(15)--尤文肉瘤肿瘤家族（ESFT）临床循证诊疗指南.pdf

1、 中华骨与关节外科杂志 2018 年4 月 第11 卷 第4 期 ChineseJournalofBoneandJointSurgery Vol.11,No.4,Apr.2018*通信作者：郭卫，E-mail：bonetumor；王臻，E-mail：；郭征，E-mail：；董扬，E-mail：dongyang 6405 诊疗指南 文 章 编 号：2095-9958（2018）04-16DOI：10.3969/j.issn.2095-9958.2018.04.003尤文肉瘤肿瘤家族（ESFT）临床循证诊疗指南【摘 要 摘 要】尤 文 肉 瘤 是 常 见 的 原 发 恶 性 骨 肿 瘤，严 重 危

2、 害 青 少 年 的 身 体 健 康。通 过 规 范 的 化 疗、手 术 及 放 疗，很 多 患 者 可达 到 痊 愈，但 不 当 的 诊 疗 过 程 可 能 造 成 严 重 的 不 良 后 果。中 国 医 师 协 会 骨 科 医 师 分 会 骨 肿 瘤 专 业 委 员 会 依 据 循 证 医学 方 法 制 定 了 尤 文 肉 瘤 肿 瘤 家 族（ESFT）临 床 循 证 诊 疗 指 南，就 诊 断 流 程、化 疗、放 疗、不 同 部 位 的 手 术 方 式 及 挽 救性 治 疗 等 临 床 问 题 进 行 总 结，依 据 文 献 证 据 等 级 给 出 相 应 的 推 荐 等 级。旨 在 为

3、 骨 肿 瘤 医 师 的 临 床 诊 疗 提 供 最 佳 的、有效 的 意 见 参 考，从 而 使 患 者 达 到 最 佳 的 治 疗 效 果。本 指 南 仅 为 学 术 性 指 导 意 见，具 体 实 施 时 必 须 依 据 患 者 的 个 体 医 疗情况而定。【关键词 关键词】尤文肉瘤；骨肿瘤；指南Guideline for clinical evidencebased diagnosis and treatment of Ewing sarcoma Guideline for clinical evidencebased diagnosis and treatment of Ewing

4、sarcomafamilytumor(ESFT)familytumor(ESFT)MusculoskeletalTumorSociety,ChineseAssociationofOrthopaedicSurgeonsGUOWei1*,WANGZhen2*,GUOZheng2*,DONGYang3*(1.MusculoskeletalTumorCenter,PekingUniversityPeoplesHospital,Beijing100044;2.DepartmentofOrthopaedics,XijingHospital,Air Force Medical University,Xian

5、710032;3.DepartmentofOrthopaedics,ShanghaiNo.6PeoplesHospital,Shanghai200233,China)【Abstract Abstract】Ewing sarcoma family tumors(ESFTs)are common primary malignancies of the bone and severely jeopardizeteenagers health.Standardized multi-modality treatment including chemotherapy,surgery and radioth

6、erapy can achievecure of disease for many patients,while improper treatments could lead to severe consequences.The Musculoskeletal Tu-mor Society from Chinese Association of Orthopaedic Sur geons proposes the Guideline for clinical evidence based diagno-sisandtreatmentofEwingsarcomafamilytumor(ESFT)

7、.Thisguidelineaddressesseveralclinicalproblems(e.g.diagnos-tic process,chemotherapy,radiotherapy,surgical options for lesions of different locations,and salvage treatments)and pro-videsrecommendationswithcategoriesofevidenceandconsensus.Theaimoftheguidelineistoprovidethemosteffectivereferencesforpra

8、ctitionersofoncologicorthopaedicsinordertoachieveidealoutcomesforpatients.Butthisguidelinepro-videsonlyacademicrecommendationsandshouldbeadaptedtoindividualizedtreatmentsduringclinicalpractice.【Keywords Keywords】EwingSarcomaFamilyTumor;BoneTumor;Guidebooks1 1 方法学 方法学证 据 推 荐 等 级 方 法 采 用 GRADE（Grading

9、 of Rec ommendations Assessment,Development and Evalua tion）方法，详见表 1。2 2 尤文肉瘤肿瘤家族概述 尤文肉瘤肿瘤家族概述尤 文 肉 瘤 肿 瘤 家 族（Ewing sarcoma family tumor,ESFT）是 一 组 小 圆 细 胞 肿 瘤 的 统 称，包 括 尤 文 肉 瘤、原 始 神 经 外 胚 层 瘤（primitive neuroectodermal tumor,PNET）、骨 PNET 和 骨 外 软 组 织 尤 文 肉 瘤。尤 文 肉 瘤以 22q12 染 色 体 上 EWS 基 因（EWSR 1）与 E

