1、性别分化正常与异常的性别分化概念上，胚胎同时具有双性的潜能。每个性腺都可以发育成睪丸或卵巢。内管原基（Internal ductal primordia）同时表现为缪勒（Mullerian）与伏耳夫（Wolffian）系统，而外生殖器则同时能变成女性化或男性化。在性线与内管系统（internal ductal system）的正常性别分化，需要一整串连续而有条理的胚胎事件。正常男性与女性性别分化的时间表(I) 呈现于图 16.1 与 16.2。 （译注：原档案未附图表，可能因著作权问题而取下。 ）回顾不同物种，这可能是胚胎学上最重要的一个过程。我们的基因蓝图会确保性别分化在胎内按照完美的时程发
2、生。再次强调，出生时性别分化的异常是相当罕见的。有各种不同程度的兼性异常（intersex disorders）曾被描述（表 16.2） ，它们伴随着图 16.1 与 16.3(1) 所示流程中几乎每个步骤发生而为独立缺陷。这些缺陷结果造成可确实预测的异常，位于性腺、内管系统（internal ductal systems）与外生殖器。当临床上面对一个两难的性别不明孩子，临床医师可以反向思考：藉由确定外生殖器、内管系统（internal ductal systems）与性腺的本质与位置，内科医师通常能在使用最少辅助检查的情况下，做出一初步的鉴别诊断。虽然大多数阴阳人疾病实际上常与某种程度的辨别
3、不明与不孕有关，但牵涉心理社会（psychosocial）层面的关注，往往衍生出比这些生理变化本身更多有害的结果。生出一个性别模棱两可的小孩，应该被视为医学上的紧急状况。必须进行迅速的评估与紧接着的计划讨论、早期诊断与后续性别指定，并在出生的住院期间开始治疗为了满足个体或家人们所有情绪上或医学上的需要。分子医学的年代使得快速测试以及在生命中的头 24 小时内的决策变得可行。除此之外，产前超音波筛检甚至能在生产前即辨认出有风险的胎儿。然而，这些科技没有一个可以取代事先告知且有经验的个别辅导，这过程在照顾这些婴儿从鉴定的当下直到青春期结束而成人(2)都是必要的。正常性别分化在怀孕的时候，胚胎同时具
4、有发育成男性或女性的潜能。性腺可以从髓质区朝向睪丸分化，或者从皮质处分化成卵巢。在性别分化的开始时，缪勒（Mullerian）与伏耳夫（Wolffian）系统的原基（ Primordia）均同时存在。缪勒（Mullerian）系统会持续生长并且发育，除非它被谬勒抑制物质的作用（Mullerian-inhibiting substance） （MIS）去除。相反地，伏耳夫（Wolffian）系统，则终极地需要雄性素刺激来完成其发育。任何胎儿的外生殖器则同样可以变成男性或女性化。两个基本差异存在在男性与女性胚胎的发育间。最初，睪丸决定基因必须存在，并且活化，使得睪丸发育得以开始。相反地，卵巢决定基
5、因只需要在卵巢发育的较后期表现。在缺乏睪丸决定因素与其它主要卵巢基因刺激的状况下，卵巢的发育会开始。这两者的发生与胚胎的遗传性别乃是独立事件。 。第二个男女性别发育的原则差异，是睪丸在性别分化期间是必要的内分泌器官；而发育中的卵巢则相对地内分泌静止。在男性，外生殖器与内生殖器的特征决定于睪丸的类固醇（如：睪固酮（testosterone ）与二氢睪固酮（ dihydrotestosterone）DHT ）与非类固醇（如：MIS）荷尔蒙制造与分泌。在女性，内生殖器与外生殖器在缺乏卵巢荷尔蒙的状况下发育。男性性别分化在子宫内，男性性别分化过程的特性非常鲜明。 （见图 16.1）一连串的分子事件必须
6、发生，以容许睪丸、伏耳夫（Wolffian）系统，以及外生殖器的发育。基因控制着男性性别分化的主要步骤，并且这些系统在男性生殖形态发生（morphogenesis）的最终命运都具有极大的特色。这些事件最初的起始发生于 Y 染色体的 SRY 基因 (3,4)。收集而来的资料体（a gathering body of data）支持此一概念：性欲（lust）无脊椎生物便具有的特征是一群因 SRY 存在，而表现于其下游的基因之宿主（host） ，这些基因并且协调地运作，使性腺形态发生得以进行。而其它基因的存在则受到下列事实的支持：大多数具有 46.XY 的性别倒错女性并不具有 SRY 突变；一些具有
