1、抗菌药合理应用思路,传染病科华山医院 张永信抗生素研究所,细菌耐药现象日趋严重,青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP） 甲氧西林耐药金葡菌（MRSA） 耐甲氧西林表葡菌（MRSE） 万古霉素耐药肠球菌（VRE） 产超广谱内酰胺酶（ESBLs）阴性杆菌 泛耐药阴性杆菌 ，如新近报道的“超级细菌”,泛耐药菌株,近年来，在国内某些大的教学医院出现了对常用抗菌药都耐药的菌株，称为泛耐药菌（PDR） 主要为绿脓假单胞菌、鲍曼不动杆菌、弗氏柠檬酸杆菌和肺炎克雷伯菌,约占同类菌中的0.35 定义为：对第三、四代头孢、内酰胺酶抑制剂复合剂、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷五类抗菌药仅剩一类呈敏感的菌株称为多重耐药菌
2、（MDR） 对上述五类抗菌药物全部耐药的称为泛耐药菌 对所有抗菌药物包括多粘菌素都耐药的则称为极耐药菌株（XDR）,超级细菌,最新英国卡迪夫大学、英国健康保护署和印度马德拉斯大学的医学研究机构在一些曾去印度接受过医疗旅行整容和外科手术的病人身上发现了一种特殊的细菌。这种细菌能产生一种罕见酶，名为新德里金属内酰胺酶-1(New Delhi metallo-lactamase 1，简称NDM-1)，使细菌能破坏许多抗菌药，从而具有广泛的耐药性，人被感染后很难治愈甚至死亡 而产NDM-1的基因能进入大多数细菌的DNA线粒体中，因此耐药性易迅速传播，可使其他细菌也产生相同的耐药 其实耐药的细菌并非新事
3、物，它们一直存在并且随着人类滥用抗生素而显示出强大的耐药性，在这场特殊博弈中，人类是超级细菌的幕后推手,产NDM-1细菌的发现,2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中发现对碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌，该菌对所有-内酰胺类抗菌药物耐药，对环丙沙星也不敏感，仅对多粘菌素E敏感 该患者有多年糖尿病和中风史，经常往返于印度和瑞典之间，此前4月曾因臀部脓肿在印度住院治疗，其后回到瑞典，因尿路感染再度入院 这株细菌携带一种新型金属-内酰胺酶，研究人员根据患者感染地命名这种酶为NDM-1,超级细菌耐药概念,超级细菌（superbug）:并非科学概念，一般指PDR与部分MDR，没有确切定义，以下细菌属于此列：
4、 MRSA/VRSA VRE MDR-PA,PDR-AB ESBL(+)+AmpC(+) 肠杆菌 产碳青霉烯酶肠杆菌（包括产NDM-1菌）,-内酰胺酶,金属碳青霉烯酶：活性部位需要有锌离子结合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型别,非金属碳青霉烯酶：活性部位不需要金属离子存在，包括OXA(D类)、KPC（C类）代表酶,产NDM-1细菌敏感性, Published online August 11, 2010 DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2,全球产NDM-1菌流行情况,传播方式,医院内感染 污染的医疗器械; 污染的医疗用品; 污染的手
5、 跨国传播 跨国医疗旅游,产NDM-1菌感染临床特点,产NDM-1细菌主要表现为多重耐药，致病力与敏感细菌没有差别 主要引起医院感染；有社区感染报道 感染危险因素： 危重患者，入住ICU 长期住院患者 使用广谱抗菌药物，或长期应用抗菌药物 插管或侵袭性操作 免疫抑制 呼吸机应用 ,产NDM-1菌感染临床特点,主要感染类型： 泌尿道感染 伤口感染 医院肺炎 呼吸机相关肺炎 血流感染 导管相关感染感染表现没有特别之处 碳青霉烯治疗感染无效，提示该类细菌感染可能，需要及时进行检查,治疗方案,轻、中度感染： 敏感药物单用即可，如氨基糖苷类、喹诺酮类、磷霉素等 也可联合用药，如氨基糖苷类+环丙沙星、环丙
