1、包甲素类似物的对构型研究上海第二医科大学AtUnieritatisMedicinalisSondacSharg【文章编号】02585898(2001)03019904包甲素类似物的绝对构型研究严忠红,陆阳.欧丽亚? 娃莱 .刘惠中,陈泽乃(1.上海第二医科大学化学教研室,上海 200025;2.巴黎国立高等化学学校环境生物有机和生物技术实验室,法国 75005)【摘要】目的建立手性包甲素类似物绝对构型的简便方法.方法以外消旋 6 口一羟基莨菪烷一 3 一酮为原料.通过拆分,酰化和还原制备手性包甲索类似物结景合成了手性包甲素类似物,通过物理常数,光谱数据鉴定其结构井与已知构型的化合物 I 进行化
2、学关联确定其绝对构型结论本文建立的方法可用于确定某些活性手性包甲素类似物的绝对构型,从而有助于此类化合物构效关系的进一步研究.【关键词】包甲素类似物:绝对构型;手性【中图分类号】065【文献标识码】AStudiesonAbsoluteConfigurationsofAnalogsofBaogongteng-AYANZhong-hong,LUYang,Aur61iaValler.etal(DepartmentChemistry,SSMUShahai200025,(ina)Abstract】ObjectiveTodevelopasimpleandconvenientmethodfordeten11
3、1nationofabsoLuteconfigurationsofcertainchiraanaLogsofBaogongtellgA(BOT-A)MethodsTopreparechiraanalogsofBGT-Abyresoution,aeetylatlonandreduction,usingracemic6hydmxy3 一tmpinoneasstartingmateria1.ResultsWesynlhesizedchiralanalogsofBGT-Aandconfimedtheirstructuresbyphysicalconstallt8andspectraldataandab
4、soluteconfigurationsbychemiealmrrelationwiththetompoundIs.theconfigurationofwhichhadbeellknownandestablishedConclusionOurmettw,dcouldbeusedtoconfirmtheabsoluteCOIlurationofsomechiralmalogsofBGTAwithbiologicalactivity,andIsusefulforfurtherinvestigationintostructureactivityrelationshi0Keywords】analogs
5、ofBaogongtengA;abmluteconfigurationchiral包公藤甲素(2s,6s)一 2 口一羟基一 6B 一乙酰氧基去甲莨菪烷,简称包甲素是从旋花科(convolvulacexte)丁公藤属(ErycibeRoxb)植物中提取分离得到的一种莨菪烷类生物碱,具有强烈的拟胆碱活性,临床上用作缩瞳剂治疗青光眼天然包甲素为左旋体,合成的外消旋包甲素药理活性仅为天然左旋体的一半,说明其拟胆碱活性具有光学特异性:为寻找高教低毒的新药,多年来中外学者对包甲素类似物的合成及构教关系进行了系列研究.发现其生物活性有严格的构型选择性.然而,具有药理括性的包甲素类似物对映体的绝对构型均未确
6、作者简介】严忠红(I968).女.上海.讲帅.硕士基金项目 1 上海市教委重点学科基金资助项j.070204)定,为此需要建立一种简便,可行,有效的确定这类化合物绝对构型的方法.材料与方法仪器与试剂熔点用数字熔点测定仪 WRS1A 测定(温度未校正), 核磁共振谱由 BrukerAM 一400 型测定,旋光度用 Perkin-Elmer241MC 测定,薄层层析用 F254 硅胶板购自烟台化工厂 ,柱层析硅胶(10-40/m)购自青岛海洋化工厂,()6 口羟基莨菪烷一 3 一酮由杭州民生制药厂提供.f)一 6D 一羟基茛菪烷一 3 一酮(I) 的拆分7001g(45.16mmo1)I 和 67
7、795g(4520mmo1)右旋上海第二医科大学200?,A.ctaUnlversitntisMedicinalisSccndaelg】1aI酒石酸在 8Oral8O%乙醇中加热溶解 .溶液在室温下放置数天,有白色晶体析出,过滤.得母液和晶体,晶体在乙醇重结晶得白色针晶(50402g,37%),mp14514CC.+22.7.(c,089,1-12().此晶溶于水,用氨水碱化至 pH9lO,二氯甲烷多次提取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,重结晶得白色晶体(O6512g,9%). 即绝对构型已知的(6S)一 6S 一羟基莨菪烷一 3 一酮(Is),mp12212312,a蛰+25.
