1、 乙型肝炎病毒相关性肾炎肾小管间质纤维化研究现状及【关键词】 乙型肝炎病毒相关性肾炎；肾小管间质纤维化；综述乙型肝炎病毒相关性肾炎(HBV-GN) 是由乙型肝炎病毒(HBV)感染的疾病。据报道,在 HBV 携带率高的国家,HBV-GN 的发病率较高1。我国是乙肝病毒感染的高发区,HBV 的携带率在 15%左右,HBV-GN的发病率升高,占肾炎发病率的 16.6%32%。临床资料表明,我国 HBV 感染伴肾小球肾炎的发病率在6.8% 20%。乙型肝炎引起的膜性肾病(MGN) 中,儿童患者常可自然康复,成年患者则逐渐进展为终末期肾病(ESRD)2。目前研究认为,HBV 相关性肾炎存在明显的肾小管间
2、质损伤，如肾组织 HBV 阳性患者的肾小管间质损伤程度远比非阳性组强3。笔者既往研究表明,临床表现为肾失气化的慢性肾病患者存在肾小管轻-中度的病变及间质的纤维化4 。另外,笔者 2005 年肾脏穿刺病理发现,乙型肝炎患者其肾小管可见 HBsAg 沉积,支持乙肝病毒直接感染肾脏、损伤肾小管的可能性存在；并观察到 7 例患者大多存在不同程度的肾小管间质损伤5。肾小管上皮细胞表型转化是其纤维化进程的重要机理,补肾中药理论上能对该病肾小管上皮细胞表型转化有干预作用,可以提供中医药延缓 HBV-GN 向肾纤维化进展的新方法。目前研究表明,在部分乙型肝炎患者血循环中,常可检测出HBsAg、抗 HBs 等免
3、疫复合物(CIC)。这些 CIC 沉积于肾小球基底膜小血管,激活补体释放活性物质,引起型变态反应,出现肾小球肾炎1。病毒感染的一个关键点,即复制往往局限在固定的组织和细胞类型中。HBV 感染(以大量释放病毒进入血浆为特点)的另一种免疫致病方式,是病毒抗原和抗体组成的 CIC 的沉积引起肾脏损害。迄今为止,人类其他病毒并无类似的致病机制2。1971 年,bes6第一次报道 1 例男性患者具有持续性的 HBsAg 血症,16 个月后发生了膜性肾病,并出现肾小球内有 HBsAG 沉积,从而引发了各国学者对 HBV 感染与肾脏病变关系的研究。动物实验表明,感染 HBV 鸭的肾组织中有病毒复制的中间体和
4、病毒抗原。给狒狒接种 HBsAg 制成免疫复合物肾炎模型 ,并在肾组织中发现 HBsAg。所以,目前认为 HBV 感染引起的肾炎是一种独立的疾病实体。1989 年,我国确定了诊断标准,开始重视其诊治,但迄今为止尚无特效药物。激素治疗可延缓中和抗体产生并促进 HBV 复制而加重病情。-干扰素、阿糖腺苷等用药后某些病例肾病也随之好转,但例数尚少。总之,HBV-GN 有不同于一般原发性肾小球肾炎的如下特点：其发病率非常高(16.6%32%), 是严重危害人们健康的疾病之一。治疗困难。目前国内肾脏病学界尚无统一的治疗方案,且由于其病理类型多为膜型肾病、膜增殖性肾炎等,因此对激素治疗不敏感,目前尚无疗效
5、确切的治疗药物,亟待开发有效的中药制剂。肾小管-间质损伤明显。目前研究认为,HBV 直接能感染肾脏致病。由此可以看出 ,HBV-GN 存在着明显的肾小管间质损伤。如有学者研究认为,肾组织HBV 阳性患者的肾小管间质损伤程度远比非阳性组强。HBV 感染与原发性膜性肾病发病密切相关。研究相对滞后。由于该病的临床确诊需通过肾穿刺活检,由于肾穿刺活检技术要求较高、有一定的风险,在基层单位尚难普及；同时又由于该病的治疗涉及肾脏病和肝病两个专业,因此,较之一般原发性肾小球肾炎的研究相对滞后。截至目前有肾穿临床报道的前瞻性论著较少,动物实验研究文献寥寥无几,亟待加强这方面的研究。1 乙型肝炎病毒相关性肾炎会
