1、中国的“SAMMPRIS”探索来自于：首都医科大学 2011-10-20 有 448 次阅读 分享 (3) 编辑:陈蓉 颅内动脉粥样硬化性狭窄是缺血性卒中的重要原因，此类患者卒中再发风险非常高，尤其是颅内动脉重度狭窄（70%99%）者，即使经内科规范化治疗，1 年卒中复发风险仍高达 23%。近年来，随着血管内治疗手段的不断进步，尤其是经皮颅内动脉支架置入术的引入，及颅内狭窄专用支架的设计开发（如 Wingspan 等），支架治疗技术成功率越来越高，小规模多中心研究也证实了其有效性和安全性，但目前尚无高级别临床证据。SAMMPRIS 是国际上首项在高危颅内动脉狭窄（70%99%）患者中，比较强化
2、内科治疗与强化内科治疗+颅内支架介入治疗对复发卒中预防效果的前瞻性多中心随机对照试验，结果提示强化内科治疗优于颅内支架置入术（9 月 7 日在线发表于新英格兰医学杂志 N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):993-1003.）。【专家观点】北京宣武医院焦力群教授SAMMPRIS 研究药物治疗组卒中发生率低的启示WASID 与 SAMMPRIS 研究采用同样入选标准，患者均接受阿司匹林或华法林+标准危险因素控制，但 30 天和 1 年卒中事件发生率和死亡率明显较高。 SAMMPRIS 研究者认为，联用阿司匹林和氯吡格雷是早期卒中风险显著降低的关键。研究提示：生活方式
3、调整短期降低卒中风险作用甚微；SAMMPRIS 研究对患者低密度脂蛋白胆固醇（ LDL-C）水平和收缩期高血压控制更严格，可能也是药物治疗组卒中事件较少的主要原因之一；两组卒中事件发生率显著差异主要发生在 30 天内，尚需继续长期随访。SAMMPRIS 设计缺陷对于颅内动脉支架置入组高卒中发生率和死亡率，SAMMPRIS 研究者给出的解释为：与纳入中心介入医生的技术水平无关，大多数医生均具有相关资质和一定程度临床经验；纳入患者 30 天内均有相关症状发作，排除了发作超过 30 天和中度动脉狭窄（50%69%）人群。另外，虽然未能在 SAMMPRIS 研究报告的全文中体现，但不可否认的是，该研究
4、中颅内动脉介入治疗组中约 1/3 的卒中为脑出血，而这一点在 CREST 研究中很少发生。对 SAMMPRIS 的研究报告进行分析，不难发现该研究尚存在一定缺陷。1. 纳入人群 30 天内均有症状发作近期有症状发作提示狭窄部位存在不稳定斑块，支架置入过程中栓子脱落、远端血管闭塞风险增加。此外，对于近期有症状患者，头颅磁共振成像（MRI）检查可检测到新鲜梗死区域，而支架置入能改善血流灌注，增加缺血再灌注风险。以上因素均使卒中发生率升高。2. 仅采用单一支架SAMMPRIS 研究中仅采用一种支架系统，即 Wingspan 自膨式支架释放系统，其他类型支架较 Wingspan 支架是否更安全、有效，
5、不得而知。此外，该研究未能给出单独球囊扩张的相关数据。有学者强调，美国食品与药品管理局（FDA）和美国医疗保险与医疗救助中心（CMS ）在该研究中起到非常重要的监管作用。2005 年，FDA 批准 Wingspan 支架应用于临床，于 2008 年进行 SAMMPRIS 研究，并给予一定资助。然而，CMS 并不为临床试验外支架买单。该政策与该研究顺利完成存在密切关系。FDA 和 CMS 应在支架技术使用上 “一碗水端平”，让更多新技术有机会应用于临床试验，造福于更多患者。3. 长期和短期疗效的关系从 WASID 研究中可以发现，在症状首次发作后 2 个月内，卒中复发风险最高，但在之后 1 年和
6、 2 年中，其不良事件复发率仍较高。因此，无论是药物还是支架，对于卒中预防，都应着眼于短期和长期两方面。在 SAMMPRIS 研究结果中，30 天内不良事件发生率差异显著（药物组 5.8%对支架置入组 14.7%），但 30 天至 1 年时两者的对比无差异（药物组 5.7%对支架置入组5.8%）；术后 2 年时，支架置入是否有可能较药物治疗效果更佳？可惜术后 1 年随访数据不足样本量的一半，且并无更长期随访数据，这又留下一个疑问。4. 卒中定义体系严格在 SAMMPRIS 研究中采用了一套更加严格的评价方法来定义卒中事件，包括神经科医生对所有可能的观察终点进行评价、判断、确认和随访等，这一点可
