1、糖皮质激素在肿瘤治疗中的合理应用 摘 要 糖皮质激素在肿瘤治疗过程中发挥着重要作用，包括作为化疗方案的组成药物直接抗肿瘤、治疗肿瘤的某些合并症和肿瘤治疗相关不良反应等。本文介绍糖皮质激素在肿瘤治疗中的应用范围、用法及注意事项。 关键词 糖皮质激素 肿瘤 治疗 中图分类号：R977.11 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2011)12-0581-04 Rational application of glucocorticoids in the treatment of m alignant tumor ZHOU Xin-li （Department of Oncology，Huas
2、han Hospital，Fudan University，Shanghai，200040） Abstract Glucocorticoids play an important role in the treatment of m alignant tumor. They exerted direct anti-tumor effects in combined chemotherapy，controlled complications of cancer，and relieved tumor-related adverse reactions. This article introduce
3、s the application range，dosage and administration，and precaution of glucocorticoids in treatment of m alignant tumor. Key words glucocorticoid；tumor；therapy 糖皮质激素（glucocorticoids，GCs。以下简称为激素）是由肾上腺皮质分泌的类固醇激素，具有强大的抗炎、免疫抑制和抗过敏作用，在临床上应用广泛，而其合理应用一直是大家关注的话题。在肿瘤患者治疗过程中，激素也发挥着重要作用，不仅可以作为化疗方案的组成药物直接抗肿瘤，还可以治疗
4、肿瘤的某些合并症和肿瘤治疗相关不良反应。但有基础研究表明，激素可诱导部分实体瘤对化疗耐药，由此降低化疗药物的疗效。因此，了解激素在肿瘤治疗过程中的作用将有助于其合理应用。 1 作为化疗方案主要组成药物直接抗肿瘤 1.1 淋巴源性恶性肿瘤 激素是淋巴系恶性肿瘤治疗中最重要的药物，因其能诱导淋巴细胞凋亡，故常用于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤和骨髓瘤的化疗。另外，激素在与细胞毒类药物合用时对肿瘤细胞蛋白质合成抑制增强，并能促进蛋白质分解而使细胞毒类药物的疗效提高。无论是泼尼松、甲泼尼松还是地塞米松，在初治淋巴系统恶性肿瘤的一线化疗中均起着关键性作用。如急性淋巴细胞白血病诱导方案VDLP（长春新碱、柔红
5、霉素、门冬酰胺酶和泼尼松）、非何杰金淋巴瘤的经典一线化疗方案CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）、何杰金淋巴瘤的ABVD方案（多柔比星、博来霉素、长春新碱和地塞米松）、多发性骨髓瘤的MP方案（美法仑和泼尼松）或VAD方案（多柔比星、长春新碱和地塞米松）中均含有激素；对某些不能耐受标准化疗的患者或者在某些急症情况下甚至可以单用激素缓解病情。对一线化疗后复发患者仍可采用含激素的化疗方案治疗；对某些低度恶性淋巴系统恶性增殖性疾病患者还可以采用小剂量泼尼松作维持治疗。在淋巴源性恶性肿瘤治疗中，激素的用法一般为每日清晨6至8时一次给予全天剂量，使之与正常节律同步而减少其毒性和不良反应。 在淋
