1、组织工程中控制药物的释放生物材料的跨领域研究所中心，那不勒斯二世大学，那不勒斯，意大利摘要组织和细胞的指导的概念正在迅速发展有关的微环境对细胞的影响的更多信息，功能和组织形态变得可用。这些披露导致长足的进步，使多功能生物材料的新一代的设计能够模仿分子调控的特点和本地的三维结构的细胞外基质。微型和纳米结构的支架，能够隔离并提供一个非常具体的方式，生物分子基已经被证明可以有效的指导功能的血管生成和控制干细胞分化，修复骨。虽然这些平台代表第一次尝试模仿复杂的时间和空间的微体内的共生增加材料工程，药物输送技术，细胞和分子生物学，但最终可能导致编码必要的生物材料信号，引导和控制发展过程中的组织和器官特异
2、性的分化和形态。目录1.简介2302.细胞外基质模仿作为支架设计的指导方针2303.组织工程支架作为控制释放模型2323.1 穿插信号.2323.2 固定信号2343.3 从细胞信号传递2344.蛋白质在组织工程中的潜在利益输送系统2364.1 连续输送.2364.1.1 非生物降解系统2364.1.2 生物降解的系统2364.2 通断传递2374.2.1 程序传递系统2374.2.2 触发传递系统2375.在三维支架输送系统集成的问题. 2376.结论238参考文献2381、 简介组织工程（TE），旨在修复和恢复采用三种基本的 “工具”的受损组织功能，即细胞，支架和生长因子（GFs），然而，
3、这些并不总是同时使用。另一方面，收集最近的实验和临床证据表明，任何组织工程的方法成功主要依靠这三个组件之间的微妙和动态的相互作用和功能性组织整合和再生取决于他们聪明的整合。下一代的支架将不仅要提供足够的机械和结构的支持，也要积极引导和控制细胞黏附、迁移、增殖和分化。这是可以实现的，如果支架的功能扩展提供生物信号能够引导和指导细胞功能通过一种细胞基质提示展示和生长因子隔离和传递的组合。因此，一个理想的支架应具备三维结构，并明确与微观结构孔隙网络互连，机械性能类似的自然组织，在可控降解和吸收率下具有良好的生物相容性和生物可吸收性，以及在隔离和传递特定的生物活性因子提供控制，以加强和指导再生过程。微
4、观和纳米制造技术的最新进展，为设计支架具有提供控制细胞空间组织和在本地组织的细胞模仿微结构组织的很明确的有规立构的架构提供了可能性。此外，通过结合材料化学及加工技术，支架降解率被用于匹配组织的生长率，用再生组织可能逐步取代这种支架的这种方法。进一步加强已复杂的基质的功能，通过编码能力用足够的剂量暴露大量生物信号并为所需的时间范围，代表了组织工程今天的重大科学和技术的挑战。生长因子的推注在这些情况下将不会是有效的，因为他们迅速扩散目标位置，很容易使酶消化或失效。此外，本地的传递和长时间的生物活性分子的暴露，是必要的最大限度地减少对非目标的位置的释放，并支持这通常在很长一段时间中发生的组织再生。因
5、此，它已经很快意识到通过整合，控制支架材料内释放的策略可能会导致能够控制和引导的新型多功能平台组织再生过程。通过重演提交的时空微环境天然细胞外基质（ECM），它希望成功引导对新组织形成的构造演化，包括需求不同途径诱导细胞的反应。从这个角度来看，组织工程可以被视为在其中的生物活性分子被很好地用于动态匹配向内生长需要的组织的控制药物传递的一种特殊情况。组织工程的支架再生潜力的控制在近年来已显著提高，主要通过使用药物释放支架或者通过将药物传递装置合并到组织工程支架上。例如，对需求的响应基质的基础上生长因子释放酶触发已实现通过引入裂解酶，连接释放分子和生物活性蛋白质之间的共价相互作用。此外，强有力的形
6、成因素已加载在聚合物堆并放入各种生物材料，使持续控制点源释放而保持生物活性如同在文献里广泛地复习。尽管增强组织释放支架提供的组织指导和再生令人印象深刻，但若干挑战还没有得到广泛的解决。这些随着时间的推移和小批量的空间，包括严格控制多个生物大分子的因素和其梯度在支架的间隙，以及在支架组织接口。此外，还有一种缺乏研究关于局部微环境的有效剂量，时空梯度的大小和发展技术战略整合及定位在支架内测微空间分辨率的给药装置。在这次回顾中，我们将首先总结了复杂的过程随着细胞指导发生在本地的细胞外基质最新的战略设计能够仿生支架部分，概括了这些进程。一个合成概述控制释放在组织工程的相关因素的最有前途的方法将到来。最