7、能提高了卒中检出率，包括一些症状轻的小卒中等。例如，颅内支架置入组初级终点致残/致死性卒中比例为35%（16 例/46 例），明显高于既往数据（ 21%）或近期颈动脉内膜剥脱术（CEA）的随机对照研究数据（28%）。5. 两组设计不匹配在 SAMMPRIS 研究中，两组涉及的不匹配主要表现在氯吡格雷的使用上，支架置入组较多应用了氯吡格雷 600 mg 作为术前用药，在这部分患者中，氯吡格雷使用与术后出血并发症的发生是否存在联系，现缺乏相关数据分析。6. 区分卒中高危人群GESICA 研究提示，并非所有颅内动脉狭窄患者都有较高风险，存在血流动力学障碍的患者卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）的复发率
8、可高达 61%；而没有血流动力学障碍的患者此比例为 38%。因此，应在颅内动脉狭窄的患者中区分出卒中高危人群，这一部分人群可能更适于接受颅内支架置入治疗。7. 介入医生的技术和经验虽然 SAMMPRIS 研究的作者强调了参与该研究的中心和医生的资质，但在 29 个月的研究期内，50 家中心仅完成了 200 余例支架置入治疗，平均每家中心 1 年还不足 2 例。即使对医生和医院都有资质的要求，但这样的治疗量确实无法保证医生持续的技术水平。同时，支架置入组中约 1/3 的卒中为出血性卒中。通常支架置入后发生脑出血的原因为再灌注损伤或操作相关性血管损伤所致蛛网膜下腔出血，作者虽未具体分析这部分并发症
9、的原因，但再次强调了颅内支架置入技术较颅外更具风险。可见，该研究中颅内支架置入安全性明显劣于既往文献报告的数字，也就不足为奇了。北京天坛医院姜卫剑教授在 SAMMPRIS 研究中，颅内动脉支架置入组表现出卒中高风险，是否可能与其处理方式有关？姜教授认为，该研究在设计方案上存在对内科治疗组的偏倚，而手术组准备不够充分。1. 对于致残性卒中，考虑到发病 7 天内患者病变尚处于水肿期，血管再通治疗增加了血管源性水肿或高灌注危险，故本中心奉行须在患者发病 7 天后才行支架置入治疗，而SAMMPRIS 研究在这方面未作限制；2. 在本中心，颅内动脉支架置入术前须调整患者血压至正常水平，术后将其血压控制在
10、 120/80 mmHg 以下，以减少高灌注综合征的发生，而 SAMMPRIS 研究仅在术后患者血压高于 150/95 mmHg 时使用静脉降压药物；3. 对于术中抗凝，本中心使用小剂量肝素预防性抗凝，以减少脑出血发生，而SAMMPRIS 研究是治疗性抗凝；4. 对于术中麻醉，本中心使用局部麻醉，以利于及时观察患者病情变化，而SAMMPRIS 研究采用的是全身麻醉；5. 对于术前双重抗血小板治疗，本中心通常持续 7 天以上，而 SAMMPRIS 研究部分患者为术前 6 小时给予氯吡格雷 300 mg+阿司匹林 325 mg；6. 在 SAMMPRIS 研究中，患者术后通常监护 24 小时即出院
11、，本中心则为至少 3 天。中国的“SAMMPRIS”首都医科大学附属北京宣武医院将联合国内 10 余家有丰富颅内动脉支架置入经验的大型临床医疗中心，开展症状性颅内动脉狭窄不同疗法研究，希望通过前瞻性、多中心、随机、对照、评价者盲法的临床试验，针对症状性颅内大动脉狭窄患者，采用颅内支架置入术与最佳药物治疗方案，比较死亡、血管性事件、出血性事件等主要安全性和有效性结局，以明确两种方案有效性和安全性差异，及在不同人群或不同疾病阶段的价值。该研究与 SAMMPRIS 设计相似，我们在很多方面更具优势，相信能获得准确的临床数据。1. 技术团队更成熟国内参与此项研究的 10 余家医院及其医生，在治疗颅内动
12、脉狭窄领域都具有非常丰富的经验。据不完全统计，仅在 2010 年，这 10 余家医院就完成了 716 例颅内动脉支架置入治疗，参与研究的医生颅内动脉支架置入术年治疗量均超过 30 例。与 SAMMPRIS 研究团队相比，我们的技术更成熟。2. 严把入选关，降低卒中事件发生率在研究入选标准方面，我们将干预时间设计在新近症状超过 3 周，以期降低狭窄部位不稳定斑块栓子脱落概率，降低远端血管闭塞风险。此外，所有纳入该研究的患者行头颅磁共振成像（MRI）检查（平扫 +弥散），排除新鲜梗死，以期降低缺血再灌注风险，从而降低围手术期卒中发生率。3. 减少组间用药差异颅内动脉支架置入组和药物治疗组在药物使用