7、 46,XX 的性别倒错男性则不具有 SRY 存在；而且几乎所有的 46,XX 真性阴阳人（true hermaphrodite）缺乏 SRY。这似乎表示 SRY 的蛋白质产物乃是一转录因子（transcription factor） ，其功能为初始的开关，用来打开一定数量的其它基因(5)。那些应该是表现于 SRY 下游之基因的蛋白质产物，则是睪丸形成可能也包括内管（internal duct）发育所必须的。这些下游基因的候选包括：MIS (6)、剂量敏感性别倒错基因（dosage-sensitive sex-reversal gene，DSS）(7) 、SOX9 (8,9)，以及威尔姆氏肿瘤
8、（Wilms tumor） 或称 WT-I基因。SRY 蛋白质已被观察到与 MIS 的启动子（promotor）结合。DSS 为一位于 X 染色体短臂的基因，它在 46, XY 个体发生的重复（duplicate）与性别倒错有关。具有 WT-1 缺失突变（ deletion）的小鼠不会形成产生性腺的中胚层，因此表示它可能是 SRY 的上游而非下游基因。具有 46,XY 核型，以及体染色体遗传短指发育不良（campomelic dysplasia）合并性别倒错的个体同时会产生大范围的骨骼异常。具有此症的病人有三种不同的异位（translocation）断裂点，均标示于（mapped to）17q
9、24.3-q25.1 ，一个被认为是体染色体性别倒错的基因座，SRA1。SOX9 是一 SRY 相关基因，其已经被定位于 17q 之此区域。短指发育不良（campomelic dysplasia）的病患具有位于这个基因座的突变。它表示此基因同时影响睪丸形成与骨骼型态发生（morphogenesis） 。伴随着睪丸型态发生（morphogenesis）的起始基因讯号，原始生殖细胞（primordial germ cell）藉由变形虫运动移动，自卵黄囊经过背侧肠系膜（dorsal mesentery）到生殖脊（genital ridge） 。这些原始生殖细胞藉由细胞分裂增加数量，并且很快便被发育中
10、的细精管（seminiferous tubule ）所包裹。在这些小管的基部（base） ，塞尔托利氏细胞（ Sertoli cell）出现，它们具有很多功能，就像卵巢的颗粒细胞（granulosa cell）一样，承担生殖细胞的保护工作。它们制造睪丸的第一个荷尔蒙：MIS。这个蛋白质有许多功能，包括部分藉由细胞自杀（apoptosis）以终止缪勒（Mullerian ）系统的发育(10)。在那稍后，胎儿的莱迪希氏细胞（Leydig cell）出现，并且制造第二组荷尔蒙：雄性激素（androgens） 。在胎儿的莱迪希氏细胞中，类固醇生成（steroidogenesis）是由人类绒毛促性线激素
11、（human chorionic gonadotropin，hCG ）刺激起始，后续则受胎儿促黄体激素（luteinizing hormone，LH）刺激。雄性激素的受体荷尔蒙解离常数（receptor-hormone dissociation constant ）在 DHT 较在睪固酮为低。这保证 DHT 能待在雄性激素受体上更多时间，并具有比睪固酮明显更强的效力。但在怀孕早期，人类伏耳夫（Wolffian）系统与外生殖器相反并不具有类固醇合成酵素（steroidogenic enzyme） 、5-还原酶(11)的活动。睪固酮刺激伏耳夫发育完成，而 DHT 则对外生殖器的男性化（mascul
12、inization）负责(13)。MIS 与睪固酮各自在缪勒与伏耳夫系统的作用则表现得局部（local）且单侧（unilateral ） 。在一组经典的胎兔与其它实验中(13)，显示自一发育中的雄兔移除单侧睪丸，结果造成该侧缪勒系统的发育，而在保留性腺侧则是伏耳夫系统。类似地，自雄性移植一胚胎睪丸至一胚胎雌兔发育中的卵巢旁边，会导致该侧缪勒系统退化，以及伴随的伏耳夫刺激。在人类，同样的观察是藉由自然的自然实验（natural experiments of nature） 。这意思是说，存在一些具有相异性腺的病人，比如那些具有 43,X/46,XY 性腺发育不良（gonadal dysgenes
