1、上 皮 钙 粘 附 素 在 宫 颈 鳞 癌 中 的 表 达 及 临 床 意 义熊 艳 , 陈 惠 祯 , 刘 少 扬摘 要 : 目 的 研 究 上 皮 钙 粘 附 素 (E2cadherin, ECD ) 在 宫 颈 鳞 癌 中 的 表 达 及 其 临 床 意 义 。 方法 采 用 SP 免 疫 组 化 染 色 方 法 , 检 测 42 例 宫 颈 鳞 癌 中 ECD 的 表 达 , 并 进 行 生 存 分 析 。 结 果 (1)宫 颈 鳞 癌 中 ECD 有 胞 膜 和 胞 浆 两 种 表 达 形 式 。 、 级 鳞 癌 中 ECD 胞 膜 的 高 表 达 (20 31)明 显 高于 级 (
2、2 11) (P 70%。无 着 色 或 阳 性 细 胞 0. 05临 床 分 期 (n= 16) 9 7 9 7 (n= 17) 8 9 11 6 (n= 9) 5 4 0. 05 6 3 0. 05淋 巴 结 状 态 有 转 移 (n= 13) 4 9 11 2无 转 移 (n= 20) 13 7 0. 05 8 12 0. 05注 : m , 胞 膜 表 达 ; c, 胞 浆 表 达 。2. 2 表 2 提 示 , 在 ECD 胞 浆 高 表 达 的 宫 颈 鳞 癌 中 ,胞 膜 低 表 达 (19 20)明 显 高 于 胞 膜 高 表 达 者 (8 22) ,差 异 有 高 度 显 著
3、 性 (P 0. 01) , 表 明 ECD 胞 膜 表 达和 胞 浆 表 达 呈 显 著 负 相 关 。表 2 宫 颈 鳞 癌 中 ECD 胞 膜 表 达 与 胞 浆 表 达 的 关 系 (例 )Ecd (c) Ecd (m )高 表 达 低 表 达 总 数高 表 达 8 19 27低 表 达 14 1 15总 数 22 20 422. 3 表 3 显 示 , ECD 胞 膜 胞 浆 联 合 表 达 有 4 种 不同 方 式 。 与 ECD 胞 膜 高 表 达 胞 浆 低 表 达 的 宫 颈 鳞癌 相 比 , ECD 胞 膜 低 表 达 胞 浆 高 表 达 则 更 多 见 于 级 及 有 淋
4、 巴 结 转 移 的 病 例 (P 0. 05)。表 3 宫 颈 鳞 癌 中 ECD 胞 膜 胞 浆 联 合 表 达与 临 床 病 理 因 素 的 关 系 (例 )临 床 病 理 因 素 ECD (m) ECD (c)高 表 达 高 表 达 高 表 达 低 表 达 低 表 达 高 表 达 低 表 达 低 表 达组 织 学 分 级 、 (n= 31) 7 13 10 1 (n= 11) 1 1 9 0临 床 分 期 (n= 16) 3 6 6 1 (n= 17) 2 6 9 0 (n= 9) 3 2 4 0淋 巴 结 状 态 有 转 移 (n= 13) 2 2 9 0无 转 移 (n= 20)
5、2 11 6 12. 4 生 存 分 析 结 果 表 明 , ECD 胞 膜 高 表 达 、 浆 低 表达 的 宫 颈 鳞 癌 患 者 生 存 率 分 别 高 于 胞 膜 低 表 达 、 胞浆 高 表 达 患 者 (P 均 0. 05)。 ECD 胞 膜 低 表 达 胞浆 高 表 达 患 者 生 存 率 明 显 低 于 其 他 膜 浆 联 合 表 达组 (P 0. 05)。 Cox 风 险 比 例 模 型 结 果 显 示 , 临 床 分期 晚 、 ECD 胞 膜 低 表 达 、 胞 浆 高 表 达 是 宫 颈 鳞 癌 不良 预 后 因 素 (P = 0. 0022, P = 0. 0188,
6、P = 0. 0436)3 讨 论自 1991 年 F rixen 等 1 首 次 发 现 ECD 与 肿 瘤细 胞 失 分 化 、 侵 袭 转 移 的 关 系 以 来 , 对 乳 腺 癌 、 结 直肠 癌 、 胃 癌 、 膀 胱 癌 等 多 种 恶 性 肿 瘤 的 研 究 表 明 ,ECD 是 肿 瘤 恶 性 转 化 、 侵 袭 转 移 的 抑 制 因 素 , ECD表 达 下 调 或 功 能 丧 失 与 肿 瘤 失 分 化 、 浸 润 性 生 长 、 转移 及 不 良 预 后 明 显 相 关 。ECD 是 一 种 Ca2+ 依 赖 性 跨 膜 糖 蛋 白 , 相 邻 细 胞间 ECD 胞
7、外 区 交 错 排 列 形 成 反 向 平 行 二 聚 体 , 成 为“ 拉 链 ” 式 结 构 , 使 相 邻 同 种 上 皮 细 胞 紧 密 粘 附 在 一起 ; 胞 浆 区 通 过 连 环 素 (caten in) 与 细 胞 骨 架 相 连 ,才 能 正 常 发 挥 ECD 的 功 能 。 一 般 认 为 , 由 于 ECD 介导 的 粘 附 功 能 受 损 , 肿 瘤 细 胞 连 接 松 散 , 易 脱 落 发 生转 移 ; 也 有 发 现 用 抗 体 抑 制 ECD 能 引 起 尿 激 酶 型 纤溶 酶 原 激 活 因 子 的 分 泌 增 加 , 有 利 于 细 胞 外 基 质 的
