1、NHL,2010-05,恶性淋巴瘤流行病学,NHL是发病人数增加最快的恶性肿瘤 世界卫生组织统计：全球每年约有35万新发NHL死亡人数超过20万 美国2006年新发病例 58870，死亡18840。男性第8位肿瘤死亡原因，女性第7位肿瘤死亡原因 我国NHL的发病率为0.02，每年新增约2.5万，死亡约2万，恶性肿瘤的发病率中居男性第9位，女性第10位。 上海市2004年肿瘤发病率调查：标化发病率男性 女性NHL 5.88/10万，4.08/10万 MM 1.13/10万，0.82/10万淋巴细胞白血病 1.43/10万，2.23/10万共计 8.44/10万，7.13/10万我国发病男女比例为
2、1.5：1。死于恶性淋巴瘤的平均年龄为49.9岁，低于其他恶性肿瘤平均病死年龄（58.2岁）。,恶性淋巴瘤流行病学,人种和地理分布的差别 发病率高低相差5倍。美国，欧洲和澳大利亚最高，亚洲最低。 白人发病率高于黄种人和黑人；发达国家高于发展中国家。 某些特殊类型的恶性淋巴瘤好发于特定的地理区域：伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma, BL) 赤道非洲 成人T细胞白血病/淋巴瘤日本西南部和加勒比海盆地滤泡性淋巴瘤在拉丁美洲罕见，胃淋巴瘤在意大利北方高发。,恶性淋巴瘤流行病学,在几种主要的NHL病理亚型中有地区性分布特点： 1.滤泡性淋巴瘤在欧美地区多见，高达30%以上. 2.外周T细胞
3、淋巴瘤在亚洲地区，包括我国比较常见。 3.NK/T细胞淋巴瘤在欧美罕见，我国和南美洲发病率高。在我国，NK/T细胞淋巴瘤占NHL的4%8%。 4.弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），无论在欧美、中东和亚洲地区都是发病率最高的类型，占NHL的1/3-近1/2。,恶性淋巴瘤病因学,发病原因至今不很明确 相关因素：免疫力功能失调感染家族易感性化学因素、物理因素生活方式 大多数是多种因素共同作用的结果,恶性淋巴瘤病因学,免疫功能失调： 1.器官移植后长期服用免疫抑制剂，发生NHL的风险增加215倍 2.患有免疫缺陷疾病干燥综合征类风湿性关节炎桥本氏甲状腺炎毛细血管扩张性共济失调系统性红斑狼疮等 恶性淋
4、巴瘤发病率高于普通人群,恶性淋巴瘤病因学,感染：包括病毒感染和细菌感染。 1. EB病毒:HL伯基特淋巴瘤NK/T细胞淋巴瘤血管免疫母细胞淋巴瘤肠道T细胞淋巴瘤 有关2. I型人类T细胞淋巴瘤病毒（HTLV-I）成人T细胞白血病-淋巴瘤 (MF ,Sezary 综合征)。在有I型人类T细胞淋巴瘤病毒感染史的人群中，约1%5%会发生成人T细胞白血病-淋巴瘤，潜伏期较长，提示有外加因素存在共同起作用。,恶性淋巴瘤病因学,HIV感染的AIDS:与高度侵袭性B细胞淋巴瘤有一定相关性。20世纪70年代到90年代初,美国人类HIV感染增加,NHL发病率增加了80%，90年代初起人类HIV感染稳定，鸡尾酒治
5、疗有效，1996年到本世纪初，NHL发病率下降（其中HIV感染者的原发性中枢神经系统淋巴瘤发生率的危险较正常人群高3600倍。随着HIV感染的有效治疗，CNS NHL的发病率下降。,恶性淋巴瘤病因学,慢性幽门螺旋杆菌（Hp）感染是导致胃MALT淋巴瘤的原因之一。部分早期胃MALT淋巴瘤单纯抗Hp治疗能达到临床治愈就是明证。部分眼及眼附件淋巴瘤(OAL)的发生与感染鸟类鹦鹉热衣原体相关,抗生素治疗衣原体后, 眼及眼附件淋巴瘤可获缓解。,恶性淋巴瘤病因学,可能相关的化学物质有:有机溶剂，杀虫剂，除草剂，燃料等。苯妥英钠、麻黄素有些抗癌药 物理因素 1.日本广岛和长崎在遭遇原子弹爆炸后的数年后NHL