13、is）者以及一些真性阴阳人。（译注：Sertoli cell 根据朗文英汉双解生物学辞典应翻为足细胞。但此用法实在冷僻，且易与肾脏之足细胞 podocyte 混淆，而多数译法的支持细胞又没有专有名词的感觉。而且耳、鼻、中枢神经组织中都有不同的细胞都被翻支持细胞。所以最后决定使用塞尔托利氏细胞这个也不是很常见的译名。Leydig cell 翻莱迪希氏细胞而非间质细胞也是基于类似的原因。当然，这些专有名词最好还是直接记英文原名最好。 ）外生殖器发育可能开始于怀孕九周时，并在怀孕中期（middle trimester，怀孕的中间三个月）的早期完成。它影响阴唇阴囊融合（labioscrotal fus
14、ion） ，并伴随着尿道沟（urethral groove）于生殖结节（genital tubercle）的配置，以及后续的延长以发育为阴茎。睪丸的沉降发生约在怀孕的第 32 周，这是引带（gubernaculum）发育的结果，其发育把睪丸拉往阴囊。除此之外，睪固酮似乎是一沉降必要的荷尔蒙刺激，一些并相信 MIS 可能也参与其中(10)。女性性别分化胚胎形成（Ernbryogenesis ）在女性性别分化也一样充满特色。 （见图 16.2）当分子事件（molecular event）协调生长、所有的女性生殖器关发育，它显示出这些基因是大范围的（broad-spectrum）发育基因，并且不是像
15、男性那样的步骤依赖基因座（step-dependent loci ） 。卵巢发育开始在缺乏睪丸或卵巢决定基因的情况下。缪勒（Mullerian）发育开始，并且持续，除非被 MIS 终止，并且外生殖器会在没有雄性激素的情况下变得女性化。卵巢在发育期间的功能，显得更像是外分泌腺（exocrine）而非内分泌。荷尔蒙制造是可忽略且不明显的。更重要地，生殖细胞的有丝分裂，在卵巢发育是以比睪丸更快的速率进行。卵巢资产的最大量大约六百万个生殖细胞是在怀孕 20 周时到达。不像男性的生殖细胞在整个成人生涯中补充，女性的生殖细胞团则只经历消耗，而这在胚胎时期即开始。卵巢型态发生（morphogenesis）最
16、重要的步骤似乎取决于卵巢决定基因是在发育中的卵巢中保留生殖细胞。这需要在原始生殖细胞（primordial germ cell）的周围环绕覆盖以一层原始的颗粒细胞（granulosa cell） ，形成原始滤泡（primitive follicle ） ，她并且会开始第一次减数分裂（meiosis I ）并中止于前期（prophase）(14)。这些所需的卵巢决定基因坐落在 X 染色体的双臂与体染色体上。拥有 45,X 透纳氏症（Turners syndrome ）核型的胚胎在怀孕中期（midgestation）时拥有与 46,XX 胚胎一样多的生殖细胞。大多数她们的生殖细胞是被一层不完全的颗
17、粒细胞套膜（granulosa cell mantle）所包围，并且当中一些被观察到自这些滤泡壁上的缺陷中完全地疝脱出来(14)。也有可能，由于缺乏颗粒细胞所分泌，充足的减数分裂抑制物，使得她们身上的闭锁（atresia）与生殖细胞丧失因此加速发生。关于那些同样性腺发育不全而拥有 46,XX 核型的女性，亦不断有重复的报告出炉，显示有对生殖细胞保存很重要的其它基因存在于 X 上卵巢决定基因的上游或下游 (2)。简短来说，一但原始生殖细胞（primordial germ cell）到达未分化的生殖脊（gonadal ridge） ，在男性性别发育需要 1) SRY 与相关睪丸基因的存在与表现。2
18、) 双侧 MIS 蛋白的存在。3) 双侧睪丸睪固酮与 DHT 制造，以及 4) 足够的雄性激素受体以转译（translate）荷尔蒙讯号到影响男性化（masculinization）的最终器官（end organ） 。这些步骤的每个主要基因均被复制（clone）与定序，而预料中突变造成之异常亦被找到。这些基因包括 SPY、MIS、MIS 受体基因、所有类固醇生物合成（biosynthesis）中所需的酵素基因，以及雄性激素受体（androgen receptor，AR）基因。相反的，一但原始生殖细胞（primordial germ cell）到达生殖脊（genital ridge） ，女性性别
19、分化则只在发育中较晚的时间需要卵巢决定基因。没有一个调节女性性别分化的基因曾被辨识出来。相对于男性性别分化似乎非常依赖发育事件（developmental event） ，女性性别分化相对地独立。大自然似乎放入某种故障安全（fail-safe）机制，让男性性别分化失败默认（default）成为女性表型（ phenotype） 。（译注：gonadal ridge 与 genital ridge 中文均称生殖脊 。 ）性别分化异常病人的分类异常能发生在正常性别分化的每个步骤中。 （见图 16.1 与 162）(1)每种异常都可能伴随可预见的性腺、内外生殖器，与青春期发育变异。了解这些缺陷当中多种