6、不可避免地导致肾纤维化、肾功能衰竭的发生目前国内外的研究资料表明,HBV-GN 能导致肾纤维化的发生,逐渐进入 ESRD,即便是儿童患者亦并非均为良性过程。Rajendra Bhimma 等7报道,25% 的成年 HBV-GN 患者逐渐发展成为肾功能衰竭。Lai KN8在对 HBV-GN 患者为期 40 个月的观察中发现,14%的患者发展成为肾功能衰竭；并观察了 21 例乙肝病毒相关性膜性肾病成人患者 60 个月,几乎所有的患者都是围产期感染的乙肝病毒,并且肾活检中有 HBeAg 证据。16 名未治疗的患者有持续蛋白尿,29%发展为肾功能衰竭,10%最终发展成为血液透析患者。他们得出这样的结论
7、：乙肝流行地区成人乙肝相关性膜性肾病的过程不是良性的,若忽视治疗,大约 1/3 患者的病情将发生缓慢但严重的进展9。相同的结论也见于儿童患者的资料。台湾的 Lin CY10对 1981年 4 月1987 年 11 月间 34 名 HBV-GN 儿童患者进行了研究。对其中 32 名儿童的临床研究中,发现他们对强的松治疗反应较弱,有持续而严重的蛋白尿(32.4%)或有较高的复发率(38.2%),仅有 1 例患儿对激素有早期应答。4 名随访患者的二次肾穿结果显示患者均发生了进行性的肾脏损害。Ozdamar SO 等11 调查了 14 名儿童 HBV-GN患者的临床及免疫组织学特征(这些儿童年龄在 2
8、.5 岁到 16 岁不等,平均 10 岁),其中 9 名患者是肾病综合征,8 名患者是肾炎,其中 5 个儿童是两者皆有。14 名儿童中有 4 例(28%)发展为肾功能不全。因此,可以认为儿童 HBV-GN 并非是一个良性病理过程。2 从肾小管上皮细胞转分化角度研究肾间质纤维化的现状目前研究认为,HBV-GN 存在明显的肾小管间质损伤。如肾组织HBV 阳性患者的肾小管间质损伤程度远比非阳性组织强3；肾小管间质损伤决定患者预后,可以加速肾纤维化进程。现代医学抗肾纤维化的研究和应用虽取得了一定的进展,但大多数尚处于实验阶段或仅用于肾纤维化的动物模型。研究表明,霉酚酸(MMF)、螺内酯对肾小管上皮细胞
9、转分化有直接的抑制作用,从而延缓肾间制纤维化的发展12-13。肾小管上皮细胞表型转化是肾小管间质纤维化的最新机制之一,目前研究认为它是在多种损伤因子长期刺激发生的细胞表型改变。在肾小管间质纤维化模型中,肾小管上皮细胞可发生上皮间质表型转化,参与肾间质中成纤维细胞的积聚,进而促进肾间质纤维化的发生。肾纤维化是肾病进展的标志,且以细胞外基质合成细胞在肾小球和小管间质中累积为特征。类肌成纤维细胞是异质性的,实验表明,在特定的条件下,肾小管上皮细胞能够改变其表型成为类肌成纤维细胞,这一过程称为上皮间质转分化14。大量的实验证据表明,来自受损的肾小管的上皮细胞能转分化为含有 平滑肌肌动蛋白的肌成纤维样细
10、胞(MFLC)15。国内学者研究表明,补肾中药可以抑制肾小管上皮细胞肌成纤维细胞转分化,使肌成纤维细胞的表达减少,抑制纤维细胞的活化,从而抑制肾间质纤维化的形成和发生。黄芪、当归能抑制间质成纤维细胞活化、转型16。器官纤维化的形成涉及到间质效应细胞的增殖、活化、表型转化,治疗可用益气补血通络法17。尽管目前肾脏学者做了大量研究,但肾纤维化的起源仍然是有争议的。肾小管上皮细胞转分化至少是肾纤维化的机制之一,各种肾损伤都有可能诱导肾小管细胞进入上皮细胞转分化过程并发生肾纤维化,该观点已经实验动物模型、试管内试验和肾活检穿刺证实。这意味着,如果肾小管上皮细胞转分化是肾纤维化共同的过程,那么,下一步的
