1、放射性藥品簡介 （二） ：腎臟造影製劑劉秀娟藥師 醫院藥學 1999;16:57-65前言腎臟是人體主要的排泄器官之一 ，心臟輸出的血液約有 20 25% 會流經腎臟 ，腎臟經由腎小球過濾作用 （ glomerular filtration ）每天產生約 180 公升的濾液 ，再經腎小管的分泌 （ tubular secrtion ）及再吸收作用 （ tubular reabsorptin ） ，最後每天產生約公升的尿液 。正常功能的腎臟能維持腎臟血流量的變化在一個極小範圍內 ，以維持人體正常運作 。腎臟具有兩大功能 ：一是由體內清除某些 特定的物質 ；二是維持體液之衡定成分 。醫學上 ，也利
2、用這兩種功能而給予病人對比劑或其它化學藥品 ，以測定病人之腎臟結構與腎臟機能 。光檢查所用的對比劑 ，有時候會由於使用之製劑 ，造成病人生理上之變化而顯示錯誤之結果 。有時會因病人對於對比劑之過敏反應 ，而造成不必要的困擾 。同時 ，病人在做光檢查之前 ，尚得作種種不舒服 ，改變生理狀況之準備工作 ，諸如空腹 、淨腸等 ，均給病人帶來額外的壓力 。至於血液或尿液內化學成份之分析 ，也會因為檢驗手續之複雜而可能造成檢驗誤差 ，以前 ，臨床上使用肌酸酐清除率 （ creatinne clearance ）作為評估腎功能的檢查方法 ，但當在測量肌酸酐濃度及尿液收集時 ，常常碰到一些技術上的問題 ，如
3、慢性腎臟病或長期脊椎受傷的病人 ，其肌酸酐清除率檢查結果均受到影響 ；此外 ，這個方法又無法評估左右腎臟個別功能等等因素 ，均限制了肌酸酐清除率在腎功能檢查上的臨床應用 。核子醫學早在多年前就利用放射性製劑 ，發展了一套腎臟功能及結構的檢查方法 ，因不具侵入性 ，且方法簡單 ，準確性及再現性高 ，至今已成為腎臟功能檢查重要工具之一 。核子醫學腎臟造影檢查 ，大致可分為兩大類 ：一 、排尿機能檢查 ，是一種功能性的檢查 ，可評估腎臟的血流和 血液供應 ，是做為定量的 ；二 、腎臟構造檢查 ，是一種結構性的檢查 ，可顯示腎臟的形態和構造 ，是做為定性的 。核醫腎臟造影檢查對於上泌尿道阻塞性疾病的診
4、斷 、腎臟病變的鑑別診斷和腎臟移植手術後的醫務監護等均有臨床價值 。與常規光檢查比較 ，它不受腸腔內氣體與骨骼的影響 。雖然在顯示腎臟解剖結構變化上 ，鑑別率不如超音波掃瞄檢查和光電腦斷層掃瞄檢查來得好 ，而且影像解析度亦較差 ，但核子醫學造影檢查可以提供功能方面的定量數據 ，便於判斷疾病的轉變和療效 。核醫腎臟造影檢查目前是急性腎梗塞 、急性腎小管壞死診斷的首選方法 ，對於腎臟外傷檢查的敏感性優於其它方法 。解剖生理腎臟位於腹腔後壁 ，脊柱兩側 ，兩個腎臟共約重 30 克 ，約佔體重之 0.4% 。組成腎臟的基本單位稱為腎元 （ nephron ） ，腎元由腎小球 （ glomerulus
5、）與腎小管（ renal tuble ）所組成 ，腎小管包括近曲小管 （ proximal convluted tuble ） 、亨利氏環 （ lop of Henle ）及遠曲小管 （ distal convoluted tuble ）三個主要部份 。每個腎臟大概含有一百三十萬個腎元 。在尿液生成過程中 ，腎小球主要進行過濾作用 。腎小球 ，直徑約 200um ，是由一叢微血管套入腎原擴張的盲端 （鮑氏囊 ， Bowman s capsule ）而成 ，微血管血液由入球微動脈 （ afferent arteriole ）帶入而由出球微動脈 （ efferent arteriole ）帶出 ，
6、血液中簡單的物質如電解質 、葡萄糖 、氨基酸等 ，甚至一些藥物 ，均在此被過濾進入腎小管而成為濾液 。而腎小管則經由微血管系統 （ glomerular capilaries ） ，按身體內環境需要選擇性重吸收和分泌一些物質 ，達到調節體內的水和電解質 ，以及平衡體液之酸鹼值 。此外 ，腎臟除了具有 上述維持體液恆定和排泄功能之外 ，它同時也是一種內分泌器官 ，可以產生一些諸如腎素 （ renin ） 、紅血球生成素（ erythrogenin ）等具有活性的物質 。原理核子醫學的腎臟造影檢查 ，係以放射性藥品給予病人靜脈注射後 ，經過一定時間 ，利用核醫造影機器 ，配合專業電腦 ，以 ROI