10、TS 基 因 家族 的 几 种 基 因（FLI 1、ERG、ETV 1、ETV 4、FEV）融 合 为特 征 1,2。EWS 与 11 号 染 色 体 上 的 FLI 1 融 合，以 及 相应 的 t(11;22)(q 24;q12)染 色 体 易 位 导 致 的 EWS-FLI 1融 合 基 因 转 录，出 现 在 约 85%的 尤 文 肉 瘤 患 者 中 1。在 5%10%病 例 中，EWS 与 ETS 基 因 家 族 的 其 他 基 因相 融 合。在 极 少 数 病 例 中，FUS 可 以 替 代 EWS，导 致没 有 EWS 的 重 新 排 列，即 由 t(16;21)(p 11;q2

11、4)易 位 引起 的 FUS-ERG 融 合 基 因 转 录 或 t(2;16)(q 35;p11)易 位引 起 的 FUS-FEV 融 合 基 因 转 录 3,4。尤 文 肉 瘤 还 有 高表 达 细 胞 表 面 糖 蛋 白 MIC 2（CD 99）的 特 征 5,6。虽 然MIC 2 表 达 不 是 特 异 性 的，但 可 能 有 助 于 尤 文 肉 瘤/0260 ChineseJournalofBoneandJointSurgery Vol.11,No.4,Apr.2018PNET 与其他小圆细胞肿瘤的鉴别 7。ESFT 好 发 于 青 少 年 及 年 轻 人。可 见 于 全 身 任 何

12、骨 骼，最 常 见 的 初 始 发 病 部 位 为 骨 盆、股 骨 以 及 胸壁 8。长 骨 病 变 骨 干 最 易 受 累。影 像 学 多 表 现 为 溶骨性破坏。骨膜反应呈典型“洋葱皮”样改变。ESFT 患 者 与 大 多 数 骨 组 织 肉 瘤 患 者 一 样 常 因 局部疼 痛或 肿胀 就诊。与其 他骨 起源 肉瘤 不同 的是，全身性 症状 如发 热、体重 下降 及疲 劳在 发病 时常 见。实验 室 检 查 异 常 包 括 血 清 乳 酸 脱 氢 酶（lactate dehydro genase,LDH）升 高 及 白 细 胞 增 多。2 2.1 1 预后因素 预后因素预 后 较 好

13、的 重 要 因 素 包 括:原 发 肿 瘤 位 于 肢 体、肿 瘤 体 积 100 ml、发 病 时 LDH 水 平 正 常 9-13。与 其他部位的 ESFT 相比，脊柱及骶骨 ESFT 预后更差 14。发 病 时 即 有 转 移 是 ESFT 最 显 著 的 不 良 预 后 因素，与 其 他 骨 起 源 肉 瘤 相 同，转 移 最 常 见 于 肺、骨 和骨 髓 13,15,16。EICESS 研 究 组 975 例 患 者 的 回 顾 性 分 析中，诊 断 时 即 有 转 移 的 患 者 5 年 无 复 发 生 存 率 为22%，而 诊 断 时 无 转 移 的 患 者 为 55%15。在

14、有 转 移 灶的 患 者 中，单 纯 肺 转 移 的 患 者 比 骨 转 移 或 肺 骨 同 时转 移 的 患 者 生 存 时 间 更 长 15。一 个 30 例 患 者 的 回 顾性 分 析 表 明，肿 瘤 转 移 至 肺 和 骨 以 外 的 其 他 位 置（如脑、肝、脾）时 预 后 更 差 17。无 转 移 的 患 者 对 化 疗 反 应不佳，是无事件生存率的一个不良预后因素 12,18,19。IESS 的 303 例 尤 文 肉 瘤 患 者 的 临 床 病 理 学 特 征回 顾 资 料 显 示，原 发 病 变 位 于 骨 盆 的 患 者 较 四 肢 起病 患 者 生 存 率 低 20。在

15、 一 个 对 53 例 尤 文 肉 瘤 化 疗 患者 预 后 的 多 因 素 分 析 中，Gupta 等 发 现，骨 盆 是 否 受累、何 时 接 受 局 部 治 疗 与 无 事 件 生 存 率 相 关 21。Lee等 将 成 年 人、西 班 牙 裔、有 转 移 灶、肿 瘤 大、低 社 会 经济水平认定为总生存率的不良预后因素 22。2 2.2 2 检查 检查怀 疑 ESFT 的 患 者，在 活 检 前 应 进 行 全 面 的 肿 瘤分 期。应 包 括 胸 部 CT，原 发 病 变 部 位 MRI、CT、PET扫 描 和（或）骨 扫 描 以 及 骨 髓 活 检，同 时 建 议 行 脊 柱及 骨