20、的分子特性（molecular nature） ，使它们被分辨的表型变化范围加大。性别分化异常病患的两种分类列于表 16.1 中(1)。标准分类系统使用假性阴阳人（pseudohermaphrodite）与阴阳人（hermaphrodite）这样的名词。假性阴阳人（pseudohermaphrodite）是个体的外生殖器与其染色体核型相反。举例来说，一位男性假性阴阳人（pseudohermaphrodite）是一个 46,XY 个体，他的外生殖器是非男性化的。女性假性阴阳人（pseudohermaphrodite）则拥有 46.XX 核型以及男性化外生殖器。一个真性阴阳人（true herma
21、phrodite）是一个个体同时具有卵巢与睪丸组织，并且表现出程度不等的性别暧昧。性腺组织必须表现出卵巢滤泡与细精管（seminiferous tubule） 。表 16.1 列出之另一分类显示出这些症候群间某种程度的重迭，并纯然基于病患的核型(1)。接下来摘要的这些异常是根据这个较新的分类。缺失导致的症候群（Deletion syndromes ）透纳氏症（Turners syndrome）的病人表现出性别分化异常，乃是因为一性染色体缺失症候群，其结果导致异常性腺发育（见表 16.1） 。在这些病患，卵巢刚开始发育时拥有正常的卵母细胞（oocyte）存量(14)。但她们不见的 X 染色体物质
22、具有重要的卵巢决定基因，它对于保存卵巢滤泡是必须的。这些基因很可能在 X 染色体的两臂以及体染色体上均有位置存在。剥夺任一或者全部的卵巢决定基因，显然与原始滤泡的颗粒细胞包围着卵母细胞外套不完全形成有关(14) 。结果造成减数分裂活动没有中止，且卵母细胞显然能从形成不完全的颗粒细胞膜间疝脱；相对缺乏滤泡的卵巢条（ovarian streak）因此形成。与透纳氏症（Turners syndrome）相关的典型核型为单一的 45,X 细胞株。然而，大多数透纳氏症（Turners syndrome）的病患具有 45,X 细胞株与另一细胞株的镶嵌（mosaicism） ，这另一个细胞株可能具有结构正常
23、或异常的 X 或 Y 染色体。 （如：45,X/46,XY、45,X/46,XX，或者 45,X/46,X,1Xq）(2)。最常见的嵌合体型式为 45,X/46,XY 核型 (2)。透纳氏症（Turners syndrome）病患的典型表现为双侧条状性腺（streak gonads）与正常的缪勒（Mullerian ）和外生殖器发育。透纳氏斑点（ Turners stigmata）与相关的心血管及肾脏异常（如：主动脉狭缩或扩张以及马蹄肾）则在她们身上多样化地发生。透纳氏斑点与生殖器的表现变化范围很大，这与 45,X/46,XY 核型有关 (2,15,16)。这些个体的性腺发育可能从双侧条状物（
24、streak）到单侧条状物（ streak）对侧不成熟睪丸，到双侧不成熟睪丸不等。这些睪丸可能位于腹部下方（infra-abdominal ） ，或者在阴唇阴囊（labioscrotum）内。混合的性腺发育不良（ gonadal dysgenesis）或者不对称的性腺发育不良则指的是在那些 45,X/46.XY 拥有混合性腺结构的病人：一单侧的条状性腺与对侧睪丸(15,16)。这些病人是天然版的 Jostian 试验（Jostian experiments of nature） ，他们的附属性腺结构决定于其相伴性腺的天性。条状性腺（streak gonads ）伴随着缪勒（ Mullerian
25、）系统。未成熟的睪丸则伴随着伏耳夫（Wolffian）衍生物。这些病患表型的变化范围也包括外生殖器。对那些拥有双侧条状性腺的病患，她们的外生殖器毫无疑问地是女性(15,16)。对那些拥有 XY 细胞株与至少一个睪丸的病患，程度不等的外生殖器男性化（masculinization）发生于子宫内与青春期。最低度的男性化（如阴蒂肥大，clitoromegaly）通常发生在拥有单侧腹腔下（ infra-abdominal）睪丸的病人。模棱两可的情形（Ambiguity）则通常在拥有单侧下降的睪丸者发现。正常的男性表型则可能与双侧下降的睪丸有关。后者所述的这些男性通常在精子缺乏（azoospermia）