7、 技術 ，以雙腎的放射性 （腎區計數率）作為縱座標 ，經過時間作為橫座標 ，得到雙腎影像的雙腎時間放射性曲線 ，此曲線稱為腎圖 （ renogram ） 。腎圖可用於腎功能和尿道通暢情況的定量分析 。腎圖作為腎功能檢查的方法 ，優點之一是不必作輸尿管插管而能 反映分側腎臟功能 。如圖一所示為正常的腎圖 ；圖二則為異常腎圖的類型 。放射性製劑核子醫學腎臟造影檢查使用的放射性製劑 ，依其檢查目的 ，大致可分為兩類 ：腎小球濾過型造影劑和腎小管分泌型造影劑 ，它們分別反映腎小球與腎小管的定性和定量功能 。表一為幾種常用的放射性製劑之簡單比較 ；圖三則為幾種腎臟造影製劑的化學結構式 。我們可以根據臨床
8、需要選擇適合的放射性製劑 ，也可以同時使用兩種不同類型的放射性製劑來作造影檢查 。如 99m Tc DTPA 注射劑和 99m TcD MS A 注射劑 ，既能評估腎血流灌注 、腎動態顯像和腎小球濾過率 （ GFR ）測定 ，又能反映腎臟形態的靜態顯像 ；又如 99m Tc DTPA 注射劑和 131 I HIP 注射劑 ，可同時測定腎小球濾過率和腎有效血漿流量 （ ERPF ） ，計算濾過分數 （ FF ） ；再如 99m TcGH 注射劑 （目前已停用）和 131 I HIP 注射劑同時使用時 ，可進行腎臟動靜態顯像和測定 ERPF 。現分別簡單介紹如下 ：表一 核子醫學常用的腎臟造影製劑
9、比較 。放射性製劑 物 理 有 效 光子能量 單一劑量 吸收劑量 （ Gy ）半衰期 半衰期 （ keV ） （ mCi ） 腎臟 膀胱 全身131 I HIP 8 day 1 hour 364 0.300 0.0005 0.008 0.000299m Tc DTPA 6 hour 1 hour 140 10 15 0.0004 0.0006 0.000199m Tc DMSA 6 hour 140 6 0.0006 0.0003 0.0001699m Tc GH 6 hour 140 10 15 0.002 0.0008 0.00007一、 碘 -13 馬尿酸注射劑碘 -13 馬尿酸注射劑
10、（ 131 I Iodhipurate sodium injectio ，或 131 IOrthoiodohippurate injection ，或 131 I Hippuran injection ，簡稱 131 I OIH 或 131 I HIPinjection ） ，其化學結構與對胺基馬尿酸 （ para-aminohippuric acid ，簡稱 PAH ）極為相似 。以往 ，因為對胺基馬尿酸可濾過腎小球 ，且可由腎小管再分泌出來 ，又有較高的抽出比 （ extraction ratio ）和簡單的化學分析方法 ，常常被利用做 為評估腎血漿流量 。但自從 Tubis 首先以碘 -
11、13 標幟馬尿酸成功後 ，碘 -13 馬尿酸的使用情形隨之改變 ，愈來愈廣泛 。碘 -13 馬尿酸的物理半衰期為 8.0 天 ，以粒子和射線（ 364.4keV ）方式衰變 ，生物半衰期約為 20 30分鐘 ，血漿蛋白結合率為 60 70 ，同時 ，具有一個高的腎臟抽取率（ extracion eficency ） ，約 70 90% 。絕大部份經由腎臟排出 ，靜脈注射給藥後二十五分鐘內 ，約有 50 75% 排出 ，八小時內約有 90 95% 排出體外 ，其中腎小球過濾作用佔 20% ，腎小管分泌作用則佔80% 。由於碘 -13 馬尿酸進入人體後 ，會有少量碘 -13 被游離出來 ；游離的碘
12、 -131離子少量經由母乳排出體外 ，因此 ，一般建議病人必須停止授乳約五天 ；同時 ，約有 25% 游離的碘 -13 離子會聚集於甲狀腺 ，所以 ，檢查前及檢查後數天 ，建議病人最好服用甲狀腺阻斷劑 （ Thyroid blocking agents ） ，如碘化鉀或過氯酸鉀飽和溶液 ，以阻止游離的碘 -131 離子進入甲狀腺細胞內 ，避免傷害甲狀腺 。事實上 ，碘 -13 馬尿酸注射劑 ，雖然具有95% 以上的放射化學純度 （ radiochemicalpurity ） ，但因為碘 -131的射線能量較高 ，並非理想的核醫造影檢查藥物 ，臨床上只能應用於腎圖 （ renogam ）和計測有