16、 盆 MRI 除 外 骨 髓 侵 犯。在 一 个 系 统 性 回 顾 和Meta 分 析 中，Treglia 等 报 道 了 将 PET/CT 与 传 统 影 像学 结 合 对 ESFT 的 分 期 及 再 分 期 很 有 价 值，敏 感 性96%，特 异 性 92%23。活 检 标 本 应 进 行 细 胞 遗 传 学 和（或）分 子 生 物 学 分 析 评 估 t(11;22)易 位。初 步 报 道 认为 EWS-FLI 1 易 位 较 其 他 变 异 预 后 更 好 24-26。与 上 述观 点 不 同，来 自 EURO-EWING 99 及 儿 童 肿 瘤 组 的 研究 报 道 认 为

17、运 用 当 前 有 效 的 治 疗 后 尤 文 肉 瘤 患 者 的疗 效 预 后 与 融 合 基 因 亚 型 无 关 27,28。除 了 EWS 以 外，在 分 子 学 诊 断 上 为 了 确 诊 罕 见 的 带 有 FUS-ERG 或FUS-FEV 融 合 基 因 转 录 的 ESFT 病 例，FUS 也 应 该 作为 融 合 基 因 检 测 靶 点 3,4。为 完 善 诊 断 和 分 期，应 常 规进 行 骨 髓 活 检。血 清 LDH 已 被 证 明 是 一 种 具 有 判 断肿 瘤 预 后 意 义 的 肿 瘤 标 志 物，指 南 将 该 检 验 列 为 尤文肉瘤患者的初步评估手段。（1

18、B 级）3 3 诊疗规程 诊疗规程3 3.1 1 诊断 诊断所有 怀疑 ESFT 的患 者都 应进 行详 细的 病史 采集及 体 格 检 查，首 先 对 原 发 肿 瘤 部 位 行 MRI 和 CT 检查。为 评 估 疾 病 的 分 期，还 需 行 胸 部 CT、PET 扫 描 和（或）骨 扫 描 检 查 以 便 早 期 发 现 经 血 行 转 移 至 肺 或 骨的 病 灶。ESFT 还 容 易 出 现 骨 髓 浸 润，所 以 还 需 行 骨髓 活 检、脊 柱 及 盆 腔 的 MRI 的 筛 查。由 于 ESFT 有 显著 的 遗 传 易 感 性（90%尤 文 氏 瘤 家 族 肿 瘤 拥 有

19、4 种 特定 染 色 体 易 位），因 此 强 烈 建 议 患 者 行 细 胞 遗 传 学 和（或）分 子 生 物 学 检 测（可 能 因 此 需 要 再 次 活 检）。另外，除 常 规 血 液 学 检 查 外，ESFT 患 者 还 需 监 测 LDH的 变 化。患 者 在 接 受 放 化 疗 前 建 议 至 生 殖 医 学 科 进行相关咨询。（1B 级）3 3.2 2 治疗 治疗由 于 ESFT 多 为 化 疗 高 度 敏 感 的 肿 瘤，因 此 建 议在 局 部 治 疗 之 前 至 少 进 行 12 周 的 化 疗（1A 级）。并在 化 疗 后 对 肿 瘤 进 行 再 次 分 期。对 初

20、诊 无 转 移 的 局灶 病 变 患 者，再 次 分 期 评 估 包 括 胸 部 及 原 发 部 位 影像检 查，可考 虑行 PET 扫描 或骨 扫描 检查。而对 转移性 ESFT 患者，除行 上述 检查 外，还需 对初 次检 查过 程中 所 有 异 常 结 果 做 再 次 检 查 评 估。若 肿 瘤 对 化 疗 有反 应（病 情 稳 定 或 改 善），则 对 可 切 除 的 局 部 病 灶 进行 广 泛 切 除，对 不 可 切 除 的 病 灶 行 根 治 性 放 疗 或 继续 化 疗（根 据 治 疗 的 反 应，对 转 移 性 疾 病 可 考 虑 延 长初始化疗时间）。手 术 切 除 后 需

21、 对 手 术 切 缘 进 行 病 理 学 评 估，对切 缘 阳 性 的 病 例，术 后 继 续 化 疗 后 放 疗，或 放 疗 后 化疗。化 疗 时 长 28 49 周，具 体 化 疗 周 期 数 取 决 于 化 疗推荐等级1.强烈推荐：利大于弊或弊大于利2.利弊相当或不确定证据等级A.荟萃分析、高质量RCT、高质量回顾性研究B.随机或回顾性研究存在方法学瑕疵C.随机或回顾性研究存在方法学瑕疵、个案、专家经验、共识表 表1 1 GRADE GRADE 推荐等级和证据分级 推荐等级和证据分级261 中华骨与关节外科杂志 2018 年4 月 第11 卷 第4 期方 案 及 剂 量 的 使 用，此