6、沙星+磷霉素等 无效患者可以选用替加环素、多粘菌素 重度感染： 根据药物敏感性测定结果； 选择敏感或相对敏感抗菌药物联合用药（如替加环素+多粘菌素、替加环素+磷霉素、替加环素+氨基糖苷类、碳青霉烯类+氨基糖苷类、碳青霉烯类+多粘菌素、喹诺酮类+碳青霉烯类等） 应严密观察患者治疗反应，及时根据药物敏感性测定结果以及临床治疗反应调整治疗方案,2009年中国CHINET细菌耐药监测,主要地区14所教学医院收集43670株 KB法药敏，CLSI 2009版判断结果 G 29%, G- 71%,感染变化,G- (71% ) 肠杆菌科耐药产ESBLs增加葡萄糖非发酵菌耐药增加(绿脓、不动、产碱) G(29
7、) 耐药葡(MRSA MRSE)，PISP,肠球菌 混合感染多 真菌增加,MRSA 占52.7,儿童医院 8.5%, 22.9对磷、 SMZ-TMP的敏感率分别为65.2和72.2% MRCNS 占71.7儿童医院相仿对利福平、磷、唑啉、氨苄/舒巴坦的敏感率分别为89 、 66 、 65.2和66.7% 肺炎球菌 PSSP 成人95、儿童68.9 .儿童脑膜炎8/10PISP 成人3.8、儿童17.5 .儿童脑膜炎1/10PRSP 成人1.3、儿童13.7% .儿童脑膜炎1/10 肠球菌 粪肠球菌 46.8% 屎肠球菌 42.6%,其他10.6%,2009年CHINET耐药监测,MRSA,产E
8、SBLs菌大问题,中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻 2008 56.2%, 43.6% 2009 56.5%, 41.4%,导致问题的原因是大量使用对-内酰胺酶不稳定的头孢类,肠杆菌科产ESBLs比例 2009,大肠杆菌 56.5% 肺杆 41.4% 奇异变形 16.0%,E.coli/ELBLs,ESBLs(，)菌株耐药率,肺杆 大肠杆菌 奇异变形E+ E- E+ E- E+ E- 噻肟 81.5 9.7 85.8 10.4 56.9 7.6 他定 49.0 10.5 31.2 6.4 19.3 5.4 吡肟 38.7 7.7 36.9 6.5 13.9 5.8 哌拉 97.3 25.9
9、97.8 49.5 81.3 15.8 环丙 42.3 16.6 71.0 42.4 69.2 30.5 SMZ-TMP 71.2 25.7 74.0 56.1 89.0 53.9,ESBLs(，)菌株耐药率,大肠杆菌 肺杆 奇异变形E+ E- E+ E- E+ E- 亚胺培南 0.2 0.6 2.1 3.1 0.9 1.4 美罗培南 0.3 0.5 2.5 3.1 0 1.6 厄他培南 0.5 1.1 3.7 6.0 0 3.0 哌拉三唑 5.0 4.1 22.8 9.0 1.9 3.6 哌酮/舒 7.4 2.4 17.6 5.9 3.6 1.6 西丁 13.2 7.2 23.0 6.3 7
10、.0 4.2 阿米卡星 10.1 4.3 23.9 7.9 22.2 6.6,ESBLS感染的用药,* 碳青霉烯类 * 酶抑制剂复合剂 * 头霉素类 * 三、四代头孢不确切,非发酵菌是医院感染重要病菌,5702,6502,5152,5089,4805,5515,7101,9395,9725,11606,25184,40.1%,33.60%,33.70%,32.20%,28.60%,30%,28%,23%,23.60%,25.60%,25.10%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,1991,1992,1993,1994,1995,1996,1997,1998,1999
