1、窦房结细胞钙钟、膜钟机制及细胞内信号通路研究进展 A提 要:窦房结细胞是窦房结起搏活动的塞础，维 持 着 心 脏 时 正 常 活 动 病 态 窦 房 结 综 合 征 是 f t 于窦房结起搏功 能障碍所致，窦房结起搏功能障碍归因于窦房结细胞的貞发性动作电位异常，而其动作电位的产生则是细胞 腾多种离子流(膜钟7及 细 胞 内 肌 桨 网 _环 铸 钟:)相 互 作 用 的 结 果。_ 中 环 节 异 常，均ST导 致 窦 房 搏 功 能 障 碍 而 引 起 病 态 窦 房 结 综 合 的 发 生。本文就国、内外关于窦房结细胞钙钟、膜钟机制及细胞内信号a 路与病态窦房结综合征相关研究进麗迸行._述
2、a 关 键 词 房 结 细 胞;钙 钟;膜 钟；窦房结综合征；信号通路中 图 分 类 号：R 5 4L 7+4 文献标志码文章编号：1 0 0 7-9 6:88(:2_0.16)0 4-0 4 9 1-0 4寨房结细.胤(sino-atrial.nfijje cells.,SNC)是寨房结起 雜 活 动 调 基 硪 维 持 着 心 脏 的,H:常 活 动。S S c 韵負暴性动 作电位异常是病态窦房结综合征的细胞分子基础。因 此，有,處要襄统、深:入研究SN C 病 理 幽 貍 学 研 翁 迸 減 寻 找 病态窦&结综含怔的治疗提供理论基础。现 就 国、内外关 于 SNC钙 钟 騰 钟 机 制
3、:麓 细 胞 内 信 号 通 路 与 病 态 窦 房 结 综合征的相关研究进展综i t 如下。1 窦 房 结 细 胞 钙 钟、膜 钟 理 论 发 展窦房结生理功能是控制并维持心率在一个稳定水平，隹 能:够 产 豐|律 性 心 谁：搏 动 归 虜 于 SNC.独眷錄电.理 特性一 4 期 自 动 除 极，以产生.不同于周围心房肌细胞 的 自 t 性翁像电位（图 1B)。当除极速戰菌电位水平(约-40 m V)，朗可暴发动作电.隹：，因 此,4 期:自就除极 是 形 成 S N C 自律性的基础。该 除 极 过 程 通 过 _胞 膜 上#种离子流:翁同参与实现IH。外向（正)育矛难的,减少和.内向
4、(正)离子流的增.加都可以导致SN C 蠢极化。2(世 纪 _50年 代，细 廊 膜 兴 奋 理 论 认 为，SNC.虞多种 离子竭遣:的综合拃用是心麟擊縛的主要舰制膜钟(membrane.clock),参与SNC.动作电._ lfe 傭电流隹.链趨級化 機 活 的 起 _电 流(If)、相关:挪电流(V)、铐电斑(1&+)、钠钙 交 换 电 流（INra)、钠.#流 f:ISa+)等 3。近 年 来 銜 研 究 发 现，SN C_.綠 起 轉 也 与 细 胞 内 韵 C d 續 f 环 锊 钟（clock)_爾.切 相 关。SNC騰电魏去极你S-4 0 时,L 型街逋違H:活:开敏，D e
5、缓慢内t，_ 胞 内 CS2 雜度齒璿加钷使肌浆网通 过膜上兰尼碱受体(B yR 2)开 放,并 快 速 释 放 C a 撖 活 V x 浐 生 外 商 电 流,C P 浓 度 瞬 时 升 高，进 而 初 起 细 胞 收 缩，诱 幾 膜 钟 暴 发 动 作 电 位 4。收缩潮后在极M S#间 内 Ca2*滚A 基 金 项 目 國 家 自 A 屢 金 破 目（项 目 编 号：81173447)。作者简介：爾（1 9 8 4-),女，主 治 医 师，破 究;I f f t：*:中謂医_ 食 防 搶 心 律 失 常。，通 信 作 者：刘 如 秀，E-mai:度迅速下降使最大舒张电位增大，同 时 激
