1、广谱高效喹诺酮类药物加替沙星临床药物治疗杂志 2003 年第 1 卷第 2 期广谱高效喹诺酮类药物加替沙星杜小莉李大魁(中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院北京 100730)?案头葺考?摘要:加替沙星是新一代的氟喹诺酮类抗生素,其抗菌谱广 ,不但对于革兰阴性菌作用强,而且因为其化学结构上的不同,对于革兰阳性菌,非典型和厌氧菌感染其抗菌作用也等于,甚至优于其他同类药物.其药物动力学特性优越,吸收迅速,绝对生物利用度高,尤其是具备口服给药与静脉滴注生物等效的特性,可适用于序贯疗法.其肝脏代谢少,对肝酶作用小,药物间相互作用较少,不良反应少,患者耐受良好.加替沙星可用于由敏感病原体所致的多种
2、呼吸道,生殖泌尿系感染性疾病及软组织感染,特别是对对其他抗生素耐药的慢性支气管炎急性发作(AECB),社区获得性肺炎(CAP)等均有良好疗效.关键宇:慢性支气管炎急性发作;社区获得性肺炎;序贯疗法中图分类号:R978.1+9 文献标识码 :B 文章编号:1672 3384(2003)一 020041-03加替沙星是人工合成的第四代氟喹诺酮类药物.与其他较新的氟喹诺酮相似,它具有抗菌谱广,药物动力学特性优越,相互作用少,安全性良好等优点.在临床试验中,加替沙星对各种呼吸道感染,单纯或复杂性尿路感染,梅毒以外的性传播疾病及软组织感染均具有很好的疗效.加替沙星由上海施贵宝制药有限公司开发生产,于19
3、99 年 12 月获美国 FDA 批准,并将于 20o3 年 3月份于中国正式上市,同时有注射剂和口服片剂两种剂型.1 微生物学1.1 作用机制加替沙星可抑制细菌的型和型 DNA 拓扑异构酶,从而破坏细菌 DNA 的复制,转录,修复和重组,发挥抑菌和杀菌作用.表 1 加替沙星对常见病原体的 90%抑菌浓度(MICm)(g/m1)1.2 抗菌谱及体外抗菌活性加替沙星是一个广谱抗生素,除对革兰阴性菌,非典型和苛养微生物具有抗菌作用外,由于其在 C 位哌嗪环上的甲基取代及 C 位的甲氧基取代,加替沙星增强了对革兰阳性菌的作用,并且耐药的发生率降低.总的说来,加替沙星对革兰阳性菌和苛养菌的体外活性与当
4、前临床使用的其他氟喹诺酮类相似或更强,包括肺炎链球菌(肺炎球菌),绿色链球菌,13 溶血性链球菌,流感嗜血杆菌和卡他摩拉菌.加替沙星对肠杆菌和铜绿假单胞菌的活性通常稍弱.但加替沙星对厌氟菌的活性优于环丙沙星和氯氟沙星,与托氟沙星和司帕沙星相同,低于曲伐沙星.对于对环丙沙星和其它喹诺酮耐药的革兰阳性球菌,加替沙星也表现出了一些体外活性.见表 1.2 药物动力学加替沙星口服给药后迅速吸收,于 12h 达到峰浓度,绝对生物利用度可达 96%.食物(包括牛奶和脂肪)对吸收几无影响.口服给药与静脉滴注生物等效这一特性是加替沙星进行序贯疗法的基础.加替沙星蛋白结合率较低(20%),体内分布广泛,在支气管粘
5、膜,肺实质,鼻窦粘膜,卵巢,子宫内膜和前列腺组织的浓度可达到血药浓度的 2倍.在精液和前列腺分泌液的浓度接近或略高于血药浓度,唾液浓度为血药浓度的 80%,痰中的药物浓度可达血药浓度的 128%,胆汁浓度为血药浓度的 534%.在脑膜有炎症时,加替沙星可进入脑脊液中.加替沙星的肝代谢很少,不到 1%.因此肝功能不全对药物浓度影响较小.研究显示,加替沙星对细胞色素 P450 同工酶 CYP3A4,CYP2D6,一4】一:0?案头蕾考?CYP2C9,CYP2Cl9 和 CYP1A2 似无抑制或诱导作用.因此,加替沙星的药物相互作用较少.加替沙星 79%-88%以原形经肾脏排泄,粪便排泄占 6%,为
6、 7-14h,可以每日 1 次给药.3 临床应用加替沙星主要用于由敏感病原体所致的各种感染性疾病,包括慢性支气管炎急性发作(AECB),社区获得性肺炎(CAP),急性鼻窦炎,单纯尿路感染(膀胱炎 )和复杂性尿路感染,急性肾盂肾炎,男性淋球菌性尿路炎症或直肠感染及女性淋球菌性宫颈感染.3.1 慢性支气管炎急性发作在一项前瞻性随机双盲研究中,研究者比较了加替沙星两种疗程与克拉霉素治疗 AECB 的疗效.患者分别接受加替沙星 400mgq.d.5d 或 7d,或克拉霉素 500mgb.i.d.10d(n=174,175 和 178).结果三种治疗方案的总体临床治愈率分别为 89%,88%和 89%,
