1、G蛋白异常与疾病 临五 1607班李涵乔细胞信号转导调控与疾病防治G蛋白异常与疾病目录概述概述PartG蛋白G蛋白命名G蛋白是指能与鸟嘌呤核苷酸结合，具有GTP水解酶活性的一类信号转导蛋白分类 由 、 和 亚单位组成的异三聚体 小分子 G蛋白（只具有 G蛋白 亚基的功能）G蛋白偶联受体G蛋白偶联受体命名G蛋白偶联受体（ G Protein-Coupled Receptors， GPCRs）是一大类膜蛋白受体的统称。特点 其立体结构中都有七个跨膜 螺旋，都有 G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）的结合位点。 研究显示 G蛋白偶联受体只见于真核生物之中。G蛋白活性调控 G蛋白通过与 GTP结合（ 激活态 ）状
2、态和 GDP结合（失活态 ）状态的转换导致信号的转导或终止。 G蛋白分子开关G蛋白活性调控 当 G蛋白偶 联 受体被配体激活后， G上的 GDP为 GTP所取代， 这 是 G蛋白激活的关 键 步 骤 。此 时 G蛋白解离成 GTP-G和 G两部分 ，它 们可分 别 与效 应 蛋白作用，直接改 变 其功能，如离子通道的开 闭 ；或通过产 生第二信使影响 细 胞的反 应 。 G上的 GTP酶 水解 GTP， 终 止 G蛋白介 导 的信号 转导 。此 时 ， G与G又 结 合成无活性的三聚体 。 G蛋白活性调控G蛋白循环示意图 G蛋白活性调节示意图 G蛋白介导途径GabgbgGDPGa GTPGia
3、GTPGsaGTPGqaGTPG12aGTP抑制 AC活性激活 AC活性 活化 PLC 激活 RhoG蛋白介导途径激活离子通道的 G蛋白偶联受体激活或抑制腺苷酸环化酶，以 cAMP为第二信使的 G蛋白偶联受体激活磷脂酶 C（ PLC）以 IP3和 DAG作为双信使的 G蛋白偶联受体。 由 G蛋白偶 联 受体所介 导 的 细 胞信号通路， 按其效 应 器蛋白的不同 ，可分 为 3类 ：激活离子通道的 G蛋白偶 联 受体心肌 细 胞上 M乙 酰 胆碱受体激活 G蛋白开启 K+通道许 多神 经递质 受体是 G蛋白偶 联 受体，效 应 器蛋白是 Na +或 K +通道，神 经递质 与 G蛋白偶 联 受
4、体 结 合引 发 离子通道的开放或关 闭 ， 进 而 导 致膜 电 位 变 化。cAMP-蛋白激酶 A途径在 绝 大多数哺乳 动 物 细 胞中， G蛋白偶 联 受体介 导 的信号通路中， G亚 基的首要效 应 酶 是腺苷酸 环 化 酶 ，通过 腺苷酸 环 化 酶 活性的 变 化 调节 靶 细 胞内第二信使 cAMP的水平， 进 而影响信号通路的下游事件。不同的激素 -受体复合物，偶 联 不同的 G蛋白（不同的 G亚 基，相同的 G亚 基）， 导 致 Gs-GTP激活腺苷酸环 化 酶 ，而 Gi-GTP抑制腺苷酸 环 化 酶 的活性cAMP-蛋白激酶 A途径在多 细 胞 动 物各种以 cAMP为
5、 第二信使的信号通路中，主要是通 过 cAMP激活 蛋白激 酶 A（ protein kinase A， PKA）所介 导 。无活性的 PKA是含有 2个 调节亚 基（ regulatory subunit， R）和 2个催化 亚 基（ catalytic subunit， C） 组 成的四聚体，每个 R亚 基上有两个 cAMP调节 位点。cAMP特异性地活化 cAMP依 赖 的 PKA， 释 放其催化 亚 基cAMP-蛋白激酶 A途径G蛋白偶 联 受体 -cAMP-PKA信号通路 对 真核 细 胞基因 转录 的 调 控CREB, cAMP-response element binding p
6、rotein （ cAMP应 答原件 结 合蛋白）CREB, cAMP-response element binding protein （ cAMP应 答原件 结 合蛋白）靶蛋白 磷酸化激活 PLC， IP3和 DAG作 为 双信使通 过 G蛋白偶 联 受体介 导 的另外一条信号通路是 磷脂 酰 肌醇信号通路 ，信号 转导时 通过 效 应 酶 磷脂 酶 C完成的。IP3-Ca2+信号通路几乎所有真核 细 胞内 Ca2+动员 的主要途径： 依靠内 质 网膜上的 IP3门 控 Ca2+通道 将 储 存的 Ca2+释 放到 细 胞 质 基 质 中。钙调蛋白钙调 蛋白是真核 细 胞中普遍存在的 Ca