8、降 解 和 肿 瘤 细 胞 的 转 移 , 而 转 染 ECD 可 使 caten in上 调 并 抑 制 金 属 蛋 白 酶 2 的 活 性 ; 也 有 学 者 认 为 , 由于 ECD 介 导 的 细 胞 粘 附 与 增 殖 信 号 传 导 通 路 通 过B2caten in 相 互 影 响 , ECD 表 达 下 调 使 游 离 型 B2caten in 增 加 而 作 用 于 细 胞 核 , 传 导 增 殖 信 号 而 致 肿瘤 细 胞 分 裂 增 殖 失 控 224 。ECD 是 一 种 跨 膜 糖 蛋 白 , 因 此 在 正 常 上 皮 组 织中 , 它 应 在 细 胞 膜 尤 其
9、 是 相 邻 细 胞 交 界 处 有 强 表 达 ,这 与 本 研 究 在 正 常 宫 颈 上 皮 所 观 察 到 的 表 达 情 况 相311肿 瘤 防 治 研 究 2001 年 第 28 卷 第 2 期符 , 而 正 常 上 皮 上 1 3 不 表 达 ECD 正 是 细 胞 脱 落 所需 要 。 多 数 国 内 外 文 献 提 及 恶 性 肿 瘤 中 ECD 有 胞膜 、 胞 浆 两 种 表 达 形 式 , 但 极 少 研 究 涉 及 到 胞 膜 、 胞浆 表 达 的 意 义 及 胞 膜 胞 浆 联 合 表 达 问 题 。 V essey等 5 采 用 IHC 法 对 正 常 宫 颈 上
10、 皮 、 C IN、 浸 润 癌 及 转移 癌 中 ECD 表 达 方 式 进 行 了 研 究 , 发 现 ECD 在 正常 上 皮 基 底 及 副 基 底 细 胞 中 主 要 呈 胞 膜 表 达 , 而 在C IN 中 呈 胞 浆 表 达 , 且 随 C IN 分 级 的 增 高 , 胞 浆 表达 由 基 底 细 胞 延 伸 至 上 皮 全 层 ; 在 鳞 癌 中 , 随 癌 细 胞分 化 程 度 降 低 , 胞 膜 表 达 减 少 , 胞 浆 表 达 增 加 。R am esh 等 6 发 现 胃 癌 中 ECD 胞 浆 表 达 与 肿 瘤 细 胞分 化 有 关 , 而 胞 膜 表 达 与
11、 临 床 病 理 因 素 无 任 何 关 系 。本 研 究 发 现 , ECD 胞 膜 表 达 与 宫 颈 鳞 癌 的 分 化 程 度相 关 , 肿 瘤 分 化 越 差 , 胞 膜 表 达 越 低 ; 而 胞 浆 表 达 则更 多 见 于 有 淋 巴 结 转 移 的 病 例 中 。 在 宫 颈 鳞 癌 ECD胞 膜 胞 浆 联 合 表 达 上 , 胞 膜 低 表 达 胞 浆 高 表 达 与肿 瘤 低 分 化 、 淋 巴 结 转 移 及 低 生 存 率 明 显 相 关 。 这 一研 究 结 果 表 明 , ECD 胞 膜 表 达 下 降 和 或 胞 浆 表 达升 高 是 宫 颈 鳞 癌 预 后
12、不 良 的 重 要 指 征 。在 肿 瘤 中 , ECD 胞 膜 表 达 下 降 归 纳 起 来 可 能 有三 方 面 原 因 : (1)基 因 的 缺 失 、 失 活 及 转 录 、 翻 译 的 异常 。 (2)转 录 启 动 子 过 甲 基 化 。 (3)恶 性 肿 瘤 蛋 白 分解 活 性 升 高 而 降 解 ECD 蛋 白 。 但 目 前 文 献 报 道 尚 未提 及 恶 性 肿 瘤 中 胞 浆 表 达 升 高 的 确 切 机 制 , 有 关 问题 还 需 进 一 步 研 究 、 论 证 。 本 研 究 认 为 , 检 测 ECD 的表 达 水 平 及 表 达 形 式 , 尤 其 是
13、综 合 分 析 胞 膜 胞 浆 联合 表 达 方 式 将 有 助 于 宫 颈 鳞 癌 临 床 预 后 的 判 断 。参 考 文 献 : 1 F rixen U H , Beh rens J, Sach s M , et al. E2cadherin2m ediatedcell2cell adhesion p revents invasiveness of hum an carcinom acellsJ .J Cell B io l, 1991, 113: 1732185. 2 Sem b H , Ch ristofo ri G. Insigh ts from model system s: T
14、 hetumo r2supp resso r function of E2cadherin J . Am J H umGenet, 1998, 63: 158821593. 3 Beavon IRG. Regulation of E2cadherin: does hypoxia initiatethe m etastatic cascadeJ ? J C lin Patho l, 1999, 52: 1792188. 4 L uo J, L ubaroff DM , H endrix M JC. Supp ression of p ro statecancer invasive po tent
15、ial and m atrix m etallop ro teinase activityby E2cadherin transfection J . Cancer Res, 1999, 59: 355223556. 5 V essey CJ,W ilding J, Fo larin N , et al. A ltered exp ression andfunction of E2cadherin in cervical intraep ithelial neop lasia andinvasive squamous cell carcinom aJ .J Patho l, 1995, 176
