1、志2o08年第1O 人类辅助生殖技术的发展历史与现状 梅志强 从20世纪50年代女用口服避孕药的问世到70 年代试管婴儿的诞生以及90年代末多利(Dolly)羊 克隆成功，生殖医学技术取得了重大突破。人类辅助 生殖技术(ART)主要是帮助那些经常规治疗仍不能 妊娠的患者在实验室条件下人为地使卵子和精子结 合，以达到妊娠的一种特殊技术，由于该技术将性与 生育彻底分开，在它迅速发展的同时也带来了一系列 伦理、法律以及社会等方面的问题，使ART的发展与 其它医学学科形成了很大差别，成为一门在争议中成 长的医学。 一、人类辅助生殖技术发展 (一)人工授精的发展 人工授精(AI)至今已有200多年的历史
2、。1785 年英国Jonh hunter将一位尿道下裂患者的精液注入 到其妻子的阴道内，成功地解决了他们的生育问题。 1860年美国纽约州医院人工授精获得成功。我国在 上世纪40年代即有人工授精技术，但病历仅是个别 的。1953年Bunge和Sherman首次报道使用冷冻精 液人工授精成功，到2O世纪7O年代中期才广泛使 用。 (-)试管婴儿的诞生 试管婴儿指的是体外受精一胚胎移植技术(IVF ET)。世界上第一例试管婴儿的诞生是基于美藉 华人生物学家张民觉先生在1950年进行的开拓性研 究。他认为以前人们未能成功实现体外受精，是因为 所用的精子是未经活化的原态精子。经过多次实验， 张民觉先生
3、找到了能使精子在体外活化的方法，终于 在1959年成功完成了兔子体外受精实验，并将受精 卵移植到其它兔子输卵管内，借腹怀胎生出正常的幼 兔。这使他成为体外受精研究的先驱，动物实验结果 为日后实现人的体外受精和试管婴儿的诞生打下了 良好的基础。1970年，英国妇科医生帕特里克斯 特普托和剑桥大学生理学家罗伯特爱德华兹博士 收稿日期：20080919 作者：梅志强山西省人口计生委副主任、副主任医师(太原，030001) 584 开始了人的IVFET研究工作，并在1974年建立了 技术流程。1978年7月25 13，在英国曼彻斯特市郊 奥德姆总医院里，诞生了人类最早的试管婴儿，此后 试管婴儿技术在各
4、国蓬勃展开。1980年澳大利亚， 1981年美国等国家试管婴儿也陆续诞生。1978年以 来，全世界试管婴儿已出生200多万名。1985年4 月16日，我国台湾省出生1名试管婴儿。1986年l2 月香港出生1名。1988年3月10日在北医大附属 第三医院，大陆首个试管婴儿诞生。至今我国实施了 10万多例IVFET，3万多名新生儿来到人间。随着 医学的进步，在IVFET的基础上，又发展了其他的 助孕技术，如配子输卵管内移植(GIFT)、合子输卵管 内移植(ZIFT)、冷冻胚胎储存、赠卵体外受精移植 等，进一步提高了妊娠成功率，解决了一些有特殊生 育困难夫妇的生育问题。 (三)体外受精衍生技术的发展
5、 1单精子卵胞浆内注射(ICSI) 1992年，比利 时palermo等将精子直接注入卵细胞浆内诞生了人 类首例ICSI婴儿。1996年10月3日，我国首例ICSI 试管婴儿在中山大学附属第一医院生殖医学中心诞 生。ICSI成为治疗男性不育症的一大突破，是首个未 经动物试验用于临床的实验技术。 2植入前遗传学诊断(PGD) 通过对早期胚胎 部分细胞进行遗传学分析筛查，将无特定遗传病的胚 胎移植入官腔，从而有效地防止遗传病患儿出生。 ICSI和PGD结合起来可以降低ICSI婴儿发生遗传 病的风险。1989年英国的Handyside最先将PGD技 术应用于临床，并于1990年获得健康婴)Lo 19
6、99年 中山大学附属第一医院生殖中心成功完成我国第一 例PGD。目前可通过PGD技术诊断的单基因遗传 病，包括常染色体遗传病、x连锁遗传病以及线粒体 病等共30余种。自1990年世界上首例PGD婴儿诞 生以来，全世界已有400多个经过PGD诊断的健康 婴儿出生。然而，由于人类胚胎中存在高比例的染色 体嵌合型，单个卵裂球是否能代表整个胚胎还需要进 一步研究。 中国计划生育学杂志2008年第10期总第156期 (四)辅助生殖技术新发展 1卵子(卵巢组织)冷冻技术 我国冷冻卵子试 管婴儿于2004年在北京大学第一附属医院诞生。 2006年1月我国首例、国际第二例“三冻”试管婴儿 在北医大附属第三医院
