓；随后由于凝血过程中消耗了大量凝血因子和血小板，血液由高凝状态转变为低凝状态；同时又激活纤溶系统和其他抗凝机制，导致患畜发生明显的出血、贫血、休克、器官功能障碍。这样一种危重的病理过程称为 DIC。二、原因和发病机理原因：DIC 可见于家畜内科病（如胃肠炎、马属动物急性结肠炎） ，外科病（严重创伤、烧伤、大型手术） ，产科病（难产、流产、宫内死胎） ，寄生虫病（牛泰勒虫病） ，传染病（急性猪瘟
6、、猪丹毒、马传染性贫血、新城疫、马立克氏病、鸡淋巴细胞性白血病） ，肿瘤性疾病（血管瘤、黑色素瘤全身化，其他恶性肿瘤），异型输血，以及缺氧、酸中毒、休克、肝功能不全等病理过程中。3发病机理：DIC 的发生，本质上是机体的凝血机制和抗凝血机制之间的平衡关系被破坏所引起的。（一）凝血机制被激活1启动外源性凝血系统（extrinsic pathway ）损伤的组织、细胞（如大手术、骨折、烧伤、肿瘤坏死物） ，释放出组织因子（tissue factor, TF，即凝血因子） ，它激活凝血因子 VII（机理未明） ，然后TF、VIIa、Ca 2+和血小板磷脂胶粒形成复合物，通过 激活 X，启动外源性凝血
7、系统（TF 来源于血液之外，故名） 。这个系统在启动凝血过程中具有重要作用。2启动内源性凝血系统（intrinsic pathway ）感染（如猪瘟、马传贫） 、炎症、休克、酸中毒、创伤、烧伤等，都能引起毛细血管内皮细胞损伤、脱落，暴露出基底膜的胶原纤维。胶原纤维和内毒素等表面都带负电荷，与 XII 接触，使其精氨酸残基中的胍基立体构型发生改变而被激活， XII XIIa, 通过级联反应，依次激活 XI IX X。从而启动内源性凝血系统（参与凝血的所有成分都来源于血液之内，故名） 。此外，XIIa 激活激肽释放酶原 激肽释放酶 XII XIIa，可加速内源性凝血反应。Xa、Va 和 Ca2+附
8、着在血小板磷脂胶粒 表面形成凝血酶原激活物 凝血酶（thrombin） 。 （这一步外源性凝血系统、内源性凝血系统是相同的） 。3血细胞损伤血小板：血小板膜上有多种受体，可分别结合胶原、凝血酶、ADP、肾上腺素、血栓素 A2（thromboxane A2, TXA2） 、血小板活化因子（platelet activating factor, PAF）等。这些物质作为激活剂（agonist） ，引起血小板的活化、释放反应(release reaction)，导致微血栓形成。白细胞：单核细胞、嗜中性粒细胞等，在疾病过程中，在内毒素、IL-41、TNF- 诱导下表达 TF（组织因子） 启动外源性凝血
9、。红细胞：溶血时释放的 ADP 可作为血小板激活剂；红细胞膜的磷脂可浓缩、局限 VII、IX、X 及凝血酶原，引起大量凝血酶形成，促进 DIC 发生。4其他促凝血物质进入血液细菌、病毒、原虫、转移癌细胞入血，经表面接触 XII XIIa，启动内源性凝血。急性坏死性胰腺炎，大量胰蛋白酶入血，可激活凝血酶原 凝血酶。有些蛇毒可使凝血酶原变为凝血酶（锯鳞蝰蛇） 。（二）抗凝血机制被激活1蛋白 C (protein C，肝细胞合成，以酶原形式存在于血液中 )蛋白 C凝血酶（血栓调节蛋白 thrombomodulin，TM,是内皮细胞 血栓调节蛋白+凝血酶 活性蛋白 C膜上凝血酶的受体之一。与凝血酶结合
10、后，降低其 （增强凝血酶活化蛋白 凝血活性，大大增强其激活蛋白 C 的作用） C 的活性） 灭活 VIIIa 、Va2抗凝血酶-（AT- ） （抑制内源性凝血系统）AT-属于丝氨酸蛋白酶的抑制物，由肝细胞和血管内皮细胞合成。多种凝血因子（a, a, a, a）的活性中心都含丝氨酸残基，因此，这些凝血因子都属于丝氨酸蛋白酶，能被 AT-抑制。AT- 这种作用可被肝素增强。 肝素、凝血酶和 AT-可形成复合物。凝血酶能切断 AT-的作用部位，即精氨酸（393）- 丝氨酸（394） ，有利于 AT-发挥作用 。3组织因子途径抑制物（TFPI）由血管内皮细胞合成，血栓形成时可释放。主要作用于凝血因子V