11、,2000,2008,1461,1632,1215,1171,1369,1661,2028,3028,3273,3905,10319,革兰阴性杆菌(株数),非发酵菌(株数),汪复，等.中国抗感染化疗杂志.,非发酵菌的耐药率,非发酵菌的耐药率,亚胺培南,指导原则的基本内容,抗菌药的适应证治疗性用药预防性用药（内、外科） 针对病原选择疗效好、安全的品种尽早明确病原菌依据药物的特点选择抗菌强、在感染部位达有效浓度、安全的品种 科学地给药途径、剂量、次数、疗程、联合用药 特殊（生理、病理状态）人群的用药 落实药事管理措施,树立正确的抗感染思路 菌.药.人.,尽早确定致病原规范留取标本 培养病原 测定药
12、敏 结合临床评价依据临床特点判断病原参考经验疗法针对致病原制定较理想的抗菌方案 对抗菌作用独特 在感染部位药物浓度足够高 患者安全科学的给药方案 剂量 途径 次数 疗程 联合用药处于特殊生理（老人、儿童、孕乳妇）病理（肝功能、肾功能损害、免疫功能缺陷）状态人群的合理用药,1.及时明确致病原,明确感染诊断,排除非感染发热疾病 细菌等微生物所致感染性疾病的特点: 不同程度发热 相应感染部位的感染表现 毒性症状:内、外毒素作用 常规或特殊检查发现异常 抗菌治疗相应疗效,1.1.规范检测致病原,遇到发热较重感染的病例应尽力争取在投用抗菌药之前送检相应部位临床标本 反复规范留取标本，选用合适培养基 必要
13、时停用抗菌药12天再收集标本培养 标本直接涂片染色镜检也是快速有效 感染症状明显，但病原体检验确为阴性时，要想到特殊病原体感染 尽量做药敏试验，确定耐药类型,1.2. 根据临床特点 判断感染原,有助于尽早选用有效的用药方案，对危重感染尤为重要 极其重视正规询问病史和全面准确的体检，不断积累病原判断的本领,依据临床特点判断制病原,绿色脓液带荧光 绿脓杆菌 织坏死明显恶臭 厌氧菌 迁移性脓肿 金葡菌、消化链、类杆菌 剧烈腹泻，镜检 产肠毒素细菌致 脓细胞、白细胞少 非入侵性肠炎,革兰阳性菌感染的临床,外毒素（蛋白质、多肽） *发热、高热及其毒性表现（面红、皮肤发烫 ，心率加快，脉洪、兴奋等） *血
14、象：WBC增高，中性 *特殊性表现,外毒素的特殊表现,白喉毒素 心肌炎、循环衰竭、周围神经麻痹 破伤风毒素 肌痉挛搐、抽、角弓反张 肉毒毒素 肌肉麻痹 肠毒素（葡） 呕吐、腹泻 红疹毒素（链） 红斑 炭疽毒素 损伤内皮细胞、出血、渗出、皮肤坏死、休克、DIC 金葡表皮溶解毒素 大疱型天疱疮,病 例,男性，54岁，浙江慈溪人。因发热2月半于2005年6月17日入院。患者从4月初起即出现咽喉部疼痛，并伴有发热，为午后低热，有畏寒感，无盗汗、关节酸痛、皮疹及生殖器溃疡等，一般在下午6点许体温达到最高（38.7-39.1）,晨起体温下降至正常，午后又复上升。患者既往无传染病史及其他疾病史。外院多次查血
15、常规，白细胞、中性粒细胞、血红蛋白均在正常范围之内，查血沉：32mm/h，5月10日第一次血培养示流感嗜血杆菌微量，5月16日第二次血培养阴性。骨髓穿刺示反应性粒细胞增多骨髓象，骨髓培养示模仿葡萄球菌。抗核抗体、可提取性核抗原(ENA）全套、肿瘤标记物等均阴性。B超示脾大（128mm42mm）。心超无殊。胸部CT无明显异常。曾给予奈替米星、左氧氟沙星、西索米星、亚胺培南和病毒唑等治疗均无效,长期发热需考虑感染可能,一般发热时间较短的病例，考虑感染性疾病的可能较大。而长期发热的病例，则考虑非感染性疾病，如结缔组织病、淋巴瘤等血液系统肿瘤以及实体肿瘤的可能大，当然也应当警惕结核、感染性心内膜炎等感