11、研究和这一过程的进一步探索将引导我们思考用特殊的治疗法对抗肾病进展18。而肾小管上皮细胞转分化的研究尚未见诸于HBV-GN 的研究中,属于国内外研究的空白领域。3 乙型肝炎病毒相关性肾炎肾纤维化研究思路初探HBV-GN 隶属中医 “尿浊”、“虚损” 、“水肿”等范畴。中医认为是本虚标实之证,正虚主要责之脾肾阳虚,外因是湿热疫毒。现代医学认为,HBV 感染与机体细胞免疫功能低下有关,大多有不同程度的脾肾亏虚。在本病的发展中,目前更强调脾肾阳虚的重要性,肾的气化功能失司,影响到“肾主水”和“肾主藏精”功能,临床出现尿少、水肿、尿蛋白漏泄、乏力、腰酸、尿酶学明显异常等表现。目前,肾间质纤维化中医药研
12、究多为单味药及其提取物,复方的前瞻性、对比研究尚缺乏,并且中医药干预 HBV-GN 肾小管上皮细胞表型转化的研究尚未见诸报道。因此,有必要开展中医药干预 HBV-GN 肾间质纤维化的研究,发掘中医药在治疗肝病、肾病领域的优势。目前，国内已有中药抗肾纤维化的研究成果,为我们研究思路的提出奠定了基础。肾脏疾病发展到一定程度必然会影响“肾主气化”的功能,该阶段治疗主要应恢复肾的气化功能19。该学术论点为从“肾主气化”角度研究思路的提出奠定了理论基础。王氏等20研究认为,慢性肾脏疾病( 肾纤维化) 的病理基础是脾肾亏虚,痰瘀互结。青风藤能阻抑肾间质纤维化模型存在的肾小管上皮细胞表型转化21。此研究为温
13、肾化气治疗 HBV-GN 的肾间质纤维化、阻抑肾小管上皮细胞表型转化的研究奠定了理论和方法学基础。从恢复肾的气化功能入手研究温肾化气法中药(巩隄丸) 对肾间质纤维化的影响,从而达到有效治疗 HBV-GN 肾间质纤维化、延缓其向慢性肾功能衰竭进展的最终目的。肾小管上皮细胞表型转化是慢性肾脏病肾间质纤维化的重要机制,国内外尚无 HBV-GN 小管上皮细胞表型转化的报道。笔者在肾主气化理论的指导下,提出 HBV-GN 的病理重点为 “肾失气化”,并提出肾失气化与肾小管间质纤维化相关；上述表型转化是 HBV-GN 肾失气化的细胞生物学特征,改善肾的气化可能对肾纤维化进程有抑制作用的假说。温肾化气中药可
14、改善肾失气化临床症状。研究可采用大鼠单侧输尿管结扎(UUO)肾纤维化模型和家鸭 HBV-GN 模型,证实在上述两个模型中存在肾小管上皮细胞表型转化的特征,用补肾中药可对该模型肾小管上皮细胞表型转化产生明显抑制作用。由此证实,补肾中药系通过抑制肾小管上皮细胞表型转化而达到抗肾纤维化的作用,论证从改善肾的气化入手,对 HBV-GN 的肾小管间质纤维化进程有阻抑作用。肾小管间质纤维化是几乎所有肾脏疾病进展到终末期肾功能衰竭的共同通路,是各种肾脏疾病慢性化的主要病理学表现之一。目前认为其更密切相关于肾小球疾病的肾功能损伤和预后；肾间质纤维化的发生主要与肾间质的固有的成纤维细胞转化为肌纤维细胞及其功能有
15、关,局部浸润的单核巨噬细胞和肾小管细胞转分化可能也部分参与这一过程。在肾小管间质纤维化模型中,肾小管上皮细胞可发生上皮-间质表型转化,参与肾间质中肌成纤维的积聚,进而促进肾间质纤维化的发生。HBV 具有泛嗜性 ,它可直接感染肾组织 ,进而引起持续性免疫损伤、肾小球基底膜免疫复合物沉着,导致 HBV-GN。HBV-GN 肾小管间质纤维化时有无肾小管上皮细胞表型转化？以及中药能否对其进行干预？目前尚未见有研究报道。从理论上可以推断,HBV-GN 与其他肾小球肾炎一样,肾小管上皮细胞存在表型转化现象,因为 HBV-GN有明显的蛋白尿。而目前研究认为,蛋白尿可通过介导小管上皮细胞凋亡、小管间质单核巨噬