7、诞生 “三冻”试管婴儿经历 了冻卵、冻精、冻胚胎，解冻后移植入母体子宫而出生 的。由于卵细胞对低温敏感，冷冻后的卵细胞可能发 生损伤，因此卵子及卵巢组织的冷冻技术有待进一步 完善。 2人类生殖于细胞研究 1 998年美国Wisconsin 大学Tomson实验室从体外受精14个胚胎中获得5 个胚胎=F细胞系。同年美国John Gearhart实验窄报 道l人胚胎干细胞建系工作。近期体外培养生精干细 胞获得成功。Dolly羊的诞生是震惊世界的医学事件。 美国于1997年12月报道人胚胎克隆成功，但由于禁 止克隆人，12天后被销毁。可见，随着生殖医学一程 技术的发展，无性生殖、单性生殖以及胚胎切割
8、克隆 等技术的成功已不是梦想，克隆治疗片j器官的日子已 经为期不远。我国于2004年也成功培养出胚胎干细 胞，生殖工程技术的发展已进入国际先进行列。 二、辅助生殖技术治疗中面临的风险 多胎妊娠是ART医源性风险中最突出的问题。 多胎妊娠不但可造成孕妇妊娠高血压综合征、妊娠期 糖尿病、早产和产后出血等多种并发症的增加，也容 易使胎儿发生宫内发育迟缓，低体重及中枢神经系统 发育异常。围产儿死亡率双胎是单胎的4倍，三胎是 单胎的6倍。ART采用的诱发排卵和多个胚胎移植 增加了多胎妊娠的可能。日前国际上推荐使用选择 性单胎移植，从根本上降低了多胎妊娠发生率。尽管 目前在我国实行的时机尚不成熟，但最终将
9、成为必然 选择。 目前对ART的主要顾虑是通过该技术出生的婴 儿是否发育正常，出生缺陷发生率有无增加；使用促 超排卵药物母体的雌激素水平增高，是否加大致癌风 险；操作是否会引起精子、卵子和胚胎的损伤；脱离母 体环境的不成熟卵子在体外培养成熟是否会增加出 生缺陷的风险。最近研究发现，ART可能干扰了基 因组印迹的重建过程，而导致先天缺陷增加，例如 BeckwithWiedemann综合征的发生率是自然妊娠的 46倍。 由于ICSI绕过了正常生殖活动中对精子的自然 选择过程，如精子选择不当可能将遗传疾病传给下一 代，甚至隔代遗传。例如ICSI，男性子代有可能遗传 来自其父方导致生精障碍的基冈。还有
10、报告ICSI男 性子代中尿道下裂畸形的发牛牢高于自然妊娠的婴 儿，ICSI子代新发生的染色体异常比例也有所升高。 在开展ART，特别是ICSI技术时，应当有遗传学家及 男科科学家的密切合作。 此外，人们还担心ART是否对子代成年以后的 健康和疾病以及体魄、生理、心理、行为、认知和生育 功能等方面的影响。例如ART中若发生抑癌基因失 活可能会导致多种肿瘤。近年来人们越来越关注睾 丸发育不良综合征，虽然认为环境雌激素是其主要原 因，但也有人认为，ART造成的人为高雌激素状态也 可能是子代发病的一个原因 卵巢过度刺激综合征、 急腹症、生殖器肿瘤、表观遗传学改变等，都是人们在 辅助生殖技术中不得不面对
11、的潜在风险。 三、辅助生殖技术的医学伦理问题 在医学研究领域，没有一种技术像ART那样引 发如此多的伦理、法律 社会的争议。随着ART技 术的不断进步，新的争议热点也不断出现。 理沦上讲，ART可以给后代带来2个父亲(遗传 学父亲及抚养父亲)及4个母亲(遗传学母亲、孕育 母亲、抚养母亲及胞浆移植和原核置换后的线粒体 DNA遗传学母亲)。由此还会带来如何对待单亲、近 亲及女同性恋者能否通过ART牛育，以及配子买卖、 子宫租赁、建立“名人精子库”以及女性尸体能否成 为为不育妇女提供卵子的来源等诸多复杂的伦理、法 律等问题。人的生命始于受精还是始于着床，或是只 有出生以后才算生命的开始。如何在法律上
12、界定受 精卵与早期胚胎的地位，没有被采用的配子与胚胎如 何处理，这些胚胎能否用来进行科学研究，如果可以 谁是知识产权的拥有者。能否将这些胚胎捐赠给其 他的不孕夫妇，能否将这些胚胎冷冻保存以备将来自 用或他用。如果销毁这些胚胎又由谁来做出决定。 理论上用PGD可以剔除有遗传缺陷的胚胎，但 遗传病种类繁多，如何确定合适的PGD筛选指标，不 同人群的筛选指标是否应当有区别。如果PGD用于 性别选择，如何避免出生人口性别比失衡对社会产生 的不良影响。婴儿设计是一个最新的热点话题，例如 对于有乳腺癌家族史的妇女，为避免给子代带来乳腺 癌易感基因，可以先做IVF，然后用PGD筛选无乳腺 癌易感基因者做选择
13、性的ET。该技术对于有乳腺癌 家族史的患者来说，可减少后代患乳腺癌的几率。但 有不少人反对，因为还有约80的乳腺癌患者并没 有家族史，况且有家族史者也不一定患病。易感基因 与肿瘤发生也无必然联系。更重要的这种做法是销 毁胚胎而不是治疗胚胎，再一次回到胚胎的伦理与法 585 律地位的争议之中。 ART是一种较昂贵的医学技术，它在中国卫生 资源的配置中应放在何种位。为充分发挥有限卫生 资源的最大效益，如何在我国建立一个分级咨询、筛 查与转诊的有效机制。ART如何在我国合理布局， 同样需要我们认真研究。 一个新技术的出现必然会带来一系列与之相关 的伦理、法律、社会与资源再分配的思考。国家必须 制定既