16、染性疾病。通过本案例可知，长期发热的病人仍需警惕感染性疾病的可能，尤其是一些少见病原菌感染，反复规范地病原诊断十分重要。故需尽早作反复血培养、骨髓、淋巴结培养等,查体,入院体检：神情，精神可。皮肤无瘀点、瘀斑或皮疹，皮肤巩膜无黄染。浅表淋巴结无明显肿大。咽红。两肺呼吸音清，无干、湿罗音。心率82次/分，律齐，未闻及病理性不杂音。腹平软，肝脾未及。关节无畸形，余阴性。,诊断,长期发热待查,病史特点,中年男性患者，既往体健； 长期从事贩羊职业30余年； 反复发热2月半，发热时有畏寒、咽痛，无其他伴随症状； 辅助检查除血培养和骨髓培养均有一次细菌外，其他无阳性发现； 多数抗生素足量治疗无效。,分析,
17、根据病史特点，考虑为不明原因的发热待查。由于患者既往无特殊病史，且发热2个多月以来，一般情况尚可，无明显毒血症状，且对多数抗生素治疗无效，虽然有血培养和骨髓培养的阳性报告，但从临床表现上看，此培养结果可能为污染所致，可排除败血症等严重细菌感染。此外，由于发热时间较长，病毒感染难以解释。而长期发热多考虑的结核、胶原血管病、肿瘤等均无阳性发现。根据患者有长期贩羊的职业的流行病学特点，2005年6月29日至上海市疾病控制中心行布鲁菌血清凝集试验示其滴度为1：800，呈强阳性，遂诊为布鲁菌病,治疗,给予链霉素0.75每天肌肉注射，复方磺胺甲恶唑2支，一天两次静脉滴注，7月4日起体温下降至正常。7月7日
18、血培养证实布鲁菌阳性。遂确诊为布鲁菌病,布鲁菌革兰染色油镜下,经验教训,需重视流行病学资料的诊断作用患者系长期发热的病人。热型不规则，无关节酸痛、多汗、睾丸炎等特征性表现。但患者从事贩羊职业30余年，此流行病学史具有重要价值。因布鲁菌病临床表现变化多端，且国内部分地区报告该病在近十余年中疫情有反弹且有非典型化趋势。故有时候流行病学资料可能是考虑该病的唯一线索,经验教训,布鲁菌病的治疗需二药联合 由于布鲁菌寄殖于宿主细胞内，故应选用在细胞内浓度高的有效抗菌药，而单药治疗复发率高，因此宜联合用药。利福平对该病有效，利福平600900mg/天加多西环素（doxycycline）200mg/天，疗程6
19、周，为世界卫生组织推荐的治疗方案。羊、猪型感染者以四环素与链霉素合用为宜，一般采用二个疗程，每次间隔57天，每一疗程为3周。四环素每日剂量为2g，4次分服。发热一般于用药后35日内消退，此时剂量可减为1.5g。链霉素的每日成人剂量为1g，分2次肌注。单用四环素的复发率为30%，合用时可降至10%。SMZ和TMP合剂对本病也具一定效果，对四环素过敏者、孕妇等可以采用。疗程宜为46周，过短易有复发（复发率4%50%）。链霉素也需同用，成人剂量每日1g，分2次肌注，疗程3周。8岁以下的儿童不宜使用四环素，可采用SMZ-TMP，联合庆大霉素,1.3.求助于经验疗法,感染部位 病史特点 临床特点 可能致
20、病原 当地耐药状态 首选次选方案,中枢神经系感染的经验疗法,疾病名 相关情况 常见致病菌 首选方案 替代方案脑脓肿 原发或邻近 链球菌属、类杆菌属、 三代头孢（头孢噻 青甲硝唑器官感染 肠杆菌科、金葡菌、 肟或头孢曲松）少数奴卡菌属 甲硝唑术后、创伤后 金葡菌、肠杆菌科 苯唑三代头孢 万古三代头孢 脑膜炎 新生儿(50岁或 肺炎球菌、李斯 氨苄西林头 MER酒精中 特菌属、阴性杆菌 孢噻肟或头孢 地塞米松毒或衰竭 曲松地塞米松细胞免疫受损 李斯特菌属、阴性杆菌 氨苄西林头孢他啶伤后、术后 肺炎球菌(脑脊液 万古(明确为MRSA) MER漏)、金葡菌、大 头孢他啶肠杆菌、绿脓杆菌,常见妇产科感染
21、,类型 细菌 抗菌药感染性流产 混合感染 青、氨苄青或哌拉西林产气荚膜杆菌 +氨基糖苷类或氯等（塞药后） 产褥感染 混合感染 青+庆大或氯、克林， （会阴、产 甲硝唑+庆大 道感染，急 头霉素(西丁,美唑,米诺) 性子宫内膜 氧头孢烯类(拉氧,氟氧头孢) 炎，子宫周 碳青霉烯类 围炎，盆腔 -内酰胺酶抑制剂复合制剂 腹膜炎，败 血症等）,常见妇产科感染的经验治疗,与手术相关的细菌感染的经验疗法,疾病名 相关情况 常见致病菌 首选方案 替代方案外伤感染 无热 多重菌：金葡菌、A 奥格门汀、一 红霉素、克拉霉素组链球菌、厌氧链球菌、 代口服头孢 阿齐霉素、克林发热（败血症） 肠杆菌、产气荚膜杆菌、
