1、心力衰竭临床研究现状:2017 杜闻莹 郑刚 天津市第三中心医院分院心内科 摘 要： 近年来一些基础的动物实验和临床研究对心力衰竭 (HF) 发病机制进行了探讨, 初步揭示了与 HF 发病有关的病机制和发病途径, 为早期识别 HF 的发生, 有效地阻止 HF 病情的发展和恶化提供了有益的帮助。目前临床上有多种生物标志物和非实验室诊断方法不仅可以为临床医师提供关于 HF 诊断和严重程度的信息, 还有助于改善预后和治疗策略。随着相关研究的逐渐深入以及新型治疗药物的不断问世, 进一步丰富了慢性 HF 的药物治疗学内容。关键词： 心力衰竭; 临床研究; 病死率; 作者简介：郑刚 E-mail:收稿日期
2、：2017-10-17Present Condition of Clinical Research in Heart Failure:2017DU Wenying ZHENG Gang Department of Cardioglogy, Tianjin Third Center Hospital Branch; Abstract： In recent years, animal experiment and clinical research have discussed on some basic pathogenesis of heart failure ( HF) , revealin
3、g the pathogenesis and pathway and of HF, which provides a useful help to early recognition of the occurrence and effective prevention of the progression and deterioration of HF. At present, there are many biomarkers and non-laboratory diagnostic methods, which can not only provide clinicians with i
4、nformation about the diagnosis and severity of HF, but also help to improve the prognosis and treatment strategies. With the gradual deepening of related research and the advent of new therapeutic drugs, the content of drug therapy for chronic HF is further enriched.Keyword： Heart failure; Clinical
5、research; Mortality; Received： 2017-10-17心力衰竭 (heart failure, HF) 是由于心脏的收缩功能和或舒张功能发生障碍, 不能将静脉回心血量充分排出心脏, 导致静脉系统血液淤积, 动脉系统血液灌注不足, 从而引起心脏循环障碍综合征, 此种障碍综合征集中表现为肺淤血、腔静脉淤血。2017 年开展了多项有关 HF 流行病学调查、发病机制研究、临床诊断探讨, 特别是对急性 HF (acute heart failure, AHF) 和慢性 HF (chronic heart faiture, CHF) 的药物治疗进行多方位的分析。分析近年来HF
6、病因、发病率和病死率的变化趋势, 可为未来预防和治疗 HF 提供重要的信息。随着研究的不断深入, 未来 HF 的治疗不仅改善患者症状、提高患者生活质量, 更重要的是针对心肌重构的机制, 防止和延缓心肌重构的发展, 从而降低HF 的住院率和病死率。1 流行病学调查北京 AHF 注册登记研究观察了北京地区 14 家医院急诊治疗的 3 335 例 AHF 患者, 结果发现, 15%的患者在 30 d 内死亡, 32.27%在 1 年死亡。1 年死亡和再住院率高达 60%。冠心病是 AHF 患者最常见的病因, 占 43.3%, 主要是心肌缺血 (30%)1。INTER-CHF 研究在 6 个区域的 1