8、(c,1.10,CHCI.) 上述母液减压蒸除溶剂后,用乙醇重结晶,得无色针晶(1.1723g,9%),mp146 147t 一 29.4.(C.0.94,H20),此晶按前法处理,得白色晶体(0.1O09g,2%), 即(6R)一 6p 一羟基莨菪烷一 3 一酮(Ir),mp.11711812,一 23.4.(c,0.22,CHC17).(3s.6s)一 6p 一乙酰氧基莨菪烷一 3一醇(s】与(3R.6S)一 6 肛一乙酰氧基莨菪烷一 3p 一醇(sp)的合成 O.0998gtO.64trano1)Is 溶解于 5ml 干燥的吡啶中,加入 2ml 无水乙酐,室温下搅拌 24h,减压蒸除溶剂
9、,残留物溶解于氯仿中,用 10%K2co溶液洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸干,得浅棕色油状物,加人 10%草酸丙酮溶液,蒸干,其草酸盐重结晶后得白色晶体(0.1763g,95%),m 口.129130.将草酸盐溶解于水,溶液用浓氨水调节至 pH910,氯仿提取,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,得油状物(6S)一 6p 一乙酰氧基托品酮(s),1Is(O.1202g,0.61rnmo1)溶解于 5m1 无水乙醇中,加入硼氢化钠(0.0253g,0.67trmo1), 童温下搅拌 1h后,醋酸酸化至 pH5,减压浓缩,氨水碱化至 pH910,氯仿抽提,有机相用无水硫酸钠干燥,减压抽干溶剂
10、得油状物(0.1154g,89%)上硅胶柱,二氯甲烷/甲醇(10/1)为洗脱剂 ,得两个无色油状物 .(00566g,44%),Rf 值,HNMR 数据与(一) 一 6B 一乙酰氧基莨菪烷一 3n 一醇标准品一致,n静= 一 9.(C,083,CHC13),HNMR(CI3):203(s,3H,kcI3U.2,),2.14(S,3H,CI-tN),1.2O267(m.6H.4.7 一 H),3.12(m,1H,GH),3.24(m,1H,GH),4.01(m,1H,CaH),5.55(dd,1H,J=29.7.5QH). 中 (O.0102g,8%),a=+3.2.(c,o.8,CHC13),
11、HNMR(cD 口 3):206(s,3H,CI4CO),245(S,3H,CH3N),1.152.37(m,6H,4.7 一 H),2.73(m,1H,GH),2.94(m,1H,一 H),3.62(m,lH.H),5.32(dd,1H,J=2.8,7.5t-Iz,(H).(3s.6s)一 3n,6p 一二乙酰氧基茛菪烷(m)和(3R.6s)一 3p.6p 一二乙酰氧基莨菪烷 IIv)的合成01016g(0.65retoo1)Is 溶解于 10ml 无水乙醇中,加人硼氢化钠(0.0265g,0.70rrmo1),室温下搅拌,反应结束后,醋酸酸化至 pH5,减压浓缩,氨水调节至 pH910,减
12、压蒸干溶剂,经干燥的残留物加适量吡啶溶解,加人 2ml 无水乙酐,室温下搅拌反应 24h,减压蒸除溶剂,残留物溶解于氯仿中,然后用 10%碳酸钾溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得油状物(01410g,90%),经硅胶柱层析,二氯甲烷/甲醇(10/1)为洗脱剂 ,得到两个无色油状物 .Iv(00382g,24%),Rf 值,HNMR 数据与() 一 3a,6p 一二乙酰氧基莨菪烷标准品一致,:= 一 77.(C.09.CHC13),HNMR(CDCla):1.99(s.3H,一COCH3),2.05(s,3H,一 a|x:H3),2.55(s.3H,CH.N),122 2.81(m,6H,47