22、后 进 行 定 期 随 访。对 切 缘 阴性 的 病 例，术 后 继 续 辅 助 化 疗，此 后 进 行 定 期 随 访。（1A 级）对 初 始 化 疗 后 再 评 估 肿 瘤 进 展 的 病 例，则 考 虑先 对 原 发 病 灶 行 放 疗 和（或）手 术 治 疗，以 达 到 局 部控 制 或 姑 息 治 疗 的 目 的。此 后 继 续 化 疗 或 行 最 佳 的支持治疗。3 3.3 3 随访与监测 随访与监测患 者 治 疗 结 束 后，需 每 3 个 月 进 行 原 发 部 位 的 体格 检 查、影 像 学 检 查 以 及 胸 部 CT 检 查，并 同 时 进 行 血常规 以及 其他 实验

23、 室检 查，可考 虑应 用 PET 扫描 或骨扫 描 进 行 监 测。24 个 月 后 体 格 检 查、胸 部 CT 和 局 部影 像 检 查 的 间 隔 可 延 长 至 6 个 月。5 年 后 延 长 至 每 年1 次。在 随 访 过 程 中 发 现 早 期 或 晚 期 复 发 的 病 例，需再 次 接 受 化 疗（对 晚 期 复 发 的 病 例，可 考 虑 应 用 前 期有效的治疗方案再治疗）和（或）放疗。（1B 级）4 4 治疗方法说明 治疗方法说明4 4.1 1 局部控制治疗 局部控制治疗手 术 切 除 及 放 疗 是 非 转 移 尤 文 肉 瘤 患 者 最 常 用的 局 部 控 制

24、方 法。目 前 没 有 比 较 此 两 种 方 法 的 随 机研究。（1B 级）多 中 心 研 究 显 示，治 疗 非 转 移 性 尤 文 肉 瘤 患 者时，局 部 控 制 手 段 的 选 择（手 术、放 疗 或 手 术 加 放 疗）没 有 对 总 体 生 存 率 或 无 事 件 生 存 率 产 生 显 著 影响 29,30。在 CESS 86 临 床 试 验 中，虽 然 根 治 性 手 术 和 手术 加 放 疗 后 的 局 部 控 制 率（分 别 为 100%和 95%）较 单纯 适 形 放 疗（86%）更 高，但 因 为 术 后 存 在 转 移 风 险，总 体 生 存 率 方 面 没 有

25、提 高 29。在 INT-0091 研 究 中，患者 单 用 手 术 或 放 疗 治 疗 后 局 部 控 制 失 败 的 发 生 率 是相 近 的（25%），但 手 术 加 放 疗 后 的 局 部 控 制 失 败 发 生率 更 低（10.5%）30。5 年 无 事 件 生 存 率 同 样 在 组 间 没有 显 著 差 别（手 术、放 疗、手 术 加 放 疗 组 分 别 为 42%、52%、47%）。其 他 回 顾 性 分 析 的 数 据 表 明 手 术（加 或不加 术后 放疗）对于 局限 性病 变的 局部 控制 能力 优于单纯放 疗 31。1058 例 CESS 81、CESS 86 及 EI

26、CESS 92 临床 试 验 联 合 分 析 表 明 手 术（加 或 不 加 术 后 放 疗）后 局部 控 制 失 败 率，较 单 纯 适 形 放 疗 明 显 降 低（分 别 为7.5%和 26.3%，P=0.001），而 术 前 放 疗 组 的 局 部 控 制率 与 手 术 组（5.3%）相 当 31。由 儿 童 肿 瘤 组 开 展 的 回顾 性 分 析（INT-0091、INT-0154 或 AEWS 0031）表 明：适 形 放 疗 与 手 术 加 放 疗 相 比 有 更 高 的 局 部 控 制 失 败风 险，但 对 远 隔 部 位 治 疗 失 败 没 有 影 响。适 形 放 疗 可 以