6、活 iNra，共同促进 细胞騰的:爾极化以激活ii:和 遲 一 歩 激 活 以，以:雨行费:张 期 自 动 去 极 化，引发下一次动作电位。膜离子通道的循*激務 和 療 赛、肌 浆 网 节 举14释 放 和 苒 _取 Ga2+典魔聽节 S N C 自雜條，輝浆网和细.雎膜上通道蛋白_ t t RyR2.、肌 乘 M Ca2+-A T P 酶(S _ C A 2a).j l 靡 親 眞、喊求1 等）间复翁 的相互作用保K S N C 瞻 S 搏活动6(图 1)。因 此，钟、膜 钟 卖:雜 调 翁 概 1的佳勢性和起薄功 能，辭 任 何 一 个 环 节 出 现 异 常，都 会 弓 靡 纏 e 功能
7、障 碍.进而弓丨发窦房结功能障碍。如 肌 浆 网 钙 摄 取 或 INra异 常，使 不 能 及 时 排 濟 细 胞 并 可 导 致 餐:超 载，引起细胞 功能障寒，进而引发病态窦房结综鲁征。2 钙 钟 的 核 心 在 于 肌 浆 网 R yR 2和 SERCA2a对 Ca2+释 放 和 再 摄 取 的 平 衡S N C 正常自律性有鍾于细胞蠢詹的钙循环:及蛋白功 能，起 _ _ 率海减慢与慕浆轉_ 的钙衢环萑自表达，悔 有 关，S卩 S_EBC*2a.、.RyR2和 N C X 1的相互作用参与窦房_ 起搏活动。SNC;.内:肌網1:通 过 其 繼 上 的 RyR2_产生:截雜 时 局 部
8、Ca释放澈活，并促使膜钟产生动作电位M。%R 2 轉 雛 化 可 以 增 爾 它 对 钙 的 敏 鑛 性 增 加 通 道 开 放 的 几率11。自 发 性 _ 放 _ 频 率 受 SERCAaa lg 摄敢散攀#：制，当 _释 敢 和 鑛 敢 处 于 相 对 平 翁 的 状 态 时，才能顧 SNC _ 正常起搏功能、_両雜RGA2a猶辑受鱗g 自抑制.，I t 受磷蜜白通过cA M P介导P K A依赖磷.化则与 SERGA2a分 离，这种抑制减_弱，SEKC；A 2 a活翁增巍肌浆 网钙攘敢速率璿蓮:,i t 而使心率加快12。兰.尼:爾 龍 祖 滞 R y R 2,导致剂量依鑛懷窦房结渚动
9、抑 制，损 害 去 甲 肾 上 腺 素 诱 发 的 舒 张 早 期 钙 増 长.从 而 减 慢 心 率，病 态 窦 房 结 壤 賴 中 存 盡:RyR2下 调、細 胞 内 链 趨 载、钙:钟 对 P-|.i i 雖 素 不 _ 等 2。E iu 等 u 喊 表 明，10 jjimol/L兰尼碱可以使轉动.爾率减少57%,5|xmol/L SERG.A2.ft祖激剂可複f t 心 率 降 低 54,.3.6.%。脱.邀道;和.*492*South China Journal of Cardiovascular Diseases,July 2016,Vol 22,No 4图 1 S N C 钙钟、
10、膜钟起搏系统示意图j A:来 源 文 献 蔘 魏 中 关 讓 分 子 间 植 真 作 用 示 意 團。其 中，紫色大字母为常:顧i f|:因子，掌握着钙钟（细 胞 肉 灰 色 区 域)和 膜 钟(細 胞 膜 酸 色 域,这 些 因 子 狺 号 结 在 系 统 内:起 作 用 乘 偶 联 两 个 钟 的 活 魏9 红 线 表 示 _制，雒 _#定 cAM P水 平:和 _ _ 酸 姐。膜 上 绿 色 魏 红 色 靡 状 为 G 蛋白偶联受体，通过系统内重要的信号 结调控着IS 钟和膜钟的功館。B:来源文献s,动作电療镇程中钙赫、膜钟賴互作用的关键阶段。1S細 錄*是 p-肾上腺素系统下游信号的主