7、08 个医疗中心连续招募 HF 患者, 其中 3 695 例 (66%) 为门诊患者, 2 105 例 (34%) 为住院患者, 研究表明 HF 患者的病死率在心脏和非心脏因素的多变量调整后仍存在显著的区域差异, 地区间病死率的差异可能是医疗基础设施、环境和遗传因素共同作用的结果2。SCCS 研究招募了 27 078 例白人和黑人男性和女性参与者, 这些参与者之前没有 HF 病史。结果提示, 在低收入人群中, 所有种族-性别的 HF 发病率高于其他队列以往报道的发病率3。Christiansen 等4对来自 3 个丹麦全国登记册数据进行研究, 结果显示, 在过去 20 年中, 丹麦的 HF 发
8、生率在老年人 (50 岁) 中下降, 但在年轻人 (50 岁) 中增加。这一发现可能预示着 HF 造成的社会负担不断增加。Shen 等5分析了 19952014 年进行的 12 项随机对照试验中的 40 195 例患者 (平均年龄 65 岁, 男性占 77%) 。该结果提示, 近 20 年来有症状、射血分数降低的 HF (heart failure with reduced ejection fraction, HFr EF) 患者的猝死发生率降低 44%。2 发病机制2.1 基础研究程序性细胞死亡, 包括细胞凋亡、线粒体介导的细胞坏死和程序性坏死, 在缺血性心脏损伤、病理性心脏重构和 HF
9、的进展中起关键作用。尽管细胞凋亡和线粒体介导的坏死信号转导已经比较明确, 但人心脏程序性坏死的调节机制及其在 HF 发病机制中的意义尚远未阐明。新的动物实验证据提示肿瘤坏死因子受体相关受体 2 在心脏程序性坏死及其在 HF 发病机制中发挥重要作用, 肿瘤坏死因子受体相关受体 2 为心脏的病理性重构和 HF 的治疗提供新的靶点6。免疫系统在心肌稳态和损伤反应中起着举足轻重的作用。白细胞介素 (interleukin, IL) -4 和 IL-13 是 2 型抗炎细胞因子, 其信号是通过常见的 IL-13 受体 1链和 2 型 IL-4 受体所介导的。在人类和小鼠的研究结果首次表明 IL-13 受
10、体 1在心肌稳态和 HF 中的作用, 这为心脏病的治疗提供了新的治疗靶点7。不适当的持续炎症是慢性缺血性 HF 的一个标志, 然而, T 淋巴细胞其中的病理生理作用尚不清楚。研究显示, HF 个体的心脏和脾脏 T 细胞可诱导心脏损伤和重构, 并在过继性转移上保留记忆8。心脏细胞表面有一种能促进 CHF 的受体蛋白, 抑制这种蛋白质可能有助于治疗一种影响全球 2 000 多万人的疾病。研究结果证实, 组成型 Crhr2 激活引起心脏功能障碍, Crhr2 阻断可能是 CHF 患者的有希望的治疗策略9。暴露在空气污染的环境中, 即使对于仍然处在子宫中的胎儿, 也可能会带来可怕的风险。研究显示, 即
11、使胎儿在妊娠期接触到这些物质, 也会使他在后天中更容易罹患心脏衰竭10。透明质酸是小鼠内皮细胞发生间质转化和心脏正常发育所必需的。透明质酸酶 2 缺失 (Hyal2) 的小鼠和人会导致渐进性和严重的舒张功能障碍, 最终发生心脏衰竭11。2.2 射血分数保留的 HF (heart failure with pre-served ejection fraction, HFp EF) 动脉硬化程度越高与动脉粥样硬化事件风险增加相关。然而, 独立于其他危险因素, 其对 HFp EF 的风险影响尚不清楚。通过脉搏波传导速度来测量的动脉硬化, 在对传统的心血管危险因素进行调整后, 与 HF 或其亚型的风险
12、并不是独立相关的12。心肌细胞耐受辐射, 但心脏暴露在辐射下可导致冠状动脉微血管内皮发生炎症反应, 而这也是导致 HF 尤其是 HFp EF 的发病机制。目前保守乳腺癌放射治疗期间, HFp EF 的相对风险随着心脏辐射暴露的增加而增加。这些数据进一步支持冠状动脉微血管在 HFp EF 的病理生理学中的重要作用13。可溶性致瘤性抑制受体是一种生物学标志物, 在某些全身性炎症性疾病中有所升高。合并症驱动的微血管炎症被认为在 HFp EF 的病理生理中发挥关键作用。该结果提示, 致瘤性抑制可能是 HFp EF 患者全身炎症反应和潜在的心外起源标志14。2.3 CHF肾脏生物标志物 IL-34 在