22、破伤风杆菌、（若暴露 优立新、TC/CL、 PRSP、环丙克林于水中：绿脓杆 PIP/TZ、IMP、MER菌、气单孢菌属） 伤口、术 无败血症 金葡菌、A组链 口服一代头孢 苯唑FQ 后感染 球菌、大肠杆菌 、奥格门汀败血症 同上 TC/CL、PIP/TZ、优立新 一、二、三代头孢院内获得性 阴性需氧杆菌 IMP、MER、Appen 青霉素过敏：（大肠杆菌、克 APAG、抗绿脓杆 氨曲南代替雷伯菌、不动 菌三代头孢APAG、 （APpen或三杆菌、假单胞菌属） PIP/TZAPAG、四 代头孢或TC/CL、军团菌、金葡菌 代头孢（红霉素或 或PIP/TZ），环阿齐霉素 ） 丙代替APAG,常见
23、泌尿系统感染的经验治疗,2选择最佳抗菌治疗方案,抗菌作用独特 在感染部位药物浓度足够高 对患者安全,2选择最佳抗菌治疗方案,2.1.针对致病原，选择作用独特的品种 耐药G+菌 万古、去甲万古、替考拉宁、夫西地酸、利福平、磷、二甲四 耐万古G+菌 利奈唑胺（酮） 多重耐药G-杆菌 碳青霉烯类、酶抑制剂、头霉素 泛耐药G-杆菌 多粘菌素、联合用药,葡萄球菌感染的药物选择,首选 可选 不产酶 青G 红、林可、一代头孢 产酶 耐酶青 红、一代头孢、万古 耐甲氧西林 万古、 替考拉宁、夫西地酸 (MRSA, MRSE) 去甲万古 SMZ-TMP 、利奈唑胺利福平、磷、二甲胺四 VRS 利奈唑胺,病例,患
24、者，男，72岁。因中上腹剧痛、恶心、呕吐伴发热半天来院急诊。既往无溃疡及胆囊炎史，无类似发作史。 查体：体温38.2，神清、神萎。心、肺（）。腹肌紧张，中上腹压痛明显，反跳痛（），移动性浊音（），肾区叩痛（）。 血常规：白细胞13000/mm3，中性粒细胞84。尿常规（），血淀粉酶明显增高，腹部B超显示胰腺明显肿大，未见腹水。 诊断为急性胰腺炎。予禁食、胃肠减压；解痉止痛；静滴胰酶抑制剂；头孢噻肟抗感染；维持水、电解质平衡等综合治疗后腹痛等症状似见缓解，无明显恶心、呕吐，但体温未见明显下降。病程2周时患者又出现高热伴腹痛，疼痛呈持续性。查血常规：白细胞增高至1800022000/mm3，中性粒
25、细胞高达90%以上。B超显示“胰腺脓肿”，双肾未见明显异常。先后二次手术，予胰腺脓肿切开并引流，并选用头孢他定2g bid及阿米卡星0.3 bid静滴抗感染未见奏效。患者高热39-40不退，神态萎靡，腹腔引流液呈脓性，并出现手足湿冷、血压下降。血中白细胞居高不降，血肌酐：115mol/L，尿素氮：7.0mmol/L，肝功能基本正常.,病史特点,（1）老年男性 （2）急性胰腺炎并发胰腺脓肿、感染性休克 （3）脓液培养示阴沟肠杆菌，对青霉素类、头孢菌素类（包括头孢他定、头孢噻肟、头孢曲松等）、氨曲南等多种抗菌药耐药，仅对环丙沙星中度敏感，亚胺培南高敏,诊断,诊断明确：急性胰腺炎 以阴沟肠杆菌(ES
26、BLs)为主的严重腹腔感染,ESBLs的检测,耐氨曲南 耐头孢噻肟或他定,ESBLS感染的用药,* 碳青霉烯类 * 酶抑制剂复合剂 * 头霉素类 * 四代头孢不确切,碳青霉烯类,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南泰能 美平 克倍宁Imipenem Meropenem PanipenemG+ + + +肠杆菌科 + + +绿脓杆菌 + + +厌氧菌 + + + 对去氢肽酶稳定性 不稳 稳定 尚稳中枢毒性 + + +,疗效,3天后体温趋正常,总疗程20天感染完全控制一月后患者痊愈出院,2.2.选择易到达感染部位的抗菌药,骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四 胆汁