11、要靶点。WiMgrad破a 等間研:爾義朋，(J 上腺:参受体 p-adreneigie.:receptr,(3-A殘兴裔依赖于舒雜期逢親化RyH2.:3 a 2+的 參 放，激 涪 加 速 舒 架 去 被 化 以:=_加 心 率。_%R 2 輪兰 尼 碱 爾 耱,P _ A R t _|加 以+前 春 敢，继 而 不 能 _11舒 张 去模化心率。Joim g等2研究:舞现:.S,:P-A R 徽 活 时，蠢 _香 心律增快并且#纖 张 晚 斯 逆 浓 慶;上 升,主 要 是 因 为 自 发無 肌 浆 网 肉 Q T 释敏。W ehre 等 _ 研究表廉，心率增加 过職中、Ca2+?錢_ _
12、 t f 和:R y M:激街M 此%R2 和 SEftC：A2a f t 保._ S N C 肌:擊网 d_a2+释乘 和W 摄 取 间 的 平 衡 具 有 重 要 推 用 保 证 了 S1C；舒:雜:觀除 辍 速 率 而 维 心 率。:病 理 情&下，肌 浆 网 雜 放 Ca2+增多或 摄 取 Ca3.:少，均 蹲 导 致 细 胞 内 钙 趙 雜 而 抑 制 心 率，引发.籍态窦房结综含怔。3 膜钟相关离子通道及电流在窦房结细胞起搏活动中发 挥重要作用萑 酿 c.魂作电位过程 关键:作用的电娜有 iNra，其对应通眞:*食表达及磷锻化水平伺样影响细脗顏 搏功能。超 极 化 激 活 的 起
13、搏 电 流（if)是 超 极 化 激 活、缓慢作用=宁餐ffc期电裏顏辍化_ 费内同嗔,在细胞_极 化 时 被 激 活。HCN4是 1纖賣，的主要.威分，与 SN q顏搏:功能密相:关。P-肾i 臌 素 和 毒 繫 減 M 2受体的徽活均適:过细梅内:坏磷酸腺苷来分别激动和抑通过蛋白激 酶 A.修 顯 性 窦 房 结 细 胞 H C N 通 道 蛋 白 磷 酸 化 实 现 1 7-*。(32-職.与 起 搏 细 胞 H O P 通 道 N 端结合形成鑛白复含物 以增強：|窗 麵 心 率，表现&对義通遣:*湩要控制作請 a。研 究 義 明，病 态 窦 房 结 综 合 征 ftj%.KM4-5_7
14、3X和 HCN4-69叙 突 变，突*后 分 别 导 歎 同:软及异顧基魏逋道对环磷酸_餘脊:的木讓感:和:處全不威虚2 U a m s c tti等研究发 现，缺血/捍 _潜 _型 动 轉 有 明 显 前 心 律 失 常,#|原 _可 雜 与窦房结急性雜血番瘍法损複辰，窦 房 缙 细 胞 HCN4表达 降低致其主导的起搏电流If 异常有关。窦 房 结 HCN4表达 齒异常与窦慶结费能象乱脅切相，通过上调 疗缓慢性心律失常。钠钙交换电流(INra)是 SJTC舒张期去极化由肌浆网自 发佳;B 部 钙 释 謙:所 亭 丨 发 的 电 流 NCX1感知肌浆网的I S 释从而赛翁聚期去微化产生觀向W
15、 6。NCX1联系着 I f 钟 和 膜 钾，对 剩 f S N C 内#稳 态、稳定泰馨慕看輩要惟 甩。即 密 度 隆 低 引 起 钙 钟 和 膜 钟 的 去 同 步 化 声。M;通sev等 7研 究 发 规，从 不 完 壶 議 除 N C X 1鼠分禽M.SNC:表:琪出:对P-A R 徵 德 的 不 讀 感，说 襲 S C X 1 表截对增食讓 牲心律是必要的。G ao等 W 研 究 表 明,在在体、禽体和:单个 N C 申，NGX1U養 高 窦 性 心 率 起 主 导 推 亂 在 獏 拟 缺 血 海 家f t S N C 争，起 搏 鎺 胞 功 能 難 爵 并 摔 靡 着 I&_ L及