7、2+应 答蛋白，分布广，保守性 强钙调 蛋白本身无活性， 结 合 Ca2+之后激活下游靶 酶 。DAG-PKC信号通路DAG结 合在 质 膜上，可活化与 质 膜 结 合的蛋白激 酶 C（ PKC）PKC功能： Ser/Thr蛋白激 酶 ，具有广泛的作用底物，参与众多生理 过 程，涉及 细 胞 “短期生理效 应 ”如 细 胞分泌，肌肉收 缩 等； 细 胞 “长 期生理效 应 ”如 细 胞增殖、分化。G蛋白转导异常与疾病Part霍乱毒素霍乱毒素组成1个毒素分子由一个 A亚单位（红色）和 5个B亚单位（蓝色）组成多聚体。A亚单位为毒性单位， B亚单位为结合单位作用原理亚基失去 GTP酶活性AC(腺苷
8、酸环化酶 )的持续激活霍乱毒素作用机制霍乱毒素 霍乱毒素有催化活性的亚基进行的是一个很简单的过程：找到作为细胞识别物 G 蛋白，然后把一个 ADP分子结合上去。 这就把 G蛋白转换到一种持续激活的状态，使其发出一个无休止的信号，使得细胞被这些信号迷惑。 导致肠粘膜细胞分泌功能大为亢进，使大量体液和电解质进入肠腔而发生剧烈吐泻，由于大量脱水和失盐，可发生代谢性酸中毒，血循环衰竭，甚至休克或死亡。霍乱治疗 纯 化的霍乱 B 亚单 位 (自然 联结 成五聚体 环 )是一种合理的免疫原，把 B亚单 位与 A 亚单 位分离，可排除任何毒性的危 险 ，但不会 导 致保 护 性抗原决定簇的明 显丧 失。 B
9、亚单 位特 别适宜于口服免疫接因 为 它具有与 肠 道上皮 结 合的能力。 预 防霍乱的第二个合理方法建立在 对 GM1 是毒素受体的 认识 的基 础 上。在理 论 上口服大量 GM1或 结 构 类 似物可用于防止毒素与 细 胞受体 结 合，由于 GM1不能使已与 肠 道 结 合的毒素失活，因此它可能只有 预 防作用，而无治 疗 作用。 在 ADP核糖基化步 骤 以后，通 过 阻碍 cAMP形成或代 谢 ，抑制霍乱毒素作用的机会比 较 大，有几种 药 物在 实验动 物中可抑制霍乱毒素引起的分泌，例如， 氯 丙嗉和某些有关化合物、烟酸、阿司匹林、消炎痛、利尿酸、心得安、利多卡因和黄 连 素。肢端
10、肥大、巨人症肢端肥大和巨人症命名腺垂体分泌生长激素（ GH）过多所致的体型和内脏器官异常肥大并伴有相应生理功能异常的一种内分泌与代谢性疾病。症状面容粗陋、头痛乏力、多汗、腰酸背痛、手足增宽增大等发病机制编码 Gs 的基因 (GNAS1)突变垂体腺瘤GTP酶抑制， Gs 持续激活AC活性 ， cAMP身材高大肢端肥大 GH分泌 G蛋白偶联受体与药物成瘾性疾病吗啡类药物的 镇痛作用 和 成瘾性 是 通过 G蛋白偶联受体而完成其信号传导过程的。吗 啡成 瘾 性 :吗 啡受体的 去敏感性 调 控 是其成 瘾 性的主要机制。过 去 认为 ：吗 啡耐受性是 吗 啡受体去敏感所 导 致的 受体功能 丧 失
11、；最近研究表明：亦与 吗 啡受体的数目减少及 AC活化所引起 磷酸化状 态 持 续 有关；神经细胞长期暴露于吗啡中 , 受体偶 联 的 G蛋白由原来以 Gi抑制效 应为 主导 的信号 转变为 以 G的刺激作用 为 主 导 的信号。由于吗啡受体偶联的 Gas蛋白过度活化，导致 AC活化所引起 cAMP升高使 磷酸化状 态 持 续 ,会导致蛋白激酶系统的级联活化 (PKA、 PKC、和 GRKs等 )。吗 啡受体信号系 统 在 长 期暴露于信号后有极大的可塑性。心肌肥大心肌肥大命名心肌肥大是一种强有力的代偿形式，然而它不是无限度的，如果病因历久而不能被消除，则肥大心肌的功能便不能长期维持正常症状心
12、肌细胞增殖、肥大心肌肥大原因：有机械 牵 拉、固醇 类 物 质 、甲状腺素、血管 紧张 素、加压 素和一些生 长 因子等等。目前研究已明确上述因素主要 经 心肌 细 胞膜受体的偶 联 蛋白即 G蛋白 ,起促心肌 细 胞肥大的作用 ,仅 少数生 长 因子受体可直接作用于 细 胞内 ,不 经过 G 蛋白 这 一中 间环节 。可见 G蛋白在心肌 细 胞肥大的 发 生 发 展中 发挥 十分重要的作用。PLC 由于在心肌 细 胞肥大 发 生中的重要作用 ,使之成 为药 物干 预 研究的重要 对 象G蛋白与疾病防治Part防治近 20年来细胞信号转导系统的研究取得了很多激动人心的进展，这些进展不仅阐明了细胞生长、分化、凋亡以及功能和代谢的调控机制，揭示了信号转导异常与疾病的关联，还为新疗法和新一代药物的设计提供了新思路和作用的新靶点。以纠正信号转导异常为目的生物疗法和药物设计已成为近年来一个新的研究热点。