7、后，面临的主要挑战时间和空间的精心策划与设计的新型支架，暴露的生物大分子基将被介绍和批判性讨论。2、细胞外基质模仿作为支架设计的指导方针细胞外基质，天然培养基中的细胞增殖，分化和迁移，是组织再生的黄金标准。细胞外基质的相互作用是具体的和一对一的。细胞合成，组装和降解细胞外基质成分响应特定的信号，另一方面，细胞外基质控制和指导特定的细胞功能。连续的串扰细胞与细胞外基质之间对于组织和器官发展和维修是必不可少的，同时提供一个结构性的指导（即定向细胞迁移）在分子和细胞指导水平（即信号分子传递）。细胞外基质是一个高度组织的动态生物分子环境在许多的增殖-黏附- 分化基序中，支配细胞行为，不断产生，分开并释
8、放，诱导基质合成和降解（见表 1）。这些基序是根据本地释放的细胞刺激，一般发生退化后它们绑定到细胞外基质的粘附位置。细胞通过属于整合素家族的分子附着到细胞外基质并识别通过细胞表面受体的特定氨络酸序列。整合素受体在微细胞膜补充，并在这些领域的整合沟通与结构和信号分子影响的运输，细胞外基质分子的降解和分泌，内吞作用和细胞命运。此外，固态，结构细胞外基质分子为分泌他们的需求释放的信号分子充当分储藏所。除了表面上存在的不溶性的因素和蛋白质相邻的细胞，分子线索，主要是定义微环境包括水溶性大分子，如，生长因子。生长因子是蛋白质分子间的具体细胞细胞外基质的信号，这是在细胞外基质动态通过特定的表面受体的性能，
9、推进生长因子调整的活动。生长因子在本地分泌细胞外基质，它们以不溶性/潜形式存储通过糖胺（如肝素）的特异性结合，能够引起他们一旦被释放的生物活性。在组织形态发生过程中，可溶性细胞外基质的存在指导细胞的行为，因此，支配新组织的形成和组织。生长因子的隔离在细胞外基质内以惰性形式必要进行快速的信号转导，让细胞外信号处理采取时限类似细胞内。此外，生长因子的浓度梯度在细胞外基质的维护和平衡发挥了重要作用，因为梯度直接细胞黏附，迁移和分化来自给定的祖细胞和组织成复杂的结构，如血管细胞模式网络和神经系统。因此，在组织的空间格局取决于细胞外基质和浓度分布/ 梯度扩散的生物活性因素的结构特征。最近在生物材料科学的
10、研究已驱使材料再造自然仿生学的设计灵感三维结构。几种微型和纳米加工策略在试图模仿已应用于细胞外基质的纤维结构，空间分布细胞组织，生存提供必要的指导与功能。这些技术包括气体发泡，固体自由形态的制造（SFF）（3D 印刷，3D 绘图）分子和纳米粒子自组装，静电，分子和纳米模板。尽管支架微架构和立体形态的细胞功能和指导的影响已被证明在几个系统与不同类型的细胞中，底层机制其中细胞识别和解码的拓扑信息目前仍不清楚。各种可生物降解和多种生物相容性的聚合物已加工制作有规立构的支架，包括合成聚合物，如聚（乳酸）（PLA），聚（乙醇酸）及其共聚物，聚（乳酸 - 乙醇酸）共聚物（PLGA），聚（ -己内酯）（PC
11、L）和天然聚合物，如胶原蛋白，纤维蛋白原（表 2）。大多数技术曾经遭受预成型的支架的限制和细胞必须加载的空隙内往往小于细胞的大小。3、组织工程支架作为控制释放模型组织工程的后代支架的扩展功能和生物活性需要增加与细胞和分子生物学的融合，以确定新的设计参数，生物启发的设计方法。合成生物启发的细胞外基质应播送特定的细胞活动，如补充和提高周边宿主细胞迁移到支架，或应引导形成过程其间隙内通过微调增长和形态因素的空间和时间梯度。一个分子之间的本地浓度和时空梯度，取决于支架的输运性质，约束力和分子退化率及其产生率间的微妙的平衡。一旦生物活性分子的运输机制和生物衰减时间常数是已知的，这几乎是可以策划任何在支架内复杂的静态或动态的梯度分布，包括能够在预定的速度提供有关生物大分子的人工水库。然而，梯度幅度和最佳的时间框架征求所需的细胞反应是未知的。在支架设计的显著进步，可以通过对成形素及其对细胞命运的梯度的定量方面影响的更深入的了解而实现。控制分子微环境的一个可能的尝试可以使用组织工程支架作为控释平台。这可以通过在三维支架信号分子的混合，他们简单地分散于基质，或他们用静电相互作用和共价键支架的固定。一个基因调整方法也是可行的，通过引入一个特定的蛋白质信号诱导组织再生的目标细胞核酸编码。以这种方式，每个细胞可以作为一个单一的释放信号蛋白源点。