26、的不孕评估被诊断出来。近来的研究显示，有一定数目的 45.X/46,XY 男性不只拥有正常的外型，同时还有正常的精子生成（spermatogenesis）(17)。那些拥有 -45.X,t46,XY、性腺发育不良（ gonadal dysgenesis）与腹部下方性腺条状物病患，若将其留在原处，则被报告有 15% 到 25% 会产生性腺肿瘤 (18,19)。最常见的肿瘤是性腺母细胞瘤（gonadoblastoma） 、任何生殖细胞肿瘤（germ cell tumor） 。其次是恶性胚胎瘤（dysgerminoma） ，以及少见的其它肿瘤，包括卵黄囊瘤（yolk sac tumors）与绒毛癌（
27、choriocarcinoma）亦可能出现 (2.20)。然而，肿瘤形成的风险在正常男性表型且双侧睪丸均下降的个体，似乎非常地小，甚至可能不存在 (17)。所有具有 45,Xi46,XY 性腺发育不良的病患均需要将性腺去除，不论诊断的年龄为何，除了少数那些表型为正常男性且显然拥有双侧下降的睪丸。后者或许追踪即可。一些个体则建议在青春期后进行睪丸切片。那些出生时性别不明，并决定给予其女性的抚养性别（female sex-of-rearing ）者，应该尽早接受矫正手术，最好是在出生时的住院期间。除了那些表型为正常男性，拥有双侧睪丸的病患，应避免给此症患者男性的抚养性别（male sex-of-r
28、earing ）阴茎重建手术通常规模既大，又很少令人满意。病患作为男性没有生育力（infertile） ，而且性腺赘瘤的风险仍旧存在。46,XY 性别分化异常性别分化异常可发生于拥有 46, XY 单一细胞株的个体，并可以各种程度的雄性化不足（undermasculinization）为表现（见表 16.1） 。导因于任何下列症候群之一的异常可被分辨至正常男性性别分化的每个步骤（见图 16.1） 。此症候群是由于发生在男性性腺型态发生（morphogenesis）最初的步骤之一的错误所导致（见图 16.1）(21)。先前的理论认为一些这样的病人，其生殖细胞（germ cell ）在移动到生殖脊
29、（genital ridge ）时失败了。近来的研究则指出在其余的病人，突变可能发生在其中一个影响睪丸分化的基因上 (23,24)。斯威尔氏症候群（Swyers syndrome）的女性大约 15% 拥有 SRY 的基因突变 (23-25)。既然大多数的斯威尔氏症候群似乎拥有正常的 SRY 序列，而一些表现为 X 性联遗传的型式，突变必定也发生在那些分子事件上处于 SRY 下游的体染色体或 X 染色体基因上 (2,22)。无论这个早期缺失是什么，这些 46,XY 的生殖细胞并未被适当地导向睪丸分化开始。条状性腺（streak gonads） 形成。缺少 MIS 制造与雄性激素生物合成（bios
30、ynthesis）和正常缪勒（ Mullerian）系统与女性外生殖器发育有关。46,XY 性腺发育不良（gonadal dysgenesis） （斯威尔氏症候群，Swyers syndrome）通常是因青春期发育延迟而被识别出来 (2)。这些女性其它部分的表型是正常的。她们通常比其同辈为高，这可能是因为 Y 染色体上的身材基因所致。由于缺少性类固醇（sex steroid）制造，她们的骨骺在青少年时期也保持开放更长的时间。促性腺激素（Gonadotropin）浓度通常上升，而后续的染色体分析显示出 46.XY 细胞株。这些女性是睪丸发育不全（dysgenetic testes）与 Y 细胞株
31、病人中，生殖脊肿瘤（genital ridge tumor）风险最高者 (?,18)。偶尔，这些生殖细胞肿瘤有能力进行类固醇生物合成（biosynthesis） ，并可能制造数量不等的雌激素或睪固酮。这不只在斯威尔氏症候群的病人被报告，同时也在其它 45,X/46,XY 性腺发育不良（gonadal dysgenesis）者 (26,27)。因为这个原因，这些病人可能会在青春期时表现出男性化（masculinization）或者女性化（feminization ）的征象。在诊断后进行性腺切除是必要的。谬勒抑制物质（Mullerian inhibiting substance）缺失有一些 46,