7、可进行微生物学评价的患者的总体细菌清除率分别为 98%,94%和 98%.加替沙星短程疗法获得了与克拉霉素相同的疗效.在美国和加拿大进行的一项随机双盲试验比较了加替沙星 400mgq.d.和头孢呋辛 250mgb.i.d.治疗211 例成人中至重度 AECB 的疗效,疗程 7l4d.治疗结果表明,加替沙星的总有效率(89%)高于头孢呋辛(77%,=O.01),细菌学清除率也更高.另外三项共 907 例患者参加的研究显示,加替沙星 400mgq.d.的细菌清除率达到了 95%,高于对照药头孢呋辛(250mgb_i.d)和左氧氟沙星(500ragq.d.)(89 哟.CAP 已有多项临床试验证明了
8、加替沙星治疗成人 CAP 的显着疗效.在两项 II 期临床试验中,加替沙星对怀疑由典型病原体(肺炎链球菌,流感嗜血杆菌和卡他摩拉菌)和非典型病原体(如肺炎支原体,肺炎衣原体和军团菌属等)引起的 CAP临床药物治疗杂志 2003 年第 1 卷第 2 期的有效率达到了 89%和 9O%.Ramirez 等进行的多中心随机对照实验比较了VI 服加替沙星 400mgq.d.和克拉霉素 500mgb.i.d.疗程 7-14d 的疗效.有 372 例病人可进行疗效评价.应用培养,血清学和 PCR 方法证实 218 例病人中 183 例为典型病原体感染,119 例存在非典型病原体感染.l8 例病人血培养阳性
9、.加替沙星和克拉霉素的总有效率分别为 95%和 93%,细菌清除率分别达到了 98%和 93%.值得注意的是,所有分离菌株(包括对青霉素耐药的链球菌,嗜血杆菌和卡他摩拉菌)均对加替沙星敏感;而 19%分离菌株对克拉霉素耐药.在另一项随机双盲试验中,Sullivan 等比较了加替沙星 400mgq.d.口服或注射给药(n=209)与左氧氟沙星 500mgq.d.或 250mgb.i.d.口服或注射给药(n=280) 治疗 CAP 的疗效.分析表明,加替沙星和左氧氟沙星的临床治愈率分别为 96%和94%,细菌学清除分别为 98%和 93%.如前所述,加替沙星口服片剂与注射剂具有生物等效性,且药物动
10、力学过程相似,因此非常适合于序贯疗法.采用此疗法的益处是多方面的:可提高病人依从性,缩短住院时间,节约治疗费用,并可减少发生并发症和院内感染的风险.为此,Dresser 等研究者考察了加替沙星静脉/口服序贯疗法与头孢曲松静脉注射/克拉霉素口服序贯疗法治疗住院 CAP 患者的疗效.283 例患者入选,分别接受加替沙星或头孢曲松治疗.加替沙星的治疗方案:400mgivq.d.转 400mgpoq.d.;头孢曲松的治疗方案是:1.0 或 2.0givq.d.(如怀疑非典型病原体感染,由研究者决定是否加用红霉素)转克拉霉素 500mgpob.i.d.总疗程为 7l4d.结果有 203 名患者可进行评价
11、.头孢曲松组有 35 人加用红霉素注射剂.两组的口服转换率均达到了98%.分析结果如表 2 所示.表 2 加替沙星和头孢曲松序贯疗法治疗 CAP 的疗效及费用效果比加替沙星的临床治愈率和细菌学清除率均高于头孢曲松,但未达到统计学显着性.值得一提的是,加替沙星的人均费用显着低于头孢曲松(O.011).因此可以认为,加替沙星为 CAP 住院患者提供了一种有效而相对经济的治疗方法.一423.2 鼻窦炎在一项期临床试验中,加替沙星 400mgq.d.疗程 10d(n=133)与克拉霉素 500mgb_i.d.疗程14d(n=144)进行了比较 .治疗结束 7-14d 后两组中均有约 90%患者获明显疗