6、巴源性恶性肿瘤治疗中使用激素应注意以下几点 1）在治疗急性白血病中：急性白血病常合并发热，由于含激素化疗方案可以同时控制体温，往往会掩盖原有感染所致发热，从而延误对感染的及时控制。但在对急性淋巴细胞白血病应用VDLP方案化疗时，因激素使用时间较长，常出现骨髓抑制而感染发热，此时在有效控制感染的情况下应尽量维持原方案中的激素剂量不变直至化疗结束。如果感染非常严重，则需视当时情况调整所用激素的剂量。由于激素对各种原因引起的炎症都有明显的非特异性抑制作用，所以如果泼尼松剂量在10 mg/d左右，可不急于减量；如果20 mg/d或者应用针对病原的抗菌治疗无效，则应尽快减量以防止感染病灶扩散。 2）在治
7、疗淋巴瘤中：激素在未能手术切除的胃肠道恶性淋巴瘤患者中极易引起消化道大出血或者肠穿孔而危及生命；对已行胃或肠节段切除术患者则需特别警惕肿瘤消耗引起的营养不良或低蛋白血症所致胃肠吻合口愈合延迟。手术后如病变范围比较局限、无周围组织和脏器侵犯，一般可在手术后3周左右伤口愈合后才开始化疗，首次化疗中可以使用激素，但必要时应适当减量。 3）在治疗多发性骨髓瘤中：VAD方案常用于复发和难治的多发性骨髓瘤患者的治疗，方案中地塞米松的用量达到40 mg/d，并在第14、912和1720天应用。激素能阻滞溶骨细胞活动因子、明显改善临床症状，在方案中起重要作用，不要轻易减量。如果患者必须要用VAD方案，但又合并
8、有控制不满意的糖尿病或高血压、或精神症状、或隐性感染灶等时，可酌情减量。地塞米松剂量20 mg/d可能会降低疗效，21.5 mg/d是大多数患者能接受的常规剂量。 1.2 转移性激素抵抗性前列腺癌 前列腺癌是雄激素依赖性肿瘤，但几乎所有初始对内分泌治疗敏感的前列腺癌患者最终都将产生激素抵抗而最终死亡。多西他赛加泼尼松3周治疗方案是目前激素抵抗性前列腺癌的一线标准化疗方案，TAX327研究已证实其能较米托蒽醌联合泼尼松治疗延长患者25%的生存时间1，推荐用法为每21天为一疗程，其中第1天静脉滴注多西他赛75 mg/m2，同时在第121天口服泼尼松5 mg、bid。对一线治疗耐药后的患者，二线治疗
9、中激素仍有用武之地：每21天为一疗程，第1天静脉滴注米托蒽醌12 mg/m2，同时在第121天口服泼尼松5 mg、bid，可使部分患者症状减轻、血清前列腺特异抗原水平降低。 2 治疗肿瘤的合并症 2.1 治疗上腔静脉综合征 上腔静脉综合征是上腔静脉受外围肿块压迫而产生的一组症候群，多由肿瘤、特别是肺癌和恶性淋巴瘤引起，属于肿瘤急症和亚急症范畴，需及时给予放疗或化疗，同时应用地塞米松1020 mg治疗37 d，可以减轻呼吸困难、缓解放疗或化疗相关水肿。 2.2 治疗脊髓压迫症 脊髓压迫症是指脊髓受到急性或亚急性压迫，会产生一系列的神经压迫症状、甚至出现肢体瘫痪。脊髓原发肿瘤或转移性肿瘤是导致脊髓
10、压迫症的主要原因，也是肿瘤急症，病程短、发展快，尽早放疗非常重要。在治疗早期，静脉给予地塞米松可以减轻脊髓水肿、缓解脊髓压迫症的疼痛、迅速改善神经系统症状及运动功能，推荐用法为每6小时静脉给予地塞米松10 mg、连用3 d后减量维持到放疗结束。 2.3 治疗颅内肿瘤所致颅高压 原发性或继发性颅内肿瘤可能导致局部脑水肿和颅内压增高、甚至脑疝形成，治疗可采用针对肿瘤本身的放、化疗，必要时甚至可以进行手术减压。激素能够通过降低毛细血管通透性、改善血脑屏障功能、稳定脑细胞膜离子通道、抑制脑脊液分泌等减轻间质性脑水肿的发生，常与甘露醇联合使用，一般使用地塞米松每日34次、每次10 mg，待针对颅内肿瘤的
11、放疗或化疗开始1周后再每周减量50%，4周内完全停用或至放疗结束。 2.4 治疗肾上腺皮质功能减退 下丘脑或垂体附近的肿瘤如垂体瘤、脑膜瘤、松果体瘤甚至转移性肿瘤均可引起垂体功能减退，致使促肾上腺皮质激素分泌不足，而肾上腺肿瘤则可直接引起促肾上腺皮质激素分泌不足。这两种因素在临床上均可能导致肾上腺皮质功能减退，需要使用激素替代治疗，常选用泼尼松，剂量视病情轻重调整，尽量模仿生理分泌节律给药：轻者2.55 mg/d，上午8点顿服；中等度者7.5 mg/d，上午8点服5 mg、下午4点服2.5 mg；重者1015 mg/d，可在下午6点后加服剩余剂量。值得注意的是，由于长期大剂量替代治疗会引起较多