32、XY 个体其生殖细胞（germ cell ）移动正常且 SRY 有表现。睪丸发育开始。但，他们似乎缺乏 MIS 制造或者效果。 （见图 16.1） （10:38.29） 。除此之外，睪丸发育与雄性激素制造正常。病人无法制造或表现 MIS 通常被识别为表型上的男性，伴随着单边或者双侧的隐睪症（cryptorchidism） ，或者腹股沟疝气（inguinal hernia） （2&） 。在手术时，其疝气或者隐藏的睪丸可被发现含有缪勒（Mullerian）的成分。又被称为缪勒管持续症候群（persistent Mullerian duct syndrome） ，此症先前被假设为 MIS 基因突变在
33、或者 MIS 受体基因突变所导致 (28,29)。在这类男性身上所进行的初期分子研究发现 MIS 基因上的突变 (29,30)。不用怀疑，具有下述突变者均可被辨识出来：无法转录、制造异常，或者没有功能的蛋白质。MIS 受体基因进来已被复制，并且也已辨认出一种突变，可使拥有正常 MIS 基因序列的男性产生此一症候群。对于那些 46,XY 的病患，睪丸发育与其类固醇生物合成（biosynthesis）是正常的。缪勒退化并未发生，是因为制造出异常的 MIS 或者 MIS 受体蛋白。任一或者两者皆是，这些在其它方面正常的睪丸可能会位于腹部下方（infra-abdominal）或者腹股沟处，并伴随着双侧
34、的输卵管、一个子宫，以及上半的阴道。雄性激素生物合成，无论是在子宫内或在青春期，在这些个体均表现正常，并伴有正常的阴茎发育结果。生育力则可能决定于在持续的缪勒发育时，程度不等的输精管发育；或者在外科移除缪勒系统时，无法避免地对于伏耳夫（Wolffian）系统的伤害。无性腺（Agonadia） （睪丸退化症候群， testicular regression syndrome）这些表型为女性的病患有很少数会在缺乏青春期时被发现，就像具有斯威尔氏症候群（Swyers syndrome）的女性，她们未曾经过正常的青春期变化。相似地，她们具有升高的促性腺激素（gonadotropin）浓度，并且具有 4
35、6,XY 的核型。然而，不像 46.XY 具有性腺发育不良（gonadal dysgenesis）的病患，这些女性拥有一盲端的袋状阴道，并且其性腺与所有的内生殖器均阙如。这些 46,XY 的个体典型地具有生殖细胞（germ cell ）迁移、睪丸决定因子（testicular determining factor，TDF ）表现与睪丸发育正常，以及正常的 MIS 制造与缪勒（Mullerian）退化。假说认为，性别分化缺失发生在 MIS 合成之后、雄性激素生物合成（biosynthesis）之前（见图 16.1） 。环境性的伤害或者潜在的血管意外可能与缪勒系统退化后睪丸的消失或退化有关。由于未
36、有雄性激素的后续制造，伏耳夫（Wolffian）系统也就未被刺激进行后续发育。因为缺乏所有的内生殖器如内视镜所显示的这些病人通常被给予空骨盆症候群（the empty pelvis syndrome）的诊断。此症存在一整个连续的变化，有各种变异型均被描述过。睪丸退化可以发生在性别分化的任何时间 (31,32)。内与外生殖器发育决定于睪丸退化的精确时间。雄性激素生物合成（biosynthesis）之各类缺失具有 46,XY 核型，且类固醇酵素缺失的病患，拥有正常表现的 TDF 基因与正常的 MIS 制造。结果是这些个体发育出正常外表的睪丸，且缪勒（Mullerian）退化也很正确地发生。然而，在
37、 hCG 刺激胚胎莱迪希氏细胞（Leydig cell）类固醇生成（steroidogenesis ）时，制造出来的睪固酮或 DHT或两者皆是浓度不足。这是因为酵素缺失发生于雄性激素生物合成（biosynthesis）的任一个步骤之中（图 16.1 与 16.3）正常状况下，伏耳夫（Wolffian）系统发育是受睪固酮刺激，而非 DHT。在胚胎发生（embryogenesis）早期，伏耳夫原基（Wolffian primordia）中，将睪固酮 5a 还原（5a-reduction）成为 DHT 的反应并未进行。然而，外生殖器发育则依赖 5a 还原酶（ 5a-reductase）的活性及受 D