6、的发病率明显增加 2.有研究报告过度暴露于紫外线下，也增加恶性淋巴瘤机会。,恶性淋巴瘤病因学,遗传因素 明显的家族聚集性。有恶性淋巴瘤家族史的人群患恶性淋巴瘤的几率高。 瑞典Cheng等大规模病例对照调查：1506例HL和NHL患者与1229例正常人对照，同胞兄弟姐妹患恶性淋巴瘤的人发病率比一般人群高2倍多，父亲或母亲有恶性淋巴瘤病史的患者发病率比一般人群高1.6倍。一级亲属有恶性淋巴瘤的人群发生恶性血液病的几率高1.8倍；,恶性淋巴瘤病因学,多发性骨髓瘤家族史与滤泡性淋巴瘤的发病有一定的相关性。 Mack等追踪随访了432例为双生子的恶性淋巴瘤患者的同胞。发现同卵双生的淋巴瘤发病危险明显增加
7、。179对同卵双生中有10例以后发生淋巴瘤，而187对异卵双生子无一例发生。提示遗传在NHL中起了一定作用。,恶性淋巴瘤病因学,生活方式与恶性淋巴瘤 染发与淋巴瘤的病例对照试验耶鲁大学流行病所系列601例女性NHL，717例正常女性对照，1980年以前开始染发，恶性淋巴瘤的发病率增加，相对危险度1.3 。其中染发时间长于25年和超过200次的差别更加明显。主要增加的病理类型是滤泡性淋巴瘤及其他B细胞来源的低度恶性淋巴瘤。1980年以后开始染发的患者和正常人之间无统计学差异，是染发水的配方改变还是染发水诱发恶性淋巴瘤需要更长的潜伏期，值得进一步研究。,恶性淋巴瘤病因学,国际淋巴瘤流行病学研究组综
8、合分析美国，欧洲和澳大利亚吸烟和恶性淋巴瘤的相关性6594例恶性淋巴瘤和8892例正常对照。发现吸烟轻度增加恶性淋巴瘤的危险性，相对危险度1.07。研究时依然重度吸烟者（720支年）比从不吸烟者发生滤泡性淋巴瘤可能的相对危险度增加45%。重度吸烟者比曾经吸烟者，相对危险度1.45。,症状和体征,NHL 65-70%原发于淋巴结 30%-35%原发于结外 可累及全身所有器官和组织 晚期病人有全身症状,症状和体征,全身症状 NHL的全身症状有发热、盗汗、体重减轻。 早期惰性淋巴瘤很少有症状，但在疾病进展时或晚期病变可能明显“B”症状。不能解释的发热，38 盗汗 需要更换被单的大汗 半年内体重减轻1
9、0%。,症状和体征,无痛性淋巴结肿大 浅表淋巴结肿大是NHL最常见的主诉 一般无疼痛，表面光滑，活动度好，质地中等，饱满。早期分散，晚期融合，可有皮肤粘连。 低度恶性的 NHL生长缓慢，高度恶性NHL生长迅速，迅速增大的淋巴结可有疼痛。 NHL的播散呈跳跃式，无一定规律。初诊时约20%有多处淋巴结肿大。,症状和体征,咽淋巴环淋巴瘤 咽淋巴环包括鼻咽、软腭、扁桃体、舌根。 我国原发咽淋巴环的NHL占全部NHL的30%，大多数为B细胞来源。 男性多于女性，中位发病年龄40-50岁。 复旦大学1964年-1972年原发咽淋巴环NHL145例，扁桃体NHL占73.8%，其中5%为双侧病变。 吞咽不适、
10、咽痛或因颈部淋巴结肿大就诊。肿块呈外生性，大多数表面粘膜光，暗紫色。约1/4扁桃体有溃疡坏死。 鼻咽NHL，占20-25%。偶有鼻塞，少有涕血，检查发现鼻咽腔内鼻咽顶后壁突出，粘膜常常光滑。,症状和体征,原发鼻腔NHL 亚洲多见，我国原发鼻腔NHL占2%-8.3%。大多来源NK/T细胞。以往称为坏死性肉芽肿、致死性肉芽肿、中线性肉芽肿。 典型症状：进行性鼻塞，脓涕，鼻血，高热 、异味。 随着疾病进展可累及鼻中隔、对侧鼻腔、硬腭、鼻旁窦。表面皮肤或向下侵犯喉，气管。鼻背隆起，肿瘤表面有大量坏死组织，有时需要多次活检才能确诊.,症状和体征,原发胃肠道的NHL 以胃NHL最多见，占胃肠道NHL的50