13、上尽量做到基本一致。我们设计两组均在发病后 3 个月内给予阿司匹林 100 mg 和氯吡格雷 75 mg 治疗，同样行危险因素控制和生活状态改善。4. 采用多种支架，使临床更多获益在此项随机对照研究中，我们将采用多种类型支架和多种支架释放系统。除评价患者在围术期卒中发生率外，还可横向比较不同类型支架间疗效差异，从而使更多新技术有机会应用于临床实践。5. 建立完整随访体系在此项研究中，我们建立了一套完整的随访体系，即患者入选后分别在基线、术后 7天、30 天、12 个月进行神经功能评价、功能状态评价及影像学检查。以期待获得更完整的数据结果，确保数据真实性和准确性。我国的颅内介入技术发展历程技术开
14、展 1997 年，首都医科大学北京宣武医院凌锋教授率先开展了 1 例大脑中动脉狭窄球囊扩张成形术治疗。但由于当时介入治疗器材较简单，难以推广实施。国内颅内动脉介入治疗领域开始真正的临床尝试是在 2000 年后，北京宣武医院和北京天坛医院两个团队在此领域作出积极努力，并将该技术更成熟地用于临床。2004 年，国内自行研发的颅内动脉球囊扩张支架获得国家批准。时至今日，自北向南，哈尔滨医科大学附属第一医院、武警医学院附属医院、北京宣武医院、北京天坛医院、第二军医大学附属长海医院、河南省人民医院、第四军医大学唐都医院等众多医院，每年颅内动脉支架置入术都达到 100 例以上，并培养了成熟的治疗团队，中国
15、颅内动脉支架置入工作得到极大发展。科研 国内许多专家积极参与国际交流，尤其是北京天坛医院姜卫剑教授。姜教授及其带领的团队近年来发表了多篇 SCI 论文，充分展示了其系统的临床科研工作。教学 北京宣武医院、北京天坛医院、长海医院等，一直都不遗余力的致力于加强各级临床医生培训的工作，使颅内动脉支架置入技术在全国范围内得以开展。不足和隐忧 我国颅内介入技术正蓬勃开展起来，但仍存有很多不足和隐忧。医生技术水平参差不齐 颅内动脉支架置入术是一种高风险的治疗工作，国内许多临床医生都未经过严格技术培训，国内亦缺乏相关资质认证和质控体系。同时，开展此项工作的临床医生背景复杂，主要包括神经内外科、放射科、血管外
16、科，甚至心内科的医生等，这些不同背景的医生由于接受训练的层次不同，对手术的理解和术中操作方式亦不尽相同，严重影响了术者对此种治疗方式给予准确、客观的评估；手术指征把握尚存较大随意性。一方面，掌握介入技术的医生会积极进行支架置入治疗，即使指南中不推荐、临床试验未予证实，医生也会根据自身理解而过度干预，将无症状或轻中度颅内动脉狭窄等疾病也扩大到介入治疗适应证当中。另一方面，部分没有掌握介入技术的医生可能对这一治疗方式存有排斥态度，即使对于药物治疗无效的患者，也会以介入高风险为由拒绝为患者提供另一种治疗选择。这种“或左或右” 的理念阻碍了患者获得恰当治疗；各中心间缺乏协作 国内颅内支架置入领域缺乏整
17、体协作，部分医院、医生过多考虑自身利益和荣誉，难以统一到一起去开展研究工作，使得国内的报告大多局限于单中心回顾性研究。全国如此大的治疗量，却缺乏高级别临床试验组织，也使得国外同行对中国数据一直存在质疑。众所周知，中国可能拥有世界范围内最大量的颅内动脉狭窄人群，作为中国医生，我们是否应静下心来去承担这个责任，为国际脑血管病治疗真正做出贡献，为颅内动脉狭窄治疗领域增添中国声音呢？发展前景国家在新近颁布的“十二五支撑计划 ”中，将颅内动脉狭窄列为一项主要研究工作。届时，将由北京宣武医院牵头，联合国内众多医疗中心对此进行科研攻关。我们即将开展的工作包括较大范围临床注册研究，以期获得我国实际的治疗数据，
18、发现问题并提出解决方案。我们将通过大量的技术培训来规范临床医生的技术操作，为国家未来 10 年的卫生经济政策提供依据。上文提到的前瞻性随机对照研究也是此攻关项目的组成部分。【小结】虽然 SAMMPRIS 研究揭示了一定规律，但不足以完全证明某个结论。对一种具有风险的治疗性技术，临床试验阳性结果只能证实部分假设，而阴性结果可能更有意义，能帮助我们找到须改进方向。回顾 CEA 和颈动脉支架置入的对照研究，从 10 年前 Carotid Wallstent 试验因颈动脉支架置入的高并发症率而被终止，到现在 CREST 试验二者棋逢对手，颈动脉支架置入技术获得了长足发展，终于迎来了成熟的一天，在卒中治疗指南中也已获得与 CEA 几乎相同的治疗推荐。数年后，在颅内动脉支架置入领域是否会发生类似的情况呢？面对大量患者，我们有责任为他们去探索最适宜的治疗方式，有责任为世界提供更好的临床证据，这是中国医生的责任和义务。