38、EFT 刺激的雄性激素受体。睪固酮与 DHT 两者的缺损对伏耳夫与外生殖器发育同时造成负面影响。只有 DHT 缺损，则只影响到外生殖器的发育。一个 46,XY 个体外生殖器的模棱两可，可能包括生殖结节（genital tubercle）或阴囊的男性化（masculinization）不足，以及睪丸下降异常。这些病人中，许多具有盲端的袋状阴道，表现出刺激不足的残余前列腺囊（prostatic utricle） 。这样具有酵素缺失的 46,XY 病患中，有一些制造出的雄性激素少到可以忽视，甚至根本没有，因此外生殖器的男性化（masculinization）也完全阙如。这些个体是酵素缺失发生在雄性激
39、素生物合成（biosynthesis）中非常早的步骤，比如胆固醇侧链切割酵素（cholesterol side-chain cleavage enzyme ）缺失(33-38)、17-水解酶（ 17 - hydroxylase）缺失(38-44)、以及 17,20-分解酶（17,20-lyase）缺失（见图 16.3）(45-50) 。这些酵素缺失中，亦可能发生部分缺失的情形，并造成男性化不足与模棱两可。部分的酵素缺失 46,XY 病患仍有少量的雄性激素制造，结果便是程度不等的睪丸下降与性别不明。例如，3-羟类固醇去氢酶（3-hyroxysteroid dehydrogenase）缺失造成弱
40、5 雄性激素（例如：5 脱氢异雄固酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）制造或堆积，并造成明显男性化不足与外生殖器模棱两可（见图 16.3）(51-60)。病患具有 17-羟类固醇去氢酶（17-hydroxysteroid dehydrogenase） （即 17-酮还原酶， 17-ketoreductase）缺失造成弱 5 与弱 4 雄性激素（即：DHEA 与雄烯二酮androstenedione ）同时堆积，并造成相似的显著男性化不足与性别不明(61-66)。这些病患的抚养性别（Sex-of-rearing）通常都是女性，因为如此上游的类固醇路径阻断，病患完全缺乏或仅
41、有最低限度的男性化。相反地，对于 5-还原酶（5-reductase）缺失的病患，睪固酮制造可能正常或偏高，其阻断位于类固醇路径的末尾（例如：将睪固酮变成 DHT 的酵素。 ） （见图 163）(67-79)。睪固酮刺激与 DHT 相同的雄性激素受体，然而，其解离常数（dissociation constant）却高得多。（即：它自受体移除的速度快得多。 ）在 5a-还原酶缺失的病患，其高浓度的睪固酮 让伏耳夫（Wolffian）得以正常发育。尽管 DHT 制造极少，高睪固酮浓度刺激外生殖器发育。虽然模棱两可，这些婴儿比起那些在类固醇路敬上游就切断的婴儿，男性化的程度要来得高些。多数这样的病患
42、在出生时亦被给予女性的抚养性别（female sex-of-rearing） 。具有酵素缺乏的病患，可能在新生儿时期之后表现出相关的异常。一些可能会出现肾上腺衰竭，其它的则有高血压。肾上腺衰竭对那些具有胆固醇侧链切割酵素缺失，而未治疗的新生儿来说，几乎是一定会发生的结果。而对于未治疗的，具有 3-羟类固醇去氢酶（ 3-hyroxysteroid dehydrogenase）缺失的婴儿来说，则是非常可能发生，但较不那么必然的结果。低钾性高血压发生在 17-水解酶（17 - hydroxylase）缺失的病患，这是因为矿物性皮质素前质到 17-羟助孕酮（17-hydroxyprogesterone
43、）的堆积（见图 16.3） 。肿瘤形成的风险存在于所有这些具有酵素缺失的 46,XY 个体，但很可能并不比那些其它方面正常，只具有隐睪症（cryptorchidism）的男性更高。最后，若其性腺被留在原处，程度不等的男性化（masculinization） 、女性化（feminization） ，或者两者兼具，可能会在这些雄性激素缺失 46,XY 病患的青春期发生。青春期表型最具特色的是 5a-还原酶缺损。一极大的家族在多米尼加共何国被研究并且报告(77.78)。受影响的个体以guevedoces知名，意思是阴茎在 12（岁） 。其特色是出生时以女性的教养长大，这些病患在青春期时出现显著的男性