11、IIa、 Xa，可直接抑制 Xa，在 Xa 存在的条件下抑制 VIIa（抑制外源性凝血系统） 。肝素能刺激它在血浆内浓度升高。4纤溶系统这个系统主要包括纤溶酶原（纤溶酶原在肝脏合成） 、纤溶酶、纤溶酶原激5活物。纤溶酶原激活物包括尿激酶（urokinase ） 、 链激酶（streptokinase ） 、葡激酶(staphylokinase)，以及来自子宫、肾上腺、甲状腺、前列腺、淋巴结、肺、卵巢等组织的组织纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator, t-PA)。这些激活物可使纤溶酶原变为纤溶酶，后者使纤维蛋白原或纤维蛋白降解，形成降解产物(fibrinoge
12、n or fibrin degradation product, FDP)， FDP 有抗凝血酶作用，抑制血小板黏附、聚集、释放反应。因此有强烈的抗凝血作用。（三）影响 DIC 发生、发展的因素1单核-巨噬细胞系统功能受损单核-巨噬细胞系统具有吞噬清除异物的作用，其功能一旦受到损伤，就不能有效清除病原、内毒素、凝血酶、纤维蛋白原、纤溶酶、FDP 等，易发生DIC。如全身性 Shwartzman 反应，第一次注小剂量内量毒素可“封闭” 单核-巨噬细胞系统，第二次再注内毒素易发生 DIC。2肝功能发生严重障碍肝细胞参与合成多种凝血因子、抗凝物质，以及某些活化凝血因子的灭活。如十二种凝血因子除 Ca
13、2+（因子）外均在肝内合成；抗凝物质如蛋白C、AT- 、纤溶酶原也在肝脏合成；IXa 、Xa、Xla 在肝灭活；肝细胞坏死可释放 TF。如果发生严重的肝功能不全，造成参与血凝或抗凝血的因子合成或灭活障碍，可引发 DIC。3血液呈高凝状态应激 交感神经兴奋 儿茶酚胺分泌增多 使血小板黏附、聚集能力增强，易发生 DIC。妊娠中、后期，孕畜血液内血小板及凝血因子 I、II、V、VII 、IX、X、XII增多，而 AT-、t-PA 降低，易发生 DIC。4微循环障碍当微血管内血流缓慢、淤滞时，发生红细胞聚集，血小板黏附和聚集，有利于发生 DIC（故休克的后期易发生 DIC） 。DIC 形成的微血栓有
14、3 种，纤维蛋白性微血栓（由纤维蛋白组成） ；血小板6性微血栓（由血小板组成） ；混合性微血栓。进行磷钨酸苏木素（phosphotungstic acid hematoxylin）染色时，微血栓呈紫色。三、DIC 对机体的主要影响（一）出血（he morrhage）出血是 DIC 最常见的临床表现之一，主要见于皮肤、肺、黏膜（消化道、呼吸道、泌尿道） 。为渗出性出血。常为小点状（瘀点） ，严重时呈瘀斑（片状出血） 。原因：1许多病因可损伤微血管壁，微血栓形成后也可引起微血管壁损伤；2在 DIC 发生发展中凝血物质被消耗减少，发生凝血障碍，导致出血；3FDP、AT-等有很强的抗凝血作用。（二）贫
15、血（a nemia）DIC 时发生一种特殊的贫血，称为微血管病溶血性贫血（ microangiopathic hemolytic anemia） 。原因：1微血栓中的纤维蛋白细丝形成网，扣留红细胞，红细胞不断被冲击，发生破裂，形成不同形状的裂体细胞（schistocyte） 。2DIC 时组织局部发生缺氧、酸中毒，使红细膜代谢和膜稳定性发生改变，在循环中易碎裂。3出血可引起出血性贫血。（三）休克（shock）DIC 和休克可互为因果，形成恶性循环。原因：1微循环内广泛性微血栓，形成造成微循环淤血，使回心血量减少；2广泛出血使血容量减少；3DIC 使心肌损伤，引起心输出量减少。这些因素综合作用，
16、造成微循环灌流不足。7（四）器官功能障碍（organ dysfunction ）DIC 形成的广泛性微血栓，可引起所在器官发生缺血性障碍。发生于肾：肾皮质坏死，可发生急性肾功能衰竭；发生于脑：神经元变性坏死，可发生昏迷；发生于心：心缺血坏死，可发生急性心功能不全、心源性休克；发生于肺：换气障碍，可发生急性呼吸衰竭；发生于肾上腺：可引起皮质出血性坏死。四、治疗原则1防治原发病：如针对细菌，选用有效抗菌物以控制感染。2改善微循环：疏通被堵塞的微血管，增加血液灌流量，如注射低分子右旋糖酐（dextran ）来输液扩容、解除血管痉挛。3建立新的凝血机制与抗凝机制之间的平衡：如在高凝期可用肝素（heparin）抗凝，它能阻断凝血酶的作用；在继发性纤溶期可用抗纤溶药，如6-氨基己酸（aminocaproic acid） ，它能防止纤溶过度。8