13、 一 H),327(m,1H,C1 一 H),3.44(m,1H,C5 一 H),499(m.1H,H),5.43(dd,1H,J=32,7.7ttz,H)Iv(0.0577g,37%),=一 4.3.(c,1.35,CHC13),HNMR(CDC13):1.99(s,3H,一 C)CH3),2.02(s,3H,一 C2)CH3),2.58(S,3H,CH3N),1.21283(m,6H,7 一 H),342(m,1H,c1 一 H),358(m,lH,一 H),4.82(m,1H,GH),511(dd,1H,J=30,78ttz.H).结果I 经右旋酒石酸拆分后,右旋体 Is 经酰化和还原反
14、应,制备了五个手性包甲素类似物(附图),通过理化及渡谱数据证实其结构,再通过与已知绝对构型为 6s 的 Is.在结构上相关联推定其 C3 和的绝对构型,它们分别为(6s)一 6 口一乙酰氧基托品酮(s),(3S,6S)一 3n 一羟基一 68 一乙酰氧基莨菪烷(),(3R,6s)一 3p 一羟基一 6p 一乙酰氧基莨菪烷(),3s,6s)一 3a,63 一二乙酰氧基莨菪烷()和(3R,6s)一 3 口.6S 一二乙酰氧基莨菪烷().上述化合物中除已有报道从外消旋化合物中拆分得到外,余未见报道严忠红等包甲素类似物的绝对构型研究讨论CH3附图包甲素类似物 fl 备路线FigSyntheticrou
15、teofchlralanalogsofBGTA丁公藤属植物资源有限,天然包甲素含量低.分离困难,因此,合成包甲素类似物有重要意义.3 位取代的 6 一乙酰氧基莨菪烷在实验室中容易得到,是理想的合成包甲素类似物的原料之一.我室设计合成了多种外消旋的和手性的 3,6 二取代包甲素类似物-.通过生物活性筛选,发现它们中间许多具有与包甲素类似的活性.构效关系研究表明,3,6一二取代包甲素类似物中(6s)6B 乙酰氧基是 M 受体效应的必需基团,C3 位取代基对活性有影响,此类化合物对映体活性亦不相同本文研究对象为手性 3,6 二取代包甲素类似物“具有生物活性的天然包甲素的绝对构型为 s构型-,我们推断
16、 G;的 s 构型对 3,6 一二取代包甲素类似物的拟胆碱活性也是必需的,所以本文设计合成的手性包甲素类似物均为 6S 构型.在常见 3,6 一二取代莨菪烷中已知外消旋 60 一羟基莨菪烷一 3 一酮(I)易被拆分,且其左旋体和右旋体的绝对构型已知,故我们选择 I 为起始原料,开展我们的研究工作.本文报道的工作为确定某些 3,6 一二取代包甲素类似物的绝对构型提供了基础.如本室曾以外消旋 3a 一羟基 6B 一乙酰氧基莨菪烷为原料经合成,拆分制备了四对共 8 个手性包甲素类似物,其中一些产物具有明显的生物活性,但绝对构型未知.如果我们以绝对构型已知的手性m 为原料制备上述活性包甲素类似物,通过
17、与上述活性产物对照测定旋光度,就可以确定其绝对构型.此结果有助于研究这类化合物的构效关系及寻找高效低毒的 M 一受体新药.这一方法也可以用于其他包甲素类似物绝对构型的研究,此项工作正在进行中.【参考文献】:1:扬靖华,谢晶曦包公藤甲素类似物的台成J:药学,1991.26:9489522冯菊妹 ,张佩瑾俞蔼瑶.等包甲紊台成类似物柏过筛试验 J上海第二医科大学,1990,10:3243253XiaoSH,BrcsiA.NI)enlethyIadonof()一 60 一 acetoy 一 3 一tm 一日 symhesst】一郎一 acetoxynonTopeme:JHereto.ycLicChum
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19、nekA,etalTheendogenousvasubarelasta.thatgovernsdevelopmentandprogressionofmottocrotalineinducedpulmonaryhypertensioninfatsisanovelevrelatedtothefineproteina.seapsinJJCllnInvest,1994,94:11631171:2StettmarkKR,MechamRPCeuara 力 dmolularmechanisms.f【l 珂 vascularremovingJ1A 肌 uRevPhyslot,1997,(1):891443Be
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