44、化，许多发育出男性生殖标志，并从此改变其性别教养。他们无法将睪固酮转化为 DHT，雄性激素受体上高而持续的睪固酮浓度似乎足以刺激以受体为中介的（receptor-mediated）男性化。除此之外，像这样在青春期的男性化或许可以由下列事实来解释：有两个基因同时编码 5n-还原酶（5n-reductase）(84-83)，而其中 5-还原酶 2（5-reductase 2）基因负责 DHT 在生殖上的制造。在此基因上的突变，已被发现与兼性症候群（intersex syndrome）有关。有理论认为，在这些个体， 5a-还原酶 1 酵素（ 5a-reductase 1）或许可以作为一替代路径，将睪
45、固酮转换为 DHT，并在其它位置调节男性化。其它一些雄性激素酵素的相关缺失异常，包括男性女乳（gynecomastia ） 。这发生在 17-羟类固醇去氢酶（17-hydroxysteroid dehydrogenase）缺失，因为将弱雄性激素前质（即：雄烯二酮，androstenedione）转变为雌激素（即：雌素酮estrone ） 。具有 17-水解酶缺失的病患也会产生男性女乳。在他们，乳房发育是由于缺乏一般会具备的，雄性激素对乳房成熟之抑制。要记得，由于上述这些酵素缺失通常是体染色体隐性突变的结果，他们同样也发生在 46,XX 的个体身上(49,50)。既然正常的女性性别分化并不依赖子
46、宫内的性类固醇制造，这些病患在出生时具有正常的女性表型。出生时性别分化的异常明显者，只在具有肾上腺危象（adrenal crisis）或盐分流失（salt wasting）的新生儿，以及胆固醇侧链切割酵素（cholesterol side-chain cleavage enzyme ）或 3-羟类固醇去氢酶（3-hyroxysteroid dehydrogenase）缺失者。它可能会在青春期时变得明显，因为具有酵素缺失的病患无法制造雌激素（即：通常是 17a-水解酶（17a - hydroxylase）缺失） 。诊断亦会变得明确，因为后者会发展出低钾性高血压。所有的类固醇酵素基因都已被复制出来
47、。在本文写作的当下，胆固醇侧链切割基因（cholesterol side-chain cleavage gene）缺失病患的基因突变还尚未被辨认出来。两个基因已被认出编码有 3-羟类固醇去氢酶（3-hyroxysteroid dehydrogenase）：第一型（ type I）与第二型（type II）基因。在具有此类缺失的病人中，位于 3-羟类固醇去氢酶第二型基因的突变已被认出(38)。一单一基因序（gene chat）同时调节 17-水解（17-hydroxylation）与 17,20-分解酶（17,20-lyase）的功能，亦被复制并定序 (84)。在这单一基因中，已认出突变似乎可分
48、别造成 17-水解酶缺乏或 17,20-分解酶缺乏(38.85-88)。取决于突变的种类，这些病患制造出不同数量的睪固酮与 DHT。 17-羟类固醇去氢酶（17-hydroxysteroid dehydrogenase）基因亦被复制，然而，可解释这类缺失病患之表型的基因缺损尚未被辨识出来。有两个基因均具有 5-还原酶（5-reductase）活性： 5-还原酶 1 基因与 5a-还原酶 2 基因(83.89-93)。5- 还原酶 2 基因编码了表现于生殖器皮肤（genital skin）主要的同工酶（ isoenzyme） 。此一基因的删除（deletion）曾在具有 5-还原酶缺损的男性身上
49、找到，还有其它独特的点突变亦曾在其它家族中被辨识过(83,92,93)。雄性激素受体缺失（雄性激素无感受性症候群，androgen insensitivity syndrome）46,XY 核型，且具有雄性激素无感受性症候群的病患，其拥有正常的 TDF 基因表现与睪丸发育、正常 MIS 制造与缪勒（Mullerian）退化，以及正常睪丸雄性激素生物合成（biosynthesis）(94,95)。位于 X 联 AR 基因的突变造成雄性激素受体的缺失或功能异常，并使在子宫内或青春期时，男性化（masculinization）所需的雄性激素讯号之终器官影响（end-organ effect）无法发生。这种性别分化异常发生在男性性别型态发生（morphogenesis）的最后一步（见图 16.1） 。46.XY 个体的雄性激素无感受性症候群具有各种程度的表型发现（图 16.4） 。虽然非常细微，但异合子带原者（46,XX 个体）也可能具有与雄性激素无感（resistance ）相关的发现（i.e. ：缺少阴毛与腋毛。 ）完全雄性激素无感症候群（Comple
