1、益母草膏工艺验证方案TS-VP045-00 第 2 页 共 16 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件1. 适用范围本方案适用于我公司益母草膏的工艺验证。2. 职责生产车间：负责工艺验证方案的起草及验证的组织实施。综合办公室：负责协助工艺验证方案的起草。QA 现场监控员：协助验证方案的组织实施。质量部 QC：负责按计划完成工艺验证方案中相关检验任务，确保检验结论正确可靠。QA 验证管理员：负责验证工作的管理，协助工艺验证方案的起草，组织协调验证工作，并总结验证结果，起草验证报告。质量部经理：负责工艺验证方案及报告的审核。质量总监：负责工艺验证方案及报告的批准。3. 概述：3.1. 验证目的
2、3.2. 为保证制订的益母草膏的生产工艺能稳定地生产出符合质量标准的产品，拟对益母草膏的生产工艺进行验证。我公司现有厂房、HVAC 系统等均为新建系统，已经验证合格；主要的生产设备、样品取样及检验方法、设备清洁方法均已验证合格，纯化水系统再验证合格。人员培训合格并已取得上岗证，生产监控严格，结合实际生产拟在试生产的同时对益母草膏生产工艺进行验证。3.3. 按益母草膏工艺规程连续生产三批（10000 瓶/批） ，进行同步验证；洗瓶、配液、灌封均在 10 万级洁净区内进行，收膏按洁净区进行管理，其余工序在一般生产区进行生产。3.4. 益母草膏生产工艺简介益母草膏工艺验证方案TS-VP045-00
3、第 3 页 共 16 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件3.4.1. 本品为棕黑色稠厚的半流体；气微，味苦、甜。3.4.2. 包装规格：100ml60 瓶/件。3.4.3. 工艺处方及批投料量原辅料名称 工艺处方量 1.0 万瓶投料量益母草 1500g 1000Kg红 糖 600g 400Kg3.4.4. 制法取益母草，切碎，加水煎煮二次，每次 2 小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为 1.211.25(80)的清膏，每 100g 清膏加红糖 200g，加热溶化，混匀，浓缩至规定的相对密度，即得。3.4.5. 主要原辅料、包装材料规格及供应厂商详见益母草膏工艺规程及供户档案。3.4
4、.6. 主要设备一览表：设备名称 型号 生产能力 主要材质 数量逆向双回流多能提取浓缩机组 DTNJ 6m3 不锈钢 1管式离心机 QGL-142 型 不锈钢 2收膏车 LHJ- 不锈钢 1配制罐 14002000 1.2m3 不锈钢 1配制罐 8002000 0.8m3 不锈钢 1贮液罐 14002000 1200L 不锈钢 1贮液罐 8002000 800L 不锈钢 1布袋过滤器 GES-80S 尼龙 1塑料理瓶机 SLP40/100 40-120 瓶/min 不锈钢 1空气清洗机 QXP30/100 40-100 瓶/min 不锈钢 1液体灌封机 GXB8 型 80-150 瓶/min
5、不锈钢 1灯检机 4贴签机 DL-201 150-200 瓶/min 1空压机 GA30C-8.5 4.51m3/min 不锈钢 2益母草膏工艺验证方案TS-VP045-00 第 4 页 共 16 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件压缩空气贮罐 V1.5m3 不锈钢 2纯化水系统 10T/h 不锈钢 2纯化水贮罐 10m3 不锈钢 43.4.7. 工艺流程图( 见图 1、2)益母草膏工艺验证方案TS-VP045-00 第 5 页 共 16 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件图 1：前处理工艺流程图物料 工序 检验 入库益母草称量过滤煮提 饮用水滤液浓缩收膏检验入库按洁净区管理d=1