27、 作 为 对 肿 瘤 部 位 难 以 手 术 广 泛 切除 的 一 种 有 效 治 疗 方 法 32,33。一 个 针 对 CESS 81/86 与EICESS 92 研 究 中，治 疗 椎 体 尤 文 肉 瘤 患 者 的 回 顾 性分 析 显 示，适 形 放 疗 的 局 部 控 制 率 为 22.6%，与 其 他部 位 肿 瘤 接 受 适 形 放 疗 后 的 水 平 相 当；5 年 无 事 件 生存 率 和 总 生 存 率 分 别 为 47%和 58%33。对 于 接 受 化疗 和 适 形 放 疗 的 非 转 移 性 尤 文 肉 瘤 患 者，肿 瘤 大 小和放疗剂量被证实可以用于预测局部控制

28、率 34,35。尤文肉瘤家族肿瘤放疗原则如下。4.1.1 原发肿瘤治疗4.1.1.1 根 治 性 放 疗：应 在 VAC/IE 化 疗 方 案 12 周 或VIDE 化疗方案 18 周后开始。放 射 治 疗 范 围 和 剂 量：肿 瘤 区（GTV）45 Gy 照射 剂 量，临 床 靶 区 1（CTV 1）扩 大 1 1.5 cm，计 划 靶 区 1（PTV 1）再 扩 大 0.5 1 cm；锥 形 下 区（CD）覆 盖 病 变骨 范 围，化 疗 后 软 组 织 区（GTV 2）总 量 55.8 Gy 照 射 剂量，CTV 2 扩 大 1 1.5 cm，PTV 2 再 扩 大 0.5 1 cm；

29、化疗 反 应 度 50%肿 瘤，考 虑 增 加 到 总 量 59.4 Gy 的 增强剂量。4.1.1.2 术 前 放 疗：对 拟 边 缘 切 除 肿 瘤 考 虑 术 前 放 疗，对巩固性化疗患者同时进行。放 射 治 疗 范 围 和 剂 量：36 45 Gy 照 射 剂 量 对 初始 GTV，扩大 2 cm。4.1.1.3 术 后 放 疗：术 后 60 d 内 开 始 放 疗，对 巩 固 性 化疗患者同时进行。照 射 范 围 和 剂 量：R 0 切 除：组 织 学 反 应 差，即使 边 界 切 除 充 分，仍 考 虑 放 疗（GTV 2：45 Gy 照 射 剂量，CTV 1：扩 大 1 1.5

30、cm，PTV 1：扩 大 0.5 1 cm）；R 1切 除：GTV 2 45 Gy 照 射 剂 量，CTV 1 扩 大 1 1.5 cm，PTV 1 再 扩 大 0.5 1 cm；R 2 切 除：GTV 2 45 Gy 照 射剂 量，CTV 1 扩 大 1 1.5 cm，PTV 1 再 扩 大 0.5 1 cm，继续 对 残 余 病 灶 行 CD 照 射，GTV 2 总 量 55.8 Gy 照 射 剂量，CTV 2 扩大 1 1.5 cm，PTV 2 再扩大 0.5 1 cm。4.1.1.4 半 胸 照 射：原 发 于 胸 壁 合 并 胸 膜 受 累 15 20 Gy（1.5 Gy/fx），继

31、 续 对 原 发 病 灶 行 CD 照 射（最 终 剂 量 以切除边缘为基础）。4.1.2 转 移 病 灶 治 疗：全 肺 照 射 后 行 彻 底 化 疗/转 移 灶切 除：14 岁 以 下 患 者 15 Gy（1.5 Gy/fx）；14 岁 以 上患 者 行 18 Gy。目 前 COG 研 究 以 年 龄 在 6 岁 上 下 进 行分层（12 Gy 15 Gy）。4 4.2 2 化疗 化疗（1 1A A 级 级）美 国 和 欧 洲 的 单 中 心 及 多 中 心 合 作 临 床 研 究 表明，包 含 异 环 磷 酰 胺 和（或）环 磷 酰 胺、依 托 泊 苷、多262 ChineseJour

32、nalofBoneandJointSurgery Vol.11,No.4,Apr.2018柔 比 星 和（或）放 线 菌 素 D、长 春 新 碱 的 多 药 联 合 化 疗对 非 转 移 性 尤 文 肉 瘤 有 效。术 前 的 新 辅 助 化 疗 可 缩减 肿 瘤 体 积，增 加 完 整 切 除 并 获 得 镜 下 阴 性 边 缘 的几 率。外 科 切 除 术 后 辅 助 化 疗 可 提 高 大 部 分 患 者 的RFS 和 OS 32,36-39。IESS-和 IESS-证 明，在 病 灶 局 限 的、非 转 移性 患 者 中，放 疗 联 合 VACD 方 案 辅 助 化 疗（长 春 新 碱