12、效.治疗 714d 时,硼弱隧_一一i毒意临床药物冶疗杂志 2003 年第 1 卷第 2 期加替沙星的临床有效率为 93%,克拉霉素为 90%.3.3 泌尿生殖系统感染有 1323 名女性患者参加的临床试验表明,加替沙星 400mg 单次 El 服或 200mgb.i.d.疗程3d 相似或更高.而在复杂性尿路感染的治疗中,加替沙星和环丙沙星的细菌清除率分别为 88%和83%.加替沙星对粪肠球菌的清除率为 100%,显着高于环丙沙星的 67%.二者的临床治愈相似.在一项临床研究中,单纯性淋球菌感染患者随机分配接受单剂量加替沙星 400mg(n=295),600mg(n=291)或氧氟沙星 400
13、mg(n=142)治疗.结果表明两种药物清除病原体的效果相同:女性患者,99% 以上子宫颈内感染的奈瑟氏淋球菌被清除,直肠和咽部感染菌 100%被清除;男性患者,尿道感染清除率99%,咽部感染清除率达到了 100%.3-4 皮肤软组织感染研究者比较了加替沙星 400mgq.d.与左氧氟沙星 500mgq.d.治疗脓疱病,丹毒,蜂窝织炎,毛囊炎,伤口感染和皮肤脓肿的疗效,疗程为 710d.于治疗结束后 7-14d 进行评价.结果加替沙星组和左氧氟沙星组的治愈率分别为 91%和 84%.治愈率最高的是脓疱病(两组均为 100%),蜂窝织炎(98%VS.83%)及伤口感染(95%VS.88%).治愈
14、率最低的见于皮肤脓肿(80%VS.78%).两组的病原体清除率均为 92%.4 安全性总的说来,加替沙星的耐受性良好,其不良反应类型和程度与其他较新的氟喹诺酮类药物相似.特别要指出的是,加替沙星的光毒性非常小.目前尚未发现接受加替沙星的患者发生光敏反应的报告.在肌肉骨骼方面,加替沙星罕见肌腱断裂,有不到 3%患者报告关节炎和腿痉挛.加替沙星的肝毒性很小,罕有转氨酶升高和肝炎报告.在心脏毒性方面,与其他氟喹诺酮类药物一样,加替沙星也可能导致 QT 间期延长.据FrothinghamR(Pharmacotherapy2001,21(12):14681472) 报道,加替沙星在获美国 FDA 批准后
15、的头 16 个月中,共发生了 8 例峰值扭转(torsadesdepoints),估计发生率为 27/千万张处方.因此,具有 QT 间期延长危险因素的患者应避免使用加替沙星.此次,由于 QT 问期延长的?案头蕾考?可能性随药物浓度升高而增大,所以用药时不得超过推荐剂量.5 药物相互作用与所有氟喹诺酮类药物相同,在临床应用中,需注意加替沙星与含二价或三价阳离子的药物,能够延长 QT 间期的药物,口服降糖药及华法林的相互作用问题.加替沙星与丙磺舒合用时,前者的 AUC 可增加 42%,延长 44%.因此应警惕加替沙星的不良反应.健康受试者的研究表明,地高辛不会改变加替沙星的药物动力学,但加替沙星可
16、使地高辛的Cmax 增加 48%-58%,AUC 增加 66%一 l04%.因此在使用二者期间,必须监测病人的地高辛中毒体征,若怀疑中毒,必须测定地高辛浓度并相应调整地高辛剂量.6 讨论加替沙星是一个具有广谱活性的新一代氟喹诺酮类药物,其体外特性提示它可用于万古霉素无效的 MRSA 感染及对青霉素高度耐药的肺炎淋球菌引起的感染,特别是社区获得肺炎(CAP 患者的肺炎球菌分离株中大约有 1/3 对青霉素和头孢菌素中度或高度耐药).它对非典型病原体有效,如肺炎支原体,肺炎 Legionella 属.但是,加替沙星用于这些患者的已发表的临床资料很有限,尚需更大规模的临床试验来明确它的作用.目前,市场上还有其他增强了抗革兰阳性菌活性的新氟喹诺酮类药物,包括司帕沙星,托氟沙星,曲伐沙星,格帕沙星和克林沙星.在选择药物时,应考虑它们的临床试验结果及费用.也许对这些药物进行直接比较能够提供更明确的建议.我们尚需考察加替沙星对耐环丙沙星的感染或由多重耐药革兰阴性菌及耐药性肠球菌引起的感染的临床疗效及地位.对于那些认为氟喹诺酮类是可选药物的适应证,如复杂性尿道感染(特别是耐药病原体所致感染),加替沙星的治疗地位仍有待阐明.此外,在治疗 CAP 和急性鼻窦炎时,还应考虑到耐药性问题,将具有抗肺炎球菌活性的氟喹诺酮类留作 CAP 和急性鼻窦炎的二线或三线治疗药物.一43