6、.211.25(80)浓缩离心益母草膏工艺验证方案TS-VP045-00 第 6 页 共 16 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件图 2：制剂工艺流程图4. 验证内容4.1. 单元项目：益母草膏浸膏4.1.1. 执行文件益母草膏工艺规程 前处理浓缩批生产记录前处理中药材提取配料标准操作规程前处理离心分离批生产记录前处理煎煮提取标准操作规程 管式离心机使用维护保养标准操作规程前处理浓缩标准操作规程 逆 向 双 回 流 多 能 提 取 浓 缩 机 组 使 用 维 护 保 养 标 准 操 作 规 程前处理收膏标准操作规程 收 膏 车 使用维护保养标准操作规程前处理离心分离标准操作规程 益母草膏
7、中间品检验标准操作规程益母草膏中间品质量标准 收 膏 车 清洁标准操作规程前处理煎煮提取批生产记录 逆 向 双 回 流 多 能 提 取 浓 缩 机 组清洁标准操作规程管式离心机清洁标准操作规程4.1.2. 试验条件4.1.2.1. 严格按工艺规程规定配料，由 QA 现场监控员对配料情况进行确认。4.1.2.2. 煎煮提取将益母草投入逆向双回流多能提取罐中，加水浸润半小时，煎煮两次。第一次加水量为药材重量的 4.5 倍，煎煮时间 2 小时。第二次加水量为药材重量的 2.5 倍，煎煮时间为 2 小时。 4.1.2.3. 浓缩合并煎煮液，经 10m 布袋过滤器过滤后，泵入逆向双回流多能浓缩罐中浓缩，
8、至相对密度为 1.051.08(50) 。收集浸膏待离心除杂。4.1.2.4. 离心除杂浸膏检验入库10 万级洁净区配液灯检包装红糖 塑料盖旋盖灌装塑料瓶 气洗检验益母草膏工艺验证方案TS-VP045-00 第 7 页 共 16 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件将上述药液的上清液经管式离心机分离两次；沉降液经管式离心机分离三次。离心上清液时控制流速：第一次分离 1216ml/秒；第二次分离 1012ml/秒。离心沉降液时，第一、二次分离 1216ml/秒；第三次分离 1012ml/秒。4.1.2.5. 浓缩将离心合格的浸膏再次泵入逆向双回流多能浓缩罐中进行浓缩，至相对密度为1.211.
9、25(80)。4.1.2.6. 收膏将以上浸膏泵入收膏车，装入洁净的不锈钢桶中，贴上状态标志。请检后转入冻库贮存备用。4.1.2.7. 生产结束后，由 QC 检验人员用取样器物料取样标准操作规程抽取样品。对样品进行性状、鉴别、相对密度及重量的测定。4.1.3. 评估项目、标准及检测方法物料名称 检测项目 可接受标准 检测方法相对密度 1.051.08(50) 用比重计测定浓缩器浸膏 重 量 280330Kg 称量法相对密度 1.211.25(80) 用比重计测定重 量 200220Kg 称量法性 状 本品为黑褐色粘稠液体 取 50ml 置烧杯中，用眼观察离心后浸膏鉴 别 符合益母草膏中间品质量
10、标准 薄层色谱法4.1.4. 验证数据记录见表一4.2. 验证单元项目：洗瓶4.2.1. 验证的目的为确认塑料瓶经空气清洗机吹洗后的清洗效果。4.2.2. 执行文件益母草膏工艺验证方案TS-VP045-00 第 8 页 共 16 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件糖浆洗瓶灌封标准操作规程 糖浆洗瓶灌封批生产记录物料取样标准操作规程 益母草膏中间产品质量标准 QXP30/100 型 空 气 清 洗 机 使 用 维 护 保 养 标 准 操 作 规 程 益母草膏中间产品检验标准操作规程 SLP40/100 型 塑 料 理 瓶 机 使 用 维 护 保 养 标 准 操 作 规 程 益母草膏工艺规程
11、Q XP30/100 型 空 气 清 洗 机 清 洗 消标准操作规程 S LP40/100 型 塑 料 理 瓶 机 清 洗 消标准操作规程 4.2.3. 试验条件（即具体操作）4.2.3.1. 操作人员将塑料瓶倒入塑料理瓶机的料仓中，严格按SLP40/100 型塑料理瓶机使用维护保养标准操作规程的要求起动理瓶机，瓶子在理瓶内自动理瓶，由出瓶轨道将瓶子送至空气清洗机入口待洗瓶。瓶子经输瓶轨道进入气洗机后，严格按QXP30/100 型空气清洗机使用维护保养标准操作规程 操作，先经过等离子风扇，消除瓶内外的静电，然后进入气洗区，通过光电计数器数满一组瓶子后，洗瓶气缸对瓶子进行吹气和吸气，完成对瓶子的