27、 大环丙酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉 浆膜腔 大多药物可入，除包裹积液或脓稠,抗菌药在CSF中的浓度,脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 CSF中浓度难测CSF浓度MIC CSF浓度MIC CSF浓度MIC 氯 青 链 苄星青SD 氨苄 庆大 林可TMP 哌拉西林 妥布 克林美洛西林 曲松 红 克拉拉氧头孢 他定 苯唑 阿奇吡嗪酰胺 唑肟 酮康唑 多粘INH 噻肟 （0.8/d） 伊曲康唑利福平 呋新 两性B乙胺丁醇 西丁乙硫异烟胺 氨曲南 氟康唑 美罗培南5FC 四甲硝唑 氧氟沙星阿昔洛韦 环丙培氟阿米卡星万古,2.3.科学的给药方案,剂量不足、疗程不够、给药途径不恰当，即使
28、选择了恰当的抗菌药也不一定能有效控制感染剂量:头孢噻肟在体内代谢使抗菌作用减弱，治疗普通呼吸道细菌感染，日剂量24g已足够，但治疗脑膜炎，剂量需高日剂量常高达8g 疗程:同样是细菌性脑膜炎，流行性脑膜炎（脑膜炎球菌感染）疗程57d；而流感杆菌脑膜炎疗程10d；肺炎球菌脑膜炎需退热后继续用药1014d；革兰阴性菌脑膜炎疗程则需4w；隐球菌脑膜炎疗程3月（常同时鞘内注射两性霉素B）；而结核性脑膜炎疗程一般需1.52年 给药方案:青霉素类、头孢菌素类等-内酰胺类抗生素为时间依赖性抗生素，其杀菌作用取决于血药浓度超过常见致病菌MIC的时间长短。因此，该类药物应分次给药，使血药浓度超过致病菌MIC的时间
29、尽量长,时间依赖性抗菌药（PAE短）,-内酰胺类 大环内酯类（除阿奇） 克林 SMZTMP 利奈唑胺Linezolid,时间依赖性抗菌药（PAE短）,PAE 不明显 C5MIC 杀菌速率不变 TMIC 杀菌活性TMIC 应分次给药,血药浓度 (mg/ml),0 2 4 6 8 12 16 20 24 hrs,头孢Tid给药,流感嗜血杆菌 (0.016 ug/mL),卡他莫拉菌 (0.25 ug/mL),肺炎链球菌 PRSP (1 ug/mL) 金黄色葡萄球菌 MSSA (1ug/mL),Serum level: Interview form in Meiji Seika MIC90 : Cli
30、nical isolates from 11 Asian countries; ST16, ISAAR 2005,4321 0.5 0,时间依赖性抗菌药（PAE短）,TMIC 疗效 给药间期0.40.5 有效率 85% 给药间期0.60.7 细菌根治率高,浓度依赖性抗菌药,氨基苷类 氟喹诺酮类 两性B 甲硝唑,浓度依赖性抗菌药,C 杀菌活性 PAE 明显,突变选择窗口 (MSW),服药后时间,MIC,MPC,血清或组织中药物浓度,FQsPK/PD浓度依赖型：Cmax/MIC,AUC/MIC(AUIC)G球菌、免疫健全患者：AUIC30G杆菌、免疫损害患者：AUIC100(125),肺炎链球菌应
31、用FQs的PK/PD,严重感染恰当的联合用药,严重感染复杂的感染耐药菌感染如败血症、心内膜炎，单药难以控制的多种病原体混合感染，常用药物难以在感染部位达到有效水平时，或需长期治疗易发生耐药性的感染往往需要联合使用抗菌药物才能有效控制感染,联合用药,目的在于获得“协同”，至少获“相加”，避免出现“拮抗”繁殖期杀菌剂与静止杀菌剂联用，获协同作用的机会增多，是常用的联合用药方案如肠球菌心内膜炎，单药难以控制，可选用青霉素、氨苄西林或万古霉素联合链霉素或庆大霉素肠杆菌科细菌感染，因其耐菌株多，发生严重感染时常需联合用药，如氨基糖甙类与氨苄青霉素或哌拉西林、二、三代头孢菌素、内酰胺类和酶抑制剂联合治疗快