33、、放线菌素 D、环磷酰胺和多柔比星）比 VAC 方案（长春新 碱、环 磷 酰 胺 和 多 柔 比 星）疗 效 好 37。其 5 年 RFS分 别 为 60%和 24%（P 0.001），相 应 的 OS 分 别 为 65%和 28%（P 0.001）。对 于 初 治 无 转 移 的 尤 文 肉 瘤 患 者，在 标 准 方 案的 基 础 上 可 单 独 加 用 异 环 磷 酰 胺 或 同 时 联 合 依 托 泊苷 36,40-44。在 儿 童 癌 症 协 作 组（POG-COG）的 研 究 中（INT-0091），共 398 例 非 转 移 性 ESFT 患 者 随 机 接 受共 计 17 周

34、期 VACD 或 VACD-IE（VACD-异 环 磷 酰胺+依 托 泊 苷）方 案 化 疗 36。5 年 EFS VACD-IE 组 显著 高 于 VACD 组（分 别 为 69%及 54%，P=0.005）。5 年OS VACD-IE 组 也 显 著 提 高（分 别 为 72%及 61%，P=0.01）。无 论 局 部 治 疗 方 式 如 何，与 VACD 组 相 比，VACD-IE 组 局 部 复 发 率 更 低（分 别 为 30%和 11%）；5年 累 积 局 部 控 制 失 败 率 在 VACD 组 为 30%，VACD-IE组为 11%30。VAC-IE 方 案 中 烷 化 剂 剂

35、 量 的 提 高 不 能 改 善 非转 移 性 患 者 的 预 后 45，但 缩 短 化 疗 间 期 可 改 善 非 转 移性 患 者 的 预 后 46。在 一 项 针 对 50 岁 以 内 非 转 移 性 尤文 肉 瘤（n=568）的 随 机 临 床 试 验 中，Womer 等 报 道VAC-IE 2 周 方 案 比 3 周 方 案 更 有 效，且 药 物 毒 性 没 有增加；两组患者 5 年 EFS 分别为 73%、65%46。研 究 发 现，对 于 初 治 即 有 转 移 的 患 者，加 用 异 环磷 酰 胺/依 托 泊 苷 并 不 能 改 善 其 预 后 36,40,42,47。在IN

36、T 0091 试 验 中，共 120 例 转 移 性 患 者，VACD-IE 组与 VACD 组 在 EFS 和 OS 均 无 显 著 区 别 36。二 者 五 年EFS 均 为 22%，5 年 OS 在 VACD-IE 组 为 34%，在VACD 组 为 35%。在 68 例 患 者 中（44 例 非 转 移 性，24远 处 转 移），Kolb 等 报 道 4 年 EFS 和 OS 分 别 为 82%和89%，其 中 非 转 移 性 患 者 接 受 密 集 化 疗 多 柔 比 星 和长 春 新 碱 和（或）大 剂 量 环 磷 酰 胺 并 加 用 异 环 磷 酰 胺和 依 托 泊 苷 40。在

37、 远 处 转 移 患 者 中，相 应 的 生 存 率 为12%和 18%。Miser 等 也 报 道 了 在 转 移 性 尤 文 肉 瘤/PNET 患者中的类似情况 47。EICESS-92 试 验 旨 在 探 索 在 标 准 危 险 度 尤 文 肉瘤 患 者（小 的 局 限 性 肿 瘤）中 环 磷 酰 胺 是 否 与 异 环 磷酰 胺 有 类 似 的 疗 效，以 及 在 高 危 患 者（肿 瘤 体 积 大 或初 治 即 有 转 移）已 使 用 异 环 磷 酰 胺 的 基 础 上 再 加 用依 托 泊 苷 能 否 提 高 生 存 率 48。标 准 危 险 度 患 者 被 随机 分 配，在 VA

38、IA（长 春 新 碱、放 线 菌 素 D、异 环 磷 酰 胺和 多 柔 比 星，n=76）后 接 受 VAIA 或 VACA（长 春 新 碱、放 线 菌 素 D、环 磷 酰 胺 和 多 柔 比 星，n=79）48。VACA组 和 VAIA 组 的 3 年 EFS 分 别 为 73%和 74%，说 明 在此 类 型 患 者 中，环 磷 酰 胺 与 异 环 磷 酰 胺 疗 效 相 当。高 危 组 患 者 被 随 机 分 配 至 VAIA 组 以 及 VAIA 加 依 托泊 苷（EVAIA 组），3 年 EFS 在 两 组 患 者 中 无 明 显 差 异（EVAIA 组 为 52%，VAIA 组 为