12、洗涤，再由输瓶轨道进入灌封机。4.2.3.2. 由 QC 人员在随机抽取 11 支塑料瓶进行清洁度及微生物检查。4.2.4. 评估项目、标准及检测方法物料名称 检测项目 可接受标准 检测方法塑料瓶内壁清洗度无任何可见污迹，无滴水目视检查清洗后塑瓶微生物限度检查 细菌总数80CFU/ml取经清洗的玻瓶注入 100ml无菌生理盐水，振摇 1min 静置 10min 后作供试液4.2.5. 验证数据记录见表二4.3. 验证单元项目：配液4.3.1. 验证的目的为确认药液配制的均一性。4.3.2. 执行文件益母草膏工艺验证方案TS-VP045-00 第 9 页 共 16 页药 品 生 产 质 量 管
13、理 文 件益母草膏工艺规程 益母草膏配制批生产记录物料取样标准操作规程 益母草膏中间品质量标准配制罐及管道系统清洗消标准操作规程 益母草膏中间品检验标准操作规程口服液体剂配制标准操作规程 冻库使用标准操作规程4.3.3. 试验条件（即具体操作）4.3.3.1. 配制前准备根据批生产指令单领取浸膏及各种原辅料，逐一核对其品名、批号、数量、检验合格报告单等。5.2.3. 配制将清膏按每 100g 加红糖 200g 置配制罐(一)内，开启配制罐搅拌器使混合均匀，加热煮沸浓缩至规定的相对密度，即得。4.3.3.2. 用取样玻璃管在配制罐的 6 个点进行取样检验，每点取样量为 50ml(取样点如下图所示
14、) ，另外用经消毒的带盖不锈钢盅取 100ml 药液，在洁净区密闭放置 12 小时。4.3.4. 评估项目、标准及检测方法物料名称 检测项目 可接受标准 检测方法各点所取药液的性状 各点所取药液应色泽一致定容后，搅拌 10 分钟，进行取样，将各点所取的药液分别取适量倒入 6 支试管中对光透视检测比较各点所取药液的 pH 值 各点所取药液 pH 值的 RSD值6.0% 补充纯化水后，搅拌 10 分钟，进行取样检测配制后的药液微生物限度检查 细菌总数80CFU/ml取静置 12 小时后的药液按微生物限度检查法检查4.3.5. 验证数据记录见表三4.4. 验证单元项目：灌封4.4.1. 验证的目的为
15、确认灌封后的装量、旋盖质量及灌封率的稳定性。益母草膏工艺验证方案TS-VP045-00 第 10 页 共 16 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件4.4.2. 执行文件糖浆洗瓶灌封标准操作规程 糖浆洗瓶灌封批生产记录物料取样标准操作规程 益母草膏成品检验操作规程GXB8 型液体灌封机使用维护保养标准操作规程GXB8 型液体灌封机清洁标准操作规程益母草膏工艺规程4.4.3. 试验条件（即具体操作）将配制检验合格的药液按糖浆洗瓶灌封标 准 操 作 规 程 进行灌封，灌封时间不得超过 12 小时；灌封过程中每 30 分钟抽测一次，检查装量和旋盖质量。4.4.4. 评估项目及可接受标准物料名称
16、检测项目 可接受标准 抽查频次及检测方法装量稳定性 6162g/瓶每 30 分 钟 抽 测 一 次 ， 每 次 每 号 针 头 抽取 1 瓶 检 测 其 装 量 ， 至 少 重 复 抽 取 三 次 ；检 测 用 量 筒 经 较 正 旋盖外观旋盖边缘整齐美观、塑盖平整、药瓶完整、无损坏等20 瓶按质量要求检查，外观质量：合格率99.0%每 30 分 钟 抽 测 一 次 ， 每 次 每 号 扎 盖 头抽 取 2 瓶 进 行 检 测旋盖紧密度 紧密度应全部合格 用三指法测量灌封后的半成品灌封率 95%灌封率(%)= 100%实 际 产 量 （ 瓶 ）理 论 灌 封 量 （ 瓶 ）4.4.5. 验证数