13、效腎血漿流量（ efctiv renal plasmflow ， ERPF ） 。圖四所示為碘 -13 馬尿酸注射劑的腎圖 。在國外 ，也有人利用碘 -123 取代碘 -131 ，標幟馬尿酸而成碘 -123 馬尿酸注射劑 ，它的物理半衰期為 13 小時 ，具有 159keV 的射線能量 ，沒有粒子射出 ，其生物特性與碘 -13 馬尿酸注射劑完全相同 ，相形之下 ，碘 -123 馬尿酸注射劑比較適合用於臨床 。可是碘 -123 須由迴旋加速器生產 ，成本較高 ，因此大大地限制了其使用範圍 。目前 ，碘 -131 馬尿酸注射劑已經慢慢被新藥 99m Tc MAG 3 注射劑所取代 。二、 99m
14、Tc Penta 注射劑根據文獻報告 ，我們可以利用 131 I Diatrzote （ Hypaque ） ， 14 C Inulin ， 131 IIothalamate ，鈷的放射性核種如 57 Co 或 58 Co 標幟的 Vitamn B 12 、 peniciln 等放射性製劑 ，來計測人體腎小球過濾率 （ glomerular filtration rate ，簡稱 GFR ） ， 當然 ，一般使用以 99m Tc Pentetate 注射劑 （ 99m Tc diethylenetriaminepentaacetic acid injection ，簡稱 99m Tc DTPA
15、 injection ）最為普遍 。99m Tc DTPA 注射劑 ，分子量 500 ，它是一種腎小球過濾型製劑 （ glomerularfiltrated pharmaceuticals ） 。當靜脈注射給藥後 ，由於藥物本身的水溶性和負電荷 ，它能迅速穿過毛細血管壁而進入細胞外液 ，但並不進入細胞 。當血液內的 99m TcDTPA 經過腎小球時 ，約有 20% 被濾出 ，同時不會被腎小球再吸收及分泌 ，最後隨尿液經過收集管 、腎盞 、腎盂 、輸尿管和膀胱排出體外 。二小時內 ，約有 50%的注射劑量被排出 ，二十四小時約有 95% 左右 。99m Tc DTPA 注射劑由於經尿液排出不夠
16、迅速 ，造影時間內殘留體內劑量較高 ，導致體內背景值較高而影響影像的解析度 ，尤其是當腎功能減低時為甚 ；此外 ，它的血漿蛋白結合率約為 3 5% ，可導致 GFR測定值偏低 （當血漿蛋白結合率為 3% 時 ，誤差可達 50ml min ） ，換言之 ， GFR 測定值越小 ，誤差越大 。最好的方法 ，是計測每批放射製劑的血漿蛋白結合率對 GFR 值進行適當校正 ，但手續過於繁雜 。而在臨床實際應用上 ，主要是進行個體間或個體自身的對比比較 ，而且血漿蛋白結合率約為一定值 ，故在一般情形下 ，對於 GFR 測定值並不進行校正 ，不過 ，核子醫學專科醫師在判讀和分析測定值的臨床意義時 ，應予以注
17、意 。99m Tc DTPA 注射劑由於製備方便 ，物理半衰期短 ，射線能量適中 ，不發射粒子 ，病人的輻射吸收劑量低等有利因素 ， 1970 年以後 ，便成為核子醫學腎臟造影檢查的首選藥物 。三、 鎝 -9m 二硫醇琥珀酸注射劑鎝 -9m 二硫醇琥珀酸注射劑 （ 99m TcSucimer injecto ，或99m Tc meso-2,3dimercaptosuccinateinjecto ，簡稱 99m TcDMSA injectio ） ，在腎臟的分佈 （ distribution ）情形與化合物Chlormedin 極為相似 。由於血漿蛋白結合率較高 ，使之在血液中有較慢的清除率 ；