32、效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合有产生拮抗作用的可能,临床需要合用时，可间隔给药，使二组药物的峰浓度先后出现，以减少“拮抗”的可能,联合用药,结核病、深部真菌严重感染治疗疗程长，细菌易耐药，联合用药是治疗的原则之一 难治的绿脓杆菌感染若考虑局部有生物膜形成时，可联合应用红霉素以抑制生物膜的形成 卡氏肺孢子虫病以磺胺药TMP可获满意疗效 沙眼衣原体与溶脲脲原体引起的非淋球性尿道炎应采用大环内酯类、四环素类或氟喹诺酮类两药的联合用药方案，且疗程足，以利根治,厌氧菌参与的混合感染,诊断 吸入肺炎史 应用抗需氧菌药、疗效不显著 组织坏死基础的感染 常规血培养（）心内膜炎 三大科感染(口腔 、腹外科、妇产科
33、) 伴黄疸的败血症 脓毒性血栓性V炎，多发迁移脓肿 常规脓液培养（），但涂片（+）、形态一致 培养物产气、恶臭 含卡那、新选择培养基或硫乙醇酸钠（+）,混合厌氧菌感染用药,常见致病菌 首选 次选 口腔 厌氧球菌、真杆菌属 青 大环内酯、林可 产黑类杆菌、表葡、链球、肠球 呼吸系 厌氧球菌、产黑类杆菌 林可类 甲硝唑脆弱类杆菌 腹腔内 脆弱类杆菌、产气荚膜 酶抑制剂 亚胺培南厌氧球菌、肠球菌、 头霉素肠杆菌科,氨基苷+,克林,甲硝唑,常见致病菌 首选 次选,妇产科 厌氧球菌、类杆菌 头霉素 联合用药分歧杆菌、肠球菌 酶抑制剂大肠杆菌中枢 脆弱类杆菌、梭形 氯、甲硝唑 酶抑制剂杆菌、厌氧球菌 头霉
34、素氧头孢烯类骨关节 类杆菌、葡 林可类 氯皮肤软 产气荚膜、破伤风 青 林可类组织 厌氧球菌、葡痤疮 痤疮丙酸杆菌 多西、米诺环素 林可类,病 例,孕妇32岁，因停经23周，阴道流水伴阵发性腹痛3小时急诊入当地医院。患者婚后6年中怀孕3次，前2次均因早产死胎而终止。这次停经已23周，停经4周后曾出现恶心呕吐等反应。后在医院查尿，称妊娠实验阳性。先后2次在产科门诊随访检查均未见异常。入院前3小时，患者无特殊诱因破水，并伴阵发腹痛，遂入院急诊,查体,贫血貌，痛苦面容。体温、血压正常范围，心率100次/分，律齐。两肺、肝、脾均未见异常。腹隆，宫底平脐，腹痛时宫体硬。产科检查：外阴已婚式，少量羊水随阵
35、发腹痛由阴道口溢出。检查中，孕妇娩出一死胎，与月份相称，随即娩出胎盘,诊断,孕23周 早产、死胎,治疗,收入病房后，患者恶露见逐日增多，并带暗红色血块和坏死组织。体温波动在37.5-38.5之间。先后投用头孢唑啉4g/d，庆大霉素160mg/d，环丙沙星0.4g/d静滴，症状并未缓解且进一步加重，恶露仍夹坏死组织，伴恶臭。1周后体温增至39以上，伴畏寒和下腹疼痛，子宫复旧差。产后第8天，腹痛加剧，以脐下为主，伴明显压痛与反跳痛。血常规：白细胞增至2210 9 /L，中性92%。,治疗,急行剖腹探查，腹腔内吸出一千多毫升恶臭脓液。子宫及附件、部分小肠色暗，表面见大量斑块状糜烂组织及脓液，组织松碎
36、。吸去脓液，切除子宫及附件，大量温盐水冲洗腹腔、盆腔，上下各放置烟卷引流，缝合关腹,治疗,术后投用头孢他啶4g/d、阿米卡星0.6g/d和甲硝唑1.0/d，但体温仍不见下降。恶露与腹腔脓液送细菌培养，培养出大肠杆菌。术后3天左侧胸腔出现大量积液，急请感染科会诊,考虑到患者的严重感染由早产、死胎而起，自然与女性生殖道密切相关。而女性生殖道中的正常菌群除了大肠杆菌、肠球菌、链球菌等需氧菌外，还有大量厌氧菌，如脆弱类杆菌、消化链球菌、乳酸杆菌等。虽然恶露、腹腔脓液只培养出大肠杆菌，仍要高度警惕合并厌氧菌感染的可能。患者感染除累及生殖道外，还逐步扩散至腹腔和胸腔，因此必须考虑感染经血行扩散。通常感染可
37、引起血行播散并出现迁移性感染灶的病原菌在需氧菌中以能产生透明质酸的葡萄球菌多见，透明质酸有助于细菌入血。但单一葡萄球菌引起的感染一般经头孢唑啉、庆大霉素、环丙沙星治疗多少会显示疗效，而该患者的病情却日趋恶化。可引起迁徙性感染灶的病原菌中还有厌氧菌消化链球菌和脆弱类杆菌，其产生的肝素酶可引起感染部位血管内血栓形成并随血流扩散。患者的恶露恶臭并夹带坏死组织；腹腔内大量恶臭脓液；子宫附件与小肠有坏死；抗需氧菌疗效不佳，均高度提示有厌氧菌感染参与,进一步治疗 （1）消除厌氧环境。左胸腔放胸导管引流；剖腹切口缝线拆数针，放腹腔引流管引流。经腹腔引流管定期滴入稀释的双氧水，保留30分钟后排空，每日反复34