12、不良反应，故一旦病情稳定后即需改用维持量，尽可能采用小剂量。 2.5 治疗癌性疼痛 激素能稳定神经元细胞膜、阻断神经肽合成、减轻受损神经根的炎症水肿、抑制前列腺素合成等，由此发挥其在肿瘤患者中的镇痛作用。单独使用口服地塞米松7.59.0 mg、qd，每35天按30%50%减量，直到停用或低剂量维持、或联合其它镇痛药物，对中、重度癌痛患者可达到完全或明显缓解的效果。甲泼尼龙为美国综合癌症网络发布指南中推荐的晚期癌痛用药，但迄今为止很少见实际应用的文献报道，试用于脑转移引起的头痛、骨转移引起的疼痛有较好的止痛效果。 2.6 其它（如癌性发热、乏力、纳减等） 激素主要通过抑制体温中枢对致热源的反应、
13、减少内热源的释放降低体温，如小剂量泼尼松、地塞米松短程使用。有部分回顾性分析显示，激素可以改善肿瘤患者的乏力、纳减，但由于样本量小、激素用法用量缺乏统一标准、缺少对照和观察指标具有主观性等，结果有待验证。 3 处理肿瘤治疗相关不良反应 3.1 治疗放射性损伤（包括放射性肺炎、放射性皮炎、放射性脑病等） 1）放射性肺炎。激素是目前治疗放射性肺炎常用而有效的药物、特别是早期使用更有效，能降低肺实质细胞和微血管的损害程度、减轻肺组织渗出及水肿。可使用泼尼松60100 mg/d分次口服，症状改善后逐渐减量至1015 mg/d，总疗程为36周。重症患者可用地塞米松静脉滴注1015 mg/d，症状缓解后改
14、为口服，每日3次、每次15 mg；亦可用地塞米松雾化吸入，对减轻全身反应有效。 2）放射性皮炎。是肿瘤放疗最常见的并发症，约87%的放疗患者会出现红斑及其以上的放射性皮肤反应，其中湿性脱皮的发生率为10%15%。激素类乳膏如1%氢化可的松乳膏可能对缓解局部的干燥和瘙痒有一定作用。Shukla等2研究发现，局部应用倍氯松喷雾剂可以减轻乳腺癌术后放疗患者的皮肤湿性脱皮发生率。但激素可使皮肤变薄，长期应用具有依赖性，且可能掩盖表面的感染，使用应谨慎。 3）放射性脑病。对头颈部肿瘤或颅内肿瘤放疗时，脑组织受到放射线照射，在多种因素的联合作用下会导致神经元变性、坏死，从而引起放射性脑病。对放射性脑损伤的
15、治疗可以使用激素，其机制为抗炎消肿、减少细胞因子释放和抑制免疫反应。虽然激素有助于稳定毛细血管的完整性，却并不能影响放射性损伤的临床进程，但在早期以水肿为主要表现时，激素治疗有益。有关激素使用的剂量、疗程和时机等方面的意见目前尚未统一，早期、短疗程、大剂量方案可能更具优点。有研究报道用冲击剂量甲泼尼龙1 g/d、连用5 d治疗放射性脑病14例，症状及影像学均有改善，总有效率达85.72%3。 3.2 化疗呕吐的防治 地塞米松可用于预防化疗所致呕吐，是最常用的止吐药物之一，可能是通过抗炎及抗毒素作用、减轻外周神经损害和保持正常的胃肠动力而使呕吐减轻的。单剂口服地塞米松12 mg或每天单次给药适用
16、于接受低致吐风险药物化疗者；化疗前半小时联合给药地塞米松和5-羟色胺-3（5-HT3）受体拮抗剂适用于接受高、中致吐风险药物化疗患者，可增强5-HT3受体拮抗剂的活性。 3.3 某些化疗治疗的预处理 为预防过敏反应，可在紫杉醇类药用药前12和6 h各口服地塞米松20 mg。为了降低皮肤反应的发生率及其严重程度，培美曲塞治疗过程中包含了口服地塞米松每日2次、每次4 mg于给药前1天、给药当天和给药后1天连服3 d的预处理方案。另外，近年来抗肿瘤生物靶向药物的使用越来越多，如利妥昔单抗用于CD20阳性的B细胞淋巴瘤、曲妥珠单抗用于HER2过度表达的乳腺癌、西妥昔单抗用于K-ras野生型结肠直肠癌等
17、。在使用这些生物制剂前，为避免出现过敏反应，常规静脉推注地塞米松5 mg。 3.4 化疗药物外渗的处理 化疗药物输注过程中漏出或渗浸到皮下组织中可能会造成皮下组织的损伤，严重者会引起组织坏死和溃烂。此时除使用适当的解毒剂外，可直接应用普鲁卡因2 ml加50100 mg的氢化可的松或0.5%利多卡因510 ml加地塞米松5 mg局部皮下封闭注射，以缓解疼痛、减轻组织损伤。如静脉内、外同时封闭治疗，效果可能更好，具体用法是：用2%利多卡因100 mg、地塞米松5 mg加生理盐水10 ml配制成封闭液，把1/2量的封闭液从原静脉通路缓慢注入静脉血管内以保护血管内皮，然后将剩余的1/2量封闭液作局部皮