14、符合国际共同准则又切合国情的规范，规范与 准则必须不断审时度势，及时修订逐步完善。 四、辅助生殖技术的管理 伦理道德对人类辅助生殖技术健康、有序的发展 起着巨大作用，有必要制定一个科学、规范，并可以被 大多数人接受的伦理原则，以引导人们正确看待人类 辅助生殖技术。伦理监督及相关法律管理策略的基 础框架： (一)伦理监督原则 当辅助生殖技术被用于临床解决不孕不育者的 痛苦时，也出现了种种有悖人伦行为的违法犯罪，即 使是合法的也面临诸多的社会问题。人类辅助生殖 技术管理的法律调控应首先坚持伦理监督的原则，如 精子库对每一份精子标本要严格控制，每一位供精者 第一次供出精液的数量最多只能提供给5名不育
15、妇 女使用，待授者结局信息反馈后，再以递减方式决定 下一轮发放的数量。但是，目前我国还没有建立统一 领导和协调各省精子库的中央精子信息库，可能造成 的后果是，一个供精者有可能多处供精。如果一个人 向很多人提供了精子，就有可能出现近亲结婚、乱伦 等重大隐患，这将是国内精子库亟待解决的问题。 (-)技术准人原则 我国人类辅助生殖技术规范规定，人类辅助 生殖技术必须在经过批准并登记的医疗机构中实施。 未经卫生行政部门批准，任何单位和个人不得实施人 类辅助生殖技术。 (三)非常必需原则 实施人类辅助生殖技术的主体，只能是不能通过 自然生殖方式生育的具有合法婚姻关系的已婚夫妇， 而且必须经夫妻双方协商一
16、致，实施人类辅助生殖技 术的夫妇必须与所生子女有关联因素。 (四)主体自愿原则 辅助生殖技术在实施过程中并不能保证100 成功，接受辅助生殖技术的夫妻必须了解辅助生殖技 术带来的风险，在知情的基础上真正自愿。 (五)非商业化原则 586 中国计划生育学杂志2008年第1O期总第156期 人类辅助生殖技术是为了更好地实现人的生育 权，是为了保护和尊重人权，而不是为了牟取巨额利 润。我国人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原 则规定：机构和医务人员对要求实施人类辅助生殖 技术的夫妻，要严格掌握适应症，不能受经济利益驱 动而滥用人类辅助生殖技术。供精、供卵只能是以捐 赠助人为目的，禁止买卖。 (六)保密
17、原则 从身份安定和保护后代的原则出发，大多数国家 的法律都坚持在辅助生殖技术中采用保密原则。我 国人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则规 定：凡使用供精实施的人类辅助生殖技术采用双盲原 则；同时机构和医务人员对使用人类辅助生殖技术的 所有参与者实行匿名和保密义务。如在精子库，捐精 者的个人隐私和个人资料是绝对保密的。精子库所 有的精液标本都以数字为代码，捐精者和受精者均不 会知道精子去处或来源，即使是手术医生，也不可能 知道谁是婴儿的父亲。 迄今为止，沙特阿拉伯、新加坡、巴西、丹麦、芬 兰、瑞典、比利时、英国、德国及匈牙利等都有国家颁 布的辅助生殖技术管理法律法规。在实施该技术过 程中触犯了这
18、些法规，将受到相当严厉的惩罚。例如 在英国和瑞典，会被吊销执业许可证，在德国和瑞士 会受到高额罚款和监禁。美国生殖医学协会(AS RM)及其下属机构辅助生殖技术协会(SART)分别 于1997年和1998年通过和颁布了生殖医学指南， 并于1999年对其进行了修改。每年由SART收集各 个临床机构的相关数据，包括开展人类辅助生殖技术 的临床机构数量，试管婴儿启动周期数，胚胎移植周 期数，每周期移植胚胎数，启动周期妊娠率，启动周期 出生率，单胎、双胎、三胎以上妊娠率等。在欧洲，人 类生殖与胚胎学协会(ESHRE)还会不断对各国开展 人类辅助生殖技术的机构进行行业指导。我国于 2001年颁布并实施了人类精子库管理办法、人类 辅助生殖技术管理办法，对人类辅助生殖技术和人 类精子库实行严格的审批准人制度。卫生部主管全 国人类辅助生殖技术应用的监督管理，未经卫生行政 部门批准，任何单位和个人不得开展人类辅助生殖技 术工作。开展人类辅助生殖技术的医疗机构如果违 反管理办法，由卫生行政部门给予警告和处以罚款， 并给予有关责任人行政处分；构成犯罪的依法追究刑 事责任。 责任编辑：董琳