39、 47%）。但 有 证 据 表 明，加 用 依 托 泊 苷 的 非 转 移 性 患 者（P=0.18）比 转 移 性 患者获益更多（P=0.84）48。作 为 对 EICESS-92 试 验 的 随 访，Euro-EW ING 99-R 1 试 验 评 估 了 856 例 标 准 危 险 度 的 尤 文 肉 瘤患 者 使 用 VIDE（长 春 新 碱，异 环 磷 酰 胺，多 柔 比 星，依托 泊 苷）后，联 用 长 春 新 建 和 放 线 菌 素 D 时 以 环 磷 酰胺 代 替 异 环 磷 酰 胺（VAC vs VAI），VAC 方 案 相 对 于VAI 方 案 并 无 统 计 学 优 势，

40、但 时 间 发 生 率 稍 低（3 年EFS 降 低 2.8%）。发 生 严 重 血 液 学 毒 性 的 患 者 比 例在 VAC 组 略 高，但 VAI 组 患 者 肾 小 管 功 能 损 伤 更 为显著 49。4 4.3 3 大剂量化疗后行干细胞移植 大剂量化疗后行干细胞移植（2 2B B 级 级）大 剂 量 化 疗 后 行 干 细 胞 移 植（HDT/SCT）在 非 转移性及转移性 ESFT 患者中均有评估。HDT/SCT 在未转 移 性 患 者 中 可 提 高 生 存 率 50,51。但 是 针 对 转 移 性 患者的研究得出相反结论 51-57。EURO-EWING 99 是 第 一

41、 个 大 型 随 机 临 床 试 验，旨 在 评 估 6 周 期 VIDE 的 多 药 联 合 方 案，局 部 治 疗（手术 和/或 放 疗），和 HDT/SCT 在 281 例 初 治 转 移 性 尤 文肉 瘤 患 者 中 的 疗 效 53。在 中 位 随 访 3.8 年 后，全 部 患者 3 年 的 EFS 和 OS 分 别 为 27%和 34%55。HDT/SCT后 获 得 完 全 或 部 分 缓 解 的 患 者，其 EFS 分 别 为 57%和25%。患 者 年 龄、肿 瘤 体 积、疾 病 进 展 程 度 都 是 相 关危 险 因 素。由 于 非 移 植 组 早 期 偏 倚 较 大（8

42、2%未 进 行HDT/SCT 的 患 者 在 平 均 1 年 内 死 亡），HDT/SCT 对 预后的影响没有得出最终结论。4 4.4 4 治疗方法小结 治疗方法小结所 有 尤 文 肉 瘤 患 者 均 采 取 以 下 方 案 治 疗：初 始诱 导 化 疗 后 接 受 局 部 控 制 治 疗 手 术 和（或）放 疗 和辅助治疗。初 始 治 疗 包 括 多 药 化 疗 以 及 粒 细 胞 集 落 刺 激 因子 支 持，至 少 12 周。已 有 转 移 灶 的 患 者 根 据 化 疗 反263 中华骨与关节外科杂志 2018 年4 月 第11 卷 第4 期应 可 以 适 当 延 长 初 始 诱 导

43、化 疗 周 期。VAC/IE（长 春新 碱、阿 霉 素 和 环 磷 酰 胺 与 异 环 磷 酰 胺 和 依 托 泊 苷交 替）是 局 部 尤 文 肉 瘤 的 首 选 方 案，而 VAC（长 春 新碱、阿 霉 素 和 环 磷 酰 胺）是 有 转 移 灶 患 者 的 首 选 方案 36,40,47。初 始 治 疗 后 应 根 据 病 变 部 位 MRI 和 胸 部 检 查 再分 期。根 据 初 始 诊 断 时 所 用 的 影 像 学 技 术，PET 扫 描和（或）骨 扫 描 也 可 以 用 于 再 分 期。初 始 治 疗 后 患 者维持稳定状态或肿瘤缩小应进行局部控制治疗。局 部 控 制 治 疗

44、方 法 包 括 局 部 切 除、适 形 放 疗，甚至 截 肢 31,33,34,58。局 部 控 制 方 法 的 选 择 应 个 性 化，根 据肿 瘤 位 置、大 小、对 化 疗 的 反 应、患 者 年 龄、功 能 预 期来制定。无 论 手 术 切 缘 如 何，建 议 对 所 有 患 者 进 行 术 后辅 助 化 疗。强 烈 建 议 广 泛 切 除 后 的 化 疗 持 续 时 间 为28 49 周，根 据 方 案 和 剂 量 制 定 具 体 时 间 36,37,39。对 于切 缘 阳 性 或 外 科 边 缘 非 常 邻 近 的 患 者，建 议 在 化 疗的 基 础 上 增 加 术 后 放 疗