18、下封闭注射。 3.5 骨髓抑制 对化疗过程中出现骨髓抑制、导致血小板降低至20109/L以下或有临床出血表现的患者，在没有单采血小板输入的条件下可考虑给予泼尼松30 mg/d，因为泼尼松能改善毛细血管的脆性、减少出血危险。一般应用1周左右，待骨髓抑制有所恢复、血小板数量有所上升和出血倾向缓解后即可停用，不需逐渐减量。 对那些预计生存期有限的肿瘤患者如颅内肿瘤患者等需要使用激素时，通常长期使用才出现的不良反应如骨质疏松、血糖轻度升高等对患者的影响不大。但对生存期长的肿瘤患者如淋巴瘤、乳腺癌患者，使用激素时必须注意其所有、包括停药引起的不良反应。肿瘤患者使用激素时还要考虑激素对肿瘤治疗可能存在的影
19、响。体外研究发现，地塞米松能抑制顺铂和氟尿嘧啶诱导的乳腺癌细胞凋亡、促进肿瘤细胞的生长4，抑制氟尿嘧啶、顺铂、吉西他滨或射线引起的结肠癌和肝癌细胞凋亡。在地塞米松存在的情况下，结肠癌和肝癌细胞的生存能力增强、生长加快5。虽然这些实验使用的激素浓度远超临床用药浓度，但临床应用激素的浓度是否会影响肿瘤治疗的效果目前尚无结论。不过，这已提醒临床医生，在给肿瘤患者使用激素时应严格掌握适应证，避免不必要的选用。 4 典型病例介绍 女性患者，54岁，因“咳嗽8个月余、头晕3个月”入院。既往有高血压史10年余，口服卡托普利后血压控制在130/88 mm Hg左右；糖尿病史3年，口服阿卡波糖使空腹血糖维持在7
20、8 mmol/L；有慢性乙型肝炎大三阳史20年，肝功能正常。身体检查：血压135/90 mm Hg，浅表淋巴结无肿大；心、肺、腹无殊，左下肢肌力减退，病理征阴性；肺CT示左下肺有不规则肿块7.56 cm，部分突入纵膈；头颅MRI示右顶叶单发占位22 cm，伴周围水肿；骨ECT示骨盆弥漫性骨质破坏；气管镜下活检示腺癌。诊断为“左肺腺癌，cT4N2M1”。入院后1周针对颅内病灶行刀放疗，放疗前3天及放疗开始后1周内给予甘露醇250 ml加地塞米松5 mg静脉滴注以减轻水肿。放疗结束后即开始全身化疗，采用肺腺癌一线化疗方案培美曲塞加顺铂治疗，同时口服地塞米松每日2次、每次4 mg，于培美曲塞给药前1
21、天、给药当天和给药后1天连服3 d，未出现过敏反应；化疗给药前给予昂丹司琼8 mg和地塞米松5 mg静脉推注，化疗当天及第2天出现轻度恶心及胃纳减低，无呕吐。化疗后出现I度骨髓抑制。化疗2个疗程后，肺内肿块缩小至2.52.1 cm。继续原方案化疗4个疗程后患者出现腰痛，疼痛评分7分，左下肢活动不便，腰椎MRI示L3椎体压缩性骨折，颅内有新发病灶，病情进展，给予地塞米松7.5 mg口服3 d及唑来膦酸4 mg 1剂缓解腰痛，腰椎放疗开始后2 d停用地塞米松，NRS评分2分，至放疗结束腰痛消失。放疗同时口服厄罗替尼150 mg、qd，2个月后病情仍进展，对症支持治疗约6周后因多器官功能衰竭死亡。患
22、者总生存期8个月，病程中血压控制良好，但血糖一度升高至31 mmol/L，改用胰岛素治疗后空腹血糖稳定在10 mmol/L，未出现酮症。另外，患者于诊断之初、放疗和化疗开始时即口服拉米夫定抑制肝炎病毒，病程中未出现肝功能异常。 该病例为晚期肺癌脑转移及骨转移患者，在其8个月的诊治过程中多次使用激素，包括颅内占位伴发的脑水肿、颅内病灶放疗过程中的脱水、化疗药物培美曲塞治疗的预处理及与昂丹司琼联合防治顺铂引起的呕吐，在出现腰椎转移性腰痛后及腰椎放疗时又短程使用了地塞米松，在使用激素的各个环节均取得了一定疗效。虽然出现了一过性血糖升高，但改用胰岛素后血糖得到了有效控制，未出现其它激素相关不良反应。
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