18、靜脈注射給藥後一小時 ，約有 25% 的注射劑量停留在腎臟皮質 (renalcortex) ，六小時則增加至 40% ，此乃因為鎝 -9m 二硫醇琥珀酸進入正常的腎小管上皮細胞（ proximal tublar cels ）內之故 ，導致尿中排泄緩慢 ，給藥後一小時約只有 10%被排除 ，二小時約有 16% ，二十四小時約有 40% 。換言之 ，對腎臟來說 ，鎝 -99m 二硫醇琥珀酸具有較高的攝取劑量和較長的有效半衰期 （ effective half-life ） ，但相對地 ，病人也會接受較高的輻射劑量 。鎝 -9m 二硫醇琥珀酸會進入正常的腎小管上皮細胞內 ，因此可以見到正常之腎臟 ，
19、有非常均勻之放射線活性分佈 ，一旦這些正常的組織受到病灶取代例如腫瘍 、梗塞 、膿瘍 、囊腫等 ，皆會造成核醫造影影像冷區 （ cold area ）之變化 （如圖六所示） ，藉以評估腎臟 的壞死程度 。由於製備容易和易於取得 ，臨床上 ，主要應用於腎臟之靜態影像 。四、 鎝 -9m 硫基乙醯基三甘胺酸注射劑1986 年 Fritzbeg 等 ，認為鎝 -9m 硫基乙醯基三甘胺酸注射劑 （ 99m TcMercaptoacetyltriglycine injection ，簡稱 9m Tc MAG 3 injection ）可以取替碘 -131 馬尿酸注射劑 ，作為腎臟造影用放射製劑 （圖七
20、，圖八） 。自此以後 ，逐漸為人們所重視 ，相關研究報告如雨後春筍般被報導出來 。 190 年 ，正式獲得美國藥物食品管理局 （ FDA ）核准上市 。目前 ， 台灣已進行臨床試驗 ，相信不久的將來 ，必會廣泛應用於臨床上 。鎝 -9m 硫基乙醯基三甘胺酸注射劑 ，是一種腎小管分泌型製劑 。其生物特性與碘 -13 馬尿酸注射劑類似 ，血漿蛋白結合率 83 93% ，靜脈注射給藥後三十分鐘 ，其尿液排泄率可達 73% ，而碘 -13 馬尿酸注射劑則為 69.6% 。相對於碘 -13 馬尿酸注射劑 ，它有較佳的造影品質 ，同時不受血清肌酸酐濃度升高的影響 ，對於血清肌酸酐濃度高於正常值的腎臟移植患
21、者 ，和疑有尿路梗塞的患者均可以使用 ；同時 ，它既可以克服碘 -13 馬尿酸注射劑因射線能量較高 ，造成 顯像品質較差的缺點 ，又可以彌補 99m Tc DTPA 注射劑在腎功能損害時因背景值放射活度較高 ，而引起診斷上的不方便 。它是一種能反映腎小管功能的理想造影劑 。由於 ，病人所接受的輻射劑量較低 （因碘 -13 釋放射線） ，因此 99m Tc MAG 3注射劑在腎臟動態檢查上已漸漸取代碘 -131 馬尿酸注射劑 。五、 鎝 -9m 雙半胱胺注射劑鎝 -9m 雙半胱胺注射劑 （ 99m Tc L,L- ethylnedicystene injection ，簡稱 99m Tc ECi
22、njection ） ，是一種新的腎臟造影製劑 ，目前仍在臨床 試驗階段 ，其血漿蛋白結合率約為 24 38% ，但血液清除率卻較鎝 -9m 硫基乙醯基三甘胺酸注射劑高 ，又約為碘 -13 馬尿酸注射劑的 70 80% ，故病人檢查時 ，其體內的血液背景值較低 ，肝腸也無明顯攝取 ，所以泌尿系統影像十分清晰 。由於鎝 -99m 雙半胱胺注射劑的生體分佈與碘 -13 馬尿酸注射劑不盡相同 ，故不能套用碘 -13 馬尿酸的 ERPF運算公式 ，其實用運算式正在研究中 。結論利用傳統的光對比劑以靜脈注射作腎臟攝影檢查時 ，可以穫得不少有關腎臟功能與結構之資料 ，臨床醫師也習慣此法 ；利用放射性藥物進
23、行腎臟 機能與結構的檢查 ，卻鮮為臨床所接受與使用 。這兩類檢查方法中 ，放射性藥物所作的核子醫學腎臟造影檢查 ，可同時作腎動脈血流之檢查 ，這是光對比劑檢查所無法涉及之處 。此外 ，核醫造影檢查能夠不受腹腔內空氣 、糞便等物質之干擾而穫得清晰之影像 ，是為另一優點 。由於使用的劑量非常微量 ，也不必考慮會有副作用 、過敏反應之產生 。加之專業電腦及核醫硬體設備的配合使用 ，提供了快速 、準確的功能性檢查方法 ；與此同時 ，腎臟功能檢查的量化亦由相對數據 （如 ： % ）進步到絕對數據 （如 ： ml min ） 。而核醫儀器與放射性藥物的持續研發 ，將核醫腎臟功 能造影檢查帶向更先進的領域
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