16、: 1512159. 6 Ram esh S, N ash J, M cCulloch PG. Reduction in m em branousexp ression of B2catenin and increased cytop lasm ic E2cadherinexp ression p redict poo r survival in gastric cancer J . B r JCancer, 1999, 81: 139221397.(刘 红 武 校 对 )(上 接 第 93 页 )强 阳 性 表 达 , 半 定 量 为 + + + + + + + , 而 癌 旁 肝组 织 无
17、 论 肝 硬 化 亦 或 非 肝 硬 化 组 织 均 仅 显 示 PCNA散 在 型 低 表 达 , 染 色 程 度 较 弱 , 因 此 认 为 PCNA 是 鉴别 癌 组 织 与 非 癌 性 肝 组 织 的 一 个 较 为 可 靠 的 指 标 。 本研 究 结 果 显 示 HCC 中 PCNA 的 表 达 与 癌 组 织 的 分化 程 度 与 有 无 门 静 脉 癌 栓 密 切 相 关 , 提 示 PCNA 是反 映 组 织 分 化 程 度 和 行 为 的 一 项 重 要 指 标 。 国 内 外 至今 尚 未 见 HCC 中 CD 44V 6 与 PCNA 关 系 的 报 道 , 我们 的
18、研 究 显 示 人 体 HCC 中 CD 44V 6 表 达 与 高PCNA 表 达 密 切 相 关 , 癌 细 胞 增 殖 活 性 高 者 CD 44V 6阳 性 表 达 增 强 , 易 于 发 生 血 管 浸 润 及 转 移 , 认 为CD 44V 6 的 表 达 与 癌 细 胞 的 血 管 浸 润 潜 能 密 切 相 关 ,可 作 为 判 断 肝 癌 转 换 倾 向 和 预 后 的 一 个 新 指 标 。 (本文 图 见 封 2)参 考 文 献 : 1 M ackay CR , T erpe HJ, Stauder R , et al. Exp ression andmodulation
19、 of CD 44 variant isofo rm s in hum ansJ .J Cell B io l,1994, 124: 71282. 2 M atsum ara Y, T arin D. Significance ofCD 44 gene p roducts fo r cancer diagno sis and disease evaluationJ .L ancet, 1992, 340: 105321058. 3 M athew J, H ines JE, O bafunum JO , et al. CD 44 is exp ressed inhepatocellular c
20、arcinom as show ing vascular invasion J . JPatho l, 1996, 179 (1) : 74279. 4 W ielEnga V J, H eider KH , O fferhaus JA , et al. Exp ression ofCD 44 varient p ro teins in hum an co lo rected cancer is related totumour p rogressionJ .Cancer Res, 1993, 53 (20) : 475424756. 5 M ulder JW , Kruyt PM , Sew
21、 nath M , et al. D ifference inexp ression of CD 44 sp ice variant betw een p roxim al and distaladenocarcinom a of large bow el J . B r J Surg, 1995, 82 ( 11) :146821470. 6 Gunthert U , Hofm ann M , Rudy W , et al. A new variant ofglycop ro teion CD 44 confers m etastatic po tential to rat carcinom
22、 acellsJ .Cell, 1991, 65 (1) : 13224. 7 L io tta LA , Steeg PA ,W illiam GS. Cancer m etastasis andangiogenesis: an im balance of po sitive and negative regulationJ .Cell, 1991, 64 (2) : 3262336. 8 Ish ii S, Fo rd R , T hom as P, et al. CD 44 participates in theadhesion of hum an co lo rectal carcinom a to lam inin and type co llagenJ . Surg O nco l, 1993, 2 (4) : 2552264.(熊 静 校 对 )411 肿 瘤 防 治 研 究 2001 年 第 28 卷 第 2 期