38、次，以破坏厌氧菌的生存环境 （2）调整抗菌药物，兼顾厌氧菌和需氧菌感染。改为头孢美唑6g/d，阿米卡星0.6g/d，均分2次静滴。抗菌药阿米卡星为氨基糖苷类抗生素，抗菌谱广，尤其对大肠杆菌等革兰阴性需氧杆菌作用强大，但对厌氧菌无效。选用的头孢美唑为头霉素类抗生素，头霉素类抗生素分子结构与抗菌谱和第二代头孢菌素相似，抗菌作用较头孢菌素弱，但其对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌均具良好的抗菌活性，是其不同于头孢菌素的一大特点，因此常用于严重的需氧菌与厌氧菌混合感染 （3）重复血培养、胸、腹腔引流物培养 （4）加强支持。输血浆，纠正水、电解质紊乱等支持疗法,经综合治疗3天后，体温明显下降，引流物减少。
39、用药8天后，体温37.5-37.8，试夹引流管。2周后体温基本正常，拔除引流管，停阿米卡星，头孢美唑减至3g/d。总疗程6周，住院2月后痊愈出院,经验教训,（1）要重视可能发生厌氧菌感染的情况 （2）对于厌氧菌感染的治疗，去除厌氧环境常比抗厌氧菌药物治疗更重要 （3）选择抗菌药需兼顾厌氧菌和需氧菌,必要时的手术处理,局部病灶需要以手术处理:肺脓肿、脓胸、膈下脓肿、扁桃体脓肿、肝脓肿（单个、巨大）的脓液引流 厌氧菌感染需切除坏死组织，予双氧水反复冲洗破坏厌氧环境 切除心内膜炎赘生物 内引流解决脑膜炎脑膜粘连颅内压增高 切除抗菌药物难以清除而反复发作的慢性感染灶（扁桃体、阑尾、胆囊等） 取出已发生
40、难治感染的人工关节、支架、起博器等 如不采取这些手术措施，再强大的抗菌治疗方案也难获得满意疗效,2.3.药物的安全性,同组药物相比，选毒副作用小的品种 同样的药物选毒副作用小的剂型 同组的药物选耐药性不易产生的品种,碳青霉烯类,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南泰能 美平 克倍宁Imipenem Meropenem PanipenemG+ + + +肠杆菌科 + + +绿脓杆菌 + + +厌氧菌 + + + 对去氢肽酶稳定性 不稳 稳定 尚稳中枢毒性 + + +,主要抗G+菌药物比较,万古霉素 去甲万古 替考拉宁 夫西地酸抗菌G+菌作用 强 相似 相似，对 对MRSA更强凝固酶（-） 对其他稍差葡稍
41、差 耐药 少 少 已出现 单用，易产生 入CSF 达有效浓度 达有效浓度 极少 极少 T1/2（h） 6 6 47 14 毒性 耳肾 相似、红 低、局部疼痛 低微人综合症 TDM 必要时 必要时 不需 不需 给药途径 .IM. .PO.外用,3. 特殊患者感染的治疗,3.1.肝功能不全者难治性感染 尽量选用经肾代谢、无肝毒性的药物，使有效剂量与疗程易于保证，如：氨基糖苷类、-内酰胺类、万古霉素、多粘菌素、磷霉素和环丙沙星、氧氟沙星等 尽量避免选用主要经肝代谢且/或具肝毒性的药物，如四环素类、红霉素酯化物、氯霉素类、磺胺药、利福平、异烟肼、两性霉素B、酮康唑、咪康唑、氟胞嘧啶等,肝功能减退者抗菌药应用,3.2.肾功能不全者难治性感染,尽量选择对肾脏无明显毒性，且主要经肝胆系统排泄的药物，如：红霉素等大环内酯类、氨苄西林、哌拉西林等青霉素类、头孢哌酮、头孢曲松等头孢菌素类、环丙沙星、克林霉素、磷霉素、甲硝唑、利福平、氟康唑、两性霉素B、异烟肼等尽量避免使用肾毒性药物，如四环素、氨基糖苷类、万古霉素、呋喃妥因、氟胞嘧啶等，必须使用时应严格调整剂量；采用减量法或减量与延长间期结合调整剂量有条件的可予血药浓度监测个体化给药,