45、31。Denbo 等 最 近 报 道 在 小 体积 肿 瘤（8 cm）及 切 缘 阴 性 的 患 者 中，可 以 不 采 用 术后 放 疗 而 总 体 生 存 率 无 降 低 59。接 受 辅 助 放 疗 患 者的 15 年 预 计 总 体 生 存 率 为 80%，未 经 辅 助 放 疗 的 患者 为 100%。本 指 南 建 议 对 广 泛 病 灶 切 除 及 切 缘 阴 性患者单用辅助化疗。（1B 级）初 始 治 疗 后 的 进 展 性 疾 病 的 最 好 治 疗 方 法 是 对原 发 病 灶 进 行 放 疗 和（或）手 术，之 后 采 取 化 疗 或 最好的支持性治疗。4 4.5 5 复

46、查监测 复查监测尤 文 肉 瘤 患 者 的 复 查 包 括 3 个 月 进 行 1 次 体 格检 查、血 常 规 和 其 他 实 验 室 检 查、胸 片 和 局 部 病 灶 影像 学 检 查。复 查 间 隔 在 2 年 后 应 延 长 至 6 个 月。5 年后的长期监测应每年进行 1 次 60。（2B 级）4 4.6 6 复发或难治性疾病 复发或难治性疾病30%40%ESFT 患 者 会 复 发 局 部 复 发 和（或）远处 转 移，预 后 很 差。首 次 复 发 的 间 隔 时 间 越 长，患 者的 生 存 机 会 越 大。晚 期 复 发（首 诊 后 2 年）、只 有 肺部 转 移、可 以

47、用 积 极 性 手 术 切 除 的 局 部 复 发 和 密 集化 疗 是 最 有 利 的 预 后 因 素，而 有 肺 部 和（或）其 他 部位 转 移 的 早 期 复 发（首 诊 后 2 年）、局 部 及 远 处 都 有复 发、首 诊 LDH 升 高 以 及 首 次 即 有 复 发 被 认 为 是 不良 预 后 因 素 61-63。在 一 个 近 期 的 回 顾 性 分 析 中，初 次复 发 的 部 位 及 间 隔 时 间 对 于 成 人 局 限 性 尤 文 肉 瘤 患者 来 说 是 重 要 的 预 后 因 素 64。局 部 和 远 处 复 发 患 者的 复 发 后 5 年 预 计 生 存 几

48、 率 分 别 为 50%和 13%。晚期 复 发 患 者 的 复 发 后 5 年 预 计 生 存 率 显 著 高 于 早 期复发患者 64,65。有 临 床 试 验 评 估 联 合 异 环 磷 酰 胺 与 依 托 泊 苷（加 或 不 加 卡 铂）治 疗 复 发 或 难 治 性 肉 瘤 患 者 效果 66,67。在 一 个 期 研 究 中，对 于 儿 童 及 年 轻 人 的 复发 性 肉 瘤 患 者 采 用 异 环 磷 酰 胺 及 依 托 泊 苷 联 合 治 疗在 可 接 受 的 毒 性 范 围 内 有 明 显 效 果 66。由 儿 童 肿 瘤组 开 展 的/期 研 究 表 明，复 发 性 或

49、难 治 性 肉 瘤 患者 的 总 体 反 应 率 为 51%；1 年 及 2 年 的 总 体 生 存 率 分别 为 49%和 28%。肿 瘤 有 完 全 或 部 分 反 应 的 患 者 的总体生存率明显提高 67。不 以 异 环 磷 酰 胺 为 基 础 的 化 疗 方 案 在 复 发 性 或难 治 性 骨 组 织 肉 瘤 患 者 中 也 显 示 有 效。多 西 他 赛 与吉 西 他 滨 联 合 被 证 实 有 很 好 的 耐 受 性，治 疗 后 患 有难 治 性 骨 组 织 肉 瘤 的 儿 童 及 年 轻 人 的 总 体 客 观 反 应率 为 29%；中 位 反 应 持 续 时 间 为 4.8

50、 个 月 68。拓 扑 异构 酶 抑 制 剂（拓 扑 替 康 和 伊 立 替 康）与 环 磷 酰 胺 与替 莫 唑 胺 联 合 治 疗 复 发 或 难 治 性 骨 组 织 肉 瘤 时 有 可观 的 反 应 率 69-75。对 54 例 复 发 或 难 治 性 肉 瘤 患 者，环磷 酰 胺 和 拓 扑 替 康 在 44%患 者 中 展 现 了 治 疗 反 应（35%患 者 完 全 反 应，9%部 分 反 应）71。在 中 位 随 访 时间 23 个 月 后，26%患 者 位 于 持 续 性 缓 解 期。对 患 有复 发 性 或 进 展 期 尤 文 肉 瘤 患 者 的 回 顾 性 分 析 中，伊立