17、据记录见表四4.5. 验证单元项目：益母草膏成品4.5.1. 包装结束后，由质量部 QC 取样对成品进行检验，并提供成品检验报告书。4.5.2. 益母草膏成品质量标准检验项目 质量标准性 状 本品为棕黑色稠厚的半流体；气微，味苦、甜鉴 别 符合规定相对密度 取本品 10g 加水 20ml 后，依法测定(附录 A) ，应为 1.101.12益母草膏工艺验证方案TS-VP045-00 第 11 页 共 16 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件检验项目 质量标准装 量 60g/瓶其 它 应符合煎膏剂项下有关的各项规定(中国药典2000 年版一部)4.5.3. 验证数据记录见表五益母草膏工艺验证
18、方案TS-VP045-00 第 12 页 共 16 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件表一、浸膏收集验证记录批号：_ 生产日期： 操 作项 目 浓缩器浸膏标准 1.061.08 结论浸膏密度（50） 测定值标准 280330浸膏重量（kg） 测定值操 作项 目 离心后浸膏标准 1.211.25浸膏密度（50） 测定值标准 200220浸膏重量（kg） 测定值浸膏检验项目 接受标准 检验结果 结论外观性状 棕褐色粘稠液体相对密度 1.211.25鉴别 益母草鉴别呈阳性结论记录人 日期 复核人 日期益母草膏工艺验证方案TS-VP045-00 第 13 页 共 16 页药 品 生 产 质 量
19、管 理 文 件表二、洗瓶验证数据记录表批号：_ 生产日期： 检测项目 接受标准 检测结果 结 论洗瓶后药瓶外壁清洁度 无任何可见污迹微生物限度检查 细菌总数80CFU/mlQA 现场监控员结 论：记录人 日期 复核人 日期益母草膏工艺验证方案TS-VP045-00 第 14 页 共 16 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件表三、配液验证数据记录表批号：_ 生产日期： 检测项目 接受标准 检测结果 结 论各点药液的性状 各点所取药液应色泽一致pH 值 1： pH 值 2：pH 值 3： pH 值 4：pH 值 5： pH 值 6：各点所取药液的pH 值各点所取药液 pH值的 RSD 值6.
20、0%各 点 pH 值 极 大 差 ：微生物限度检查细菌总数80CFU/mlQA 现场监控员结 论：记录人 日期 复核人 日期益母草膏工艺验证方案TS-VP045-00 第 15 页 共 16 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件表四、灌封验证数据记录表批号：_ 生产日期： 检测项目 接受标准 检测结果 结论1 号 ： g 5 号 ： g2 号 ： g 6 号 ： g3 号 ： g 7 号 ： g一次4 号 ： g 8 号 ： g1 号 ： g 5 号 ： g2 号 ： g 6 号 ： g3 号 ： g 7 号 ： g二次4 号 ： g 8 号 ： g1 号 ： g 5 号 ： g2 号 ：
21、 g 6 号 ： g3 号 ： g 7 号 ： g灌封装量的稳定性 6162g/瓶三次4 号 ： g 8 号 ： g塑盖边缘整齐美观、旋盖平整、药瓶完整、无损坏等20 瓶按质量要求检查，外观质量：合格率99.0%旋盖外观及紧密度旋盖紧密，用三指法测无松动，应全部合格灌封率 95%结 论：记录人 日期 复核人 日期益母草膏工艺验证方案TS-VP045-00 第 16 页 共 16 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件表五、成品检验数据记录表批号： 生产日期： 检测项目 接受标准 检测结果 结论性 状本品为棕黑色稠厚的半流体；气微，味苦、甜鉴 别 符合规定相对密度取本品 10g 加水 20ml 后，依法测定(附录 A)，应为 1.101.12装 量 60g/瓶细菌总数 80CFU/m l霉菌总数 80CFU/ml微生物限度检查大肠杆菌 不得检出QA 现场监控员结 论：记录人 日期 复核人 日期