13、HF 患者中明显升高, 并与肾功能不全和冠状动脉疾病发生 HF 相关。新研究结果提示, IL-34 在 CHF 中是一个重要的心血管死亡、HF住院和全因死亡率的预测因子, 尤其是伴随肾功能不全15。中晚期肝纤维化/肝硬化与 CHF 风险相关, 相关性不受人类免疫缺陷病毒/丙型肝炎病毒影响16。半乳糖凝集素 3 是一种 -半乳糖苷凝集素, 半乳糖凝集素 3 具有促炎作用。心肌半乳糖凝集素 3 可作为心脏炎症和纤维化的可能指标, 取决于 HF 的发病机制。然而, 循环中半乳糖凝集素 3 似乎不能反映心内膜半乳糖凝集素 3 水平或心肌纤维化17。鞘氨醇 1-磷酸作为心肌保护分子阻止了心脏细胞在心脏病
14、发作和 HF 等事件后死亡18。早期生活干预可能有助于降低 HF 的长期风险, 即使在体质指数正常的人, 也应纳入有氧体质和肌肉力量19。3 临床诊断3.1 AHF尿液中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白是急性肾损伤和各种疾病不良事件的早期预测指标;临床研究证实, 在 AHF 患者中, 入院第 1 天升高的尿液中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平与临床急性肾损伤的发生、发展相关, 并且与预后较差独立相关20。脑啡肽原及其受体分布广泛。脑啡肽对心脏具有抑制作用, 但难以直接测量;而脑啡肽原比较稳定, 可作为评估脑啡肽的替代指标。GREAT 研究结果提示, 脑啡肽原水平可反映 AHF 患者的心肾状态,
15、 对肾功能恶化、院内死亡率及随访期间死亡率具有预测价值21。3.2 不同类型 HF在 HFp EF 患者中, 可以明显观察到炎症和血管生成介导的相互作用, 而 HFr EF 患者中观察到的主要为心脏牵张介导的相互作用。重构标志物骨桥蛋白与血管生成标志物神经纤毛蛋白可以预测 HFp EF 患者的结局, 而不能预测 HFr EF患者的结局22。胸腺素 4是一种 X 连锁基因的产物具有心血管保护性能。一项研究结果提示, 女性 HFp EF 患者血浆中胸腺素 4水平升高, 并且可以提供预后信息23。目前的指南推荐使用 N 端心房利钠肽前体水平和休息/运动超声心动图 (E/e的比值) 来确诊, 但另一项
16、研究结果提示, 加入运动状态下E/e的数据可以提高灵敏度和阴性预测值, 运动超声心动图检查可帮助排除HFp EF24。此外, 新的代谢组学生物标志物板具有提高 HFr EF 检测的潜力, 即使在轻度或无症状阶段。而观察到的变化进一步表明 HFr EF 机制中脂质的改变25。3.3 实验室方法高敏肌钙蛋白 T 的增高与事件性 HF 相关, 但是这种相关性的潜在机制没有很好地研究。评估高敏肌钙蛋白 T 与替代性纤维化的关系以及发生症状之前的结构性心脏病的进展对于理解该生物标志物在 HF 中的预防策略至关重要。一项研究结果显示26, 高敏肌钙蛋白 T 水平与无心血管病成人中的替代性纤维化和左心室结构
17、的进行性变化相关, 这一现象可能在 HF 出现症状之前的很多年发生。高敏肌钙蛋白 T 的轻度升高可以代表早期亚临床心脏病的生化标志, 可以提供靶向预防性干预的机会26。HF 患者的贫血一般根据血红蛋白水平来进行诊断, 因此其贫血的原因可能是血液稀释或真正的红细胞体积减小的结果。HF 患者真正的 (非稀释性贫血) 贫血是否通过血红蛋白测量来大致推断及其临床相关性尚不清楚。一项荟萃分析显示, HF 患者有无真正的贫血可以通过真正的红细胞体积状态与基于血红蛋白的诊断相结合来确定, 并与患者的年龄、性别、左心室射血分数和体质指数呈负相关27。在肥胖的 HF 患者血浆中钠尿肽水平有所下降, 而其他生物学