16、 t 衝增 加，_ 激活鶴B 整流钾电流辑有变化和NCX1 基馨性降低f5,胍 浆 貨 街 释 放 通 过 輾 活 NCX1并加快起搏 频率及舒张期丟被化速度：研究发现M，播蛋(N C X 1的接头翁白|獨因敲除小鼠表现出细胞内钠舞興轶.的 紊 乱、心 动:过 缓 翁 _犹,可 见 N Q t l 的改变会诱发心翁 过 義。心 肌 细 胞 的 t _ 钙电流(U 是難表細難1%魏 _敢 的 主要因素。S N C 中 通 道 亚 駕 Cavd.3(&_lD_)占主要用 基因敲除Gavl,3 的小鼠会产虔心动过缓和节律紊:乱，这 与 tr f J S:缺失有关。生 謹 条 件 下，交感神经和副交感
17、禅经 通 过 控 制 顧 胞 _环 磷 贱 腺 苷 前 浓 度,调 控 翼 _ 微 酶 A 对麵 說 道 _磷:酸 化*。在魚.SNC,t:型转通:濱敢蛋白霞酶A 依赖性馨酸化 水 平 较 高,蜜：&激 嫌 A 抑制因乎f E H)可以 抑 制 80%的_ _ 心血管病杂志.5016 j i t 第4 2 卷讀:.4_ 期 493 由.此可见，If、1猶 _、IC a _t是 参 与 SNC:顏搏活动的重要电 流,B 电観放藤成直接受离乎遒道蛋白表达的影响，通道 蛋白本身的磷酸化修饰程度是决定其活性的关键因素，影 响環爾的开雜以影响电流，.暴 商 影 晌 心 率，其中任何一种 爾道或电疏异常，
18、均可引起窦房结細胞起搏频率降低J S 而弓:丨发病态窦房结義合錬:B4 窦房结细胞内c A M P、P K A、C a M K I I相关信号通路调 控钙钟、膜钟SN C 正常:f 律性决定于替定信号褰统敢稳态：胆 碱 能 受 体（GhR.)/G$2+-腺 苷 藤 环 化 酶（A C)-环虜酸腺 _:賣-蛋 白 激 酶.A/:每 请 蛋 白 激 酶 CaMKII:)信号通路雜正 常，调1?着 SN C 的興钟和膜钟7.9。P-A R 是 G 蛋白耦联受体家族的成员之一，激活后.与 鸟 _ 呤 核 酸 结 合 蛋 白 GS 结 合，释 放 亚 单 位，激:活藤 管 廣 环 化 酶，调 控 三 磷
19、 酸 藤 苷 生 成 坏 雜 麟 腺 背 瓚 加，环f粦 酸 腺 苷 墙 食 到 蛋 白 激 酶 A 调 雙 郁 位，靡 放催化遍基,使:真 磷;酸化包播:N C X I在 内#种 貝 标 蜜 白 包 接 L 型铸逋 道、受磷蛋白（抑_ SERCA2a|v%R 2 和肌4 f蛮 白 等，觀肌 浆 网 C P 释放和再摄取:增孽，：g _ f f 钟 如 快#率。1 0 叫 1 共 同 怍 用 维 持 心 率，P-A R./ChR/Ca2+介 导 騰:苷 齡 环 化 酶-环 磷 锻 騰 苷-蛋 白 截 靡 A/CaMKII信 夸 遒 路 逋 过 觸 腔:键 钟、臈 钟 影 响 SN G 自 律
20、性，坪 磷 酸 廳 苷、蛋 白 激 酶 A、CaMKII介 导 的 S N C 内 信 号 通:路，在 SN C起 傅 活 动 中 发 挥 重 要 作 用 上 述 分 子 均 有 可 能 是 抬 疗 病 态 窦 房 结 综 合 怔 药 物 的 作 用 耙 点 及 途 径、因 庇 有 待 进 一 侧 究 探 索。参 考 文 献：1 ALBONI P,GIANFRANCHI L,BRIGNOLE M.Treatment of persistent sinus bradycardia with intermittent symptoms：are guidelines clear?J.Europace
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