16、细胞浸润及小管上皮细胞转分化等作用,促进小管萎缩和间质纤维化,加速肾脏病的进展。现代医学抗肾纤维化的研究和应用虽取得了一定进展,但大多数尚处于实验阶段或仅用于肾纤维化的动物模型,抑制肾小管上皮细胞的转分化在治疗肾脏疾病、改善肾脏疾病转归中具有重要意义。因而，未来中医药抗肾纤维化,尤其是抑制 HBV-GN 存在的肾小管上皮细胞表型转化、对 HBV-GN 肾纤维化的治疗研究有着重要的临床意义,并能开辟新的研究途径。【,immunological profiles and outeJ.Nephron, 1990,55(1)：3744.11 Ozdamar SO,Gucer S,Tinaztepe K
17、.Hepatitis-B virus associated nephropathies：a clinicopathological study in 14 childrenJ.Pediatr Nephrol,2003,18(1)：2328.12 朱忠华,张 春,邓安国,等.霉酚酸酯抑制大鼠肾间质纤维化的研究J. 中华肾脏病杂志,2002,18(4) ：295297.13 方 展,朱忠华,张 春,等,螺内酯对梗阻性肾病大鼠肾间质纤维化的防治作用J.中华肾脏病杂志,2006,22(1)：5052.14 M Sommer,J Gerth,G Stein,et al.Transdifferentiat
18、ion of endothelial and renal tubular epithelial cells into myofibroblast- like cells under in vitro conditions：A morphological analysisJ. Cells Tissues Organs,2005,180(4)：204214.15 Hay E.An overvieesenchymal transformationsJ.Acta Anat,1995,154：820.16 赵建荣,屈 磊,李晓玫.黄芩当归合剂对梗阻性肾病大鼠肾间质纤维化的防治作用J.北京大学学报(医学版
19、 ),2004,36(2)：119123.17 李 梢.王永炎院士从“络”辨治痹病学术思想举隅J. 北京中医药大学学报,2002,25(1)：4345.18 Rastaldi MP.Epithelial-mesenchymal transition and its implications for the development of renal tubulointerstitial fibrosisJ.J Nephrol,2006,19(4)：407412.19 皮持衡,王茂泓,贺支支.肾主气化的概念及其临床应用J. 中医药学刊,2002,20(5)：562563.20 王永均,张敏欧.痰瘀互结与肾病微型癥结J. 中国中西医结合肾病杂志,2003,4(1)：13.21 杨汝春,王永均,林京莲,等.青藤碱对肾小管上皮细胞转分化相关基因表达的影响J.中国中西医结合肾病杂志,2006,7(1)：1012.