18、标志物是否也是这样研究报道少。Streng 等28调查了不同体质指数的 AHF 患者广泛的生物标志物的情况。结果提示, 几种生物标志物的血浆浓度与体质指数呈正相关或负相关, 对于肥胖患者对这些标志物的解释应谨慎。3.4 非实验室方法CHF 患者是心源性猝死的高险人群。增加复极离散度已被证实与心源性猝死相关, 推测这应该通过 T 波的形态及其心率变化来反映。MUSIC 研究表明, CHF 患者人群中 T 波形态恢复与心源性猝死相关, 它是一个比临床和心电图衍生变量更好的预测因子29。通过超声心动图测量的右心房体积指数是 HFr EF 患者发病率的独立预测因子。Ivanov 等30通过心脏磁共振评
19、估 HFr EF 患者全因死亡率的右心房体积指数的预测价值, 并评估其对经过验证的荟萃分析全球组CHF 得分中的作用。该研究提示, 心脏磁共振测量的右心房体积指数是 HFr EF患者死亡率的独立预测因子。将右心房体积指数添加到荟萃分析全球组 CHF 得分评分可提高死亡率风险分层。左束支传导阻滞可导致左心室不同步, 这常与 HF 相关。有很大一部分的 HF 患者尽管在接受心脏再同步化治疗后仍不能表现出临床改善。Eriksson 等31推测从四维流量磁共振成像计算的左心室血流动力可能作为左束支传导阻滞心脏舒张机械不同步的标志。结果提示, 机械不同步的这种独特的流量特异性指标可以作为一个额外的工具,
20、 考虑到 HF 患者传导异常的风险, 并且被证实在预测对心脏再同步化治疗的反应上也是有用的。4 药物治疗4.1 AHF 药物治疗两项新的阴性结的临床证据均是高剂量盐皮质激素受体拮抗剂 (mineralocorticoid receptor antagonists, MRA) 治疗并未改善 AHF 患者的主要及次要终点32-33。高剂量 MRA 在 AHF 患者中的疗效需进一步的研究, 尤其是在利尿剂抵抗患者中, 这可能需要给药剂量更高、规模更大的硬终点试验32。RELAX-AHF-2 研究结果表明, 与标准治疗相比, 早期静脉应用血管扩张剂松弛素并不能改善 AHF 患者的临床结局。这提示, 可
21、能有必要重新思考 AHF的本质及其最合适的治疗方法33。在降低 AHF 患者病死率方面, 阿佐塞米比呋塞米更有效34。与米力农相比, 多巴酚丁胺与较高的短期出院病死率相关35。在急诊科就诊的 AHF 患者, 采用早期静脉注射袢利尿剂治疗可以显著降低住院病死率36。AHF 患者静脉注射吗啡可增加 30 d 病死率7。对于 AHF患者, 使用乌拉立肽可产生良好的生理效应, 但短期治疗并不会影响临床复合终点或降低长期心血管病死率37。两项关于治疗 HFr EF 患者的临床证据均是与达到100%的推荐剂量的 HFr EF患者相比, 不到 50%的推荐剂量血管紧张素转换酶抑制剂 (angiotensin
22、-converting enzyme inhibitors, ACEI) 、血管紧张素受体阻断剂 (angiotensin receptor blockers, ARB) 和 受体阻滞剂 (-receptor antagonists, BB) 患者的死亡和 (或) HF 住院风险似乎更大38。HFr EF 患者, 进入临床试验后患者猝死率显著下降, 这一发现证实了药物治疗对 HF 死亡的累积益处5。升高的主动脉压力波搏动以及治疗导致的更大程度的搏动减少与接受积极的血管扩张剂滴定的 HFr EF 患者功能改善有关。中央主动脉波形分析可以使 HFr EF 患者更好地接受个性化的血管活性药物治疗39
23、。炎症和纤维化伴随着 HF, 而利用 JQ1 抑制溴结构域蛋白 4 的功能则可以同时阻止炎症和纤维化, 从而有效地治疗 HF40。4.2 CHF 药物治疗HFr EF 患者的病死率和发病率的治疗策略包括 ACEI、ARB、BB、MRA、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂 (angiotensin-receptor neprilysin inhibitor, ARNI) , 还没有按照逐一比较的方式进行过研究。一项网络荟萃分析结果显示采用 ACEI、ARB、BB、MRA、ARNI 及其组合治疗比安慰剂能更好地降低全因病死率, 除 ARB 单药治疗和 ARB 加 ACEI 治疗外, 联合 ARNI+B