11、%-60%。占所有NHL的5%，占胃恶性肿瘤的4%。 胃NHL无特异性症状，有腹痛、腹胀、消化不良、恶心、消化道出血、贫血。 诊断时约80%局限在胃，20%有淋巴结累及和/或远处转移。远处转移以小肠、脾、骨髓多见。有时扪及腹部肿块，但不多见。,症状和体征,小肠淋巴瘤 发病次于胃NHL，占胃肠道NHL的22%。 腹块的发生率高于胃NHL，表现为腹痛、腹胀、大便习惯改变、肠梗阻、肠穿孔。原发肺的NHL80%属边缘区B细胞淋巴瘤MALT型. 干咳、胸痛、气短或因体检，其他疾病检查时发现肺部阴影而发现。,症状和体征,甲状腺NHL 多见于女性。 发病年龄较大，80%为50岁-80岁。 临床表现为无痛性颈
12、部肿块，随吞咽活动，有吞咽不适，吞咽困难和声音嘶哑。原发睾丸的NHL 占结外NHL 的2%。占睾丸肿瘤的5%。 最常见的症状是睾丸无痛性肿大，下坠感。检查发现睾丸肿大。 常有中枢神经系统侵犯,症状和体征,原发乳腺的NHL占结外NHL的2.2%。占所有乳腺恶性肿瘤的0.04%-0.53%。 高发年龄40岁-60岁。 10%-20%双侧乳腺受累。 乳房无痛性肿块，结节状，分叶状、生长迅速的可在短期内占据整个乳房，皮肤红肿。 双侧乳腺NHL发展快，常有中枢神经系统侵犯，预后很差。,症状和体征,原发皮肤的T细胞NHL 主要是蕈样肉芽肿和赛塞利综合征两大类。自然病程长，临床病程分三阶段 样前期：局部或全
13、身红斑、脱屑、湿疹样病变。一般可持续2-5年。 浸润期：丘疹，结节。 肿瘤期：受累皮肤增厚，形成斑块，肿瘤。发展到肿瘤期时约80%伴有淋巴结肿大，浸润期和肿瘤期约2-5年。随着病情进展，有内脏侵犯，病程2-3年。 赛塞利综合征在外周血中可找见扭曲核，不典型性单核细胞。,恶性淋巴瘤必要的诊断程序,所有切片由有经验的病理学家作出诊断。 详细询问病史：有无症状，即发热，盗汗及体重减轻。 仔细体格检查：一般状况。浅表淋巴结，包括颌下、颏下、枕后、耳前、颈、锁骨上下、腋下、滑车上、髂窝、腹股沟、腘窝。韦氏环。肝、脾大小。有无肿块。皮肤结节。 实验室检查：血常规、肝肾功能血液生化、骨髓穿刺/活检；乳酸脱氢
14、酶（LDH），乙肝二对半，2微球蛋白 影像学检查：肺正侧位片，颈、胸、腹、盆腔CT。 若条件允许可行PET检查。 容易有中枢神经系统侵犯的亚型，例如：淋巴母细胞性淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，原发睾丸的淋巴瘤，鼻窦，双侧乳腺的淋巴瘤和怀疑有中枢神经系统侵犯，骨髓侵犯，行腰穿及脑脊液检查。,NHL诊断,胸片 胸片检出肺门、纵隔淋巴结或胸腔积液最有效的方法，也是评价疗效、随访的简便的手段。初诊时25%-40%胸片异常，NHL常表现为单组淋巴结受侵犯，多见于后纵隔。 原发肺的粘膜相关淋巴瘤X片表现为肺内边缘模糊的片状或团块状阴影。,NHL诊断,胃肠道钡剂造影(GI) GI是诊断胃肠道NHL常用的方法， 胃N
15、HL的表现是胃粘膜皱襞粗大僵硬，单发或多发的圆形充缺，即“鹅卵石样”的改变，病变主要位于粘膜下，病变广泛时胃蠕动仍存在是与胃癌鉴别的主要依据。 小肠NHL是最常见的小肠肿瘤，小肠内见多发散在边缘光整充缺，或肠腔狭窄与扩张并存。钡灌肠 大肠NHL以直