24、B+MRA 可以最大限度地降低患者病死率41。与低剂量相比, 高剂量的 ACEI 和 ARB 可显著改善全因死亡或 HF 住院的复合终点, 而不显著增加停药概率42。与依那普利治疗相比, 基线时伴有或不伴有糖尿病参与者接受沙库巴曲/缬沙坦钠治疗与心血管死亡或HF 住院风险降低相关43。一项荟萃分析研究结果显示44, 无论治疗前的心率如何, BB 均可以降低窦性心律 HF 患者的病死率。较低的静息心率对 HF 患者的预后有益, 但仅限于窦性心律患者44。心房颤动 CHF 亚组研究结果提示, 无论心房颤动模式及负担如何, BB 均可显著降低伴有心房颤动 HFr EF 患者的病死率, 但对住院率无影
25、响。上述结果支持现有以循证为基础的推荐, 即无论是否伴有心房颤动, HFr EF 患者均可应用 BB45。另一项荟萃研究结果表明, 对 HFp EF 患者的治疗效果根据治疗类型而有所不同, BB 显示出了对全因死亡和心血管病死率的降低作用46。在 HFr EF 和 HFp EF 中, 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂都可诱导肾功能不全。然而, 与 HFr EF 患者相反, HFp EF 患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂诱发的肾功能恶化会增加患者死亡的风险, 而使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂没有改善患者预后47。越来越多的数据显示, 铁补充剂与 HF患者的预后相关。IRONOUT
26、-HF 研究发现铁调素水平的不恰当升高与铁存储直接相关, 铁调素水平最高者的铁存储变化为零, 铁调素水平最低者的确吸收了部分铁剂。这可能明确对口服铁剂产生反应的人群48。EFFECT-HF 研究铁多糖治疗能够改善患者的运动能力和症状。患者群体能够很好地耐受铁多糖49。一项 Meta 分析比较了对 HFr EF 的冠状动脉疾病患者进行不同的血运重建方法 (经皮冠状动脉介入治疗术或冠状动脉旁路移植术) 与药物治疗的疗效, 结果表明, 血运重建策略对改善缺血性心脏病和降低左心室射血分数患者的生存率均优于药物治疗50。与胰高血糖素样肽 1 的治疗相比, 葡萄糖钠离子同向转运体 2 抑制剂与因 HF 住
27、院和死亡风险降低相关, 表明随机试验中依帕列净所观察到的益处可能适用于 2 型糖尿病患者51。5 小结在过去的半个世纪, 心血管疾病的预防、诊断和管理进步明显, 发达国家心血管死亡降低 2/3, 急性冠状动脉综合征、瓣膜性和先天性心脏病、高血压、心律失常的病死率都显著降低, 只有 HF 领域例外。HF 已成为全球沉重的疾病负担。通过对 HF 流行病血的调查, 可以了解世界各区域 HF 发病特征和原因, 分析近 20 年来 HF 病因、发病率和病死率变化的趋势, 为未来预防和治疗 HF 提供重要的信息。近年来一些基础的动物实验和临床研究对 HF 发病机制进行探讨, 初步揭示了与 HF 发病有关的
28、病机制和发病途径, 为早期识别 HF 的发生, 有效地阻止 HF 病情的发展和病情的恶化, 提供有益的帮助, 为最终降低 HF 病死率提供介绍的坚实基础。目前临床上有多种生物标志物和非实验室诊断方法不仅可以为临床医师提供关于 HF 诊断和严重程度的信息, 还有助于改善预后和治疗策略。AHF 的发病率、病死率均非常高, 严重影响患者的生活质量, 并且耗费高昂的社会经济成本。需要不断地开展相关的临床研究, 积累循证医学的证据。参考文献1Wang GG, Wang SJ, Qin J, et al.Characteristics, Management, and Outcomes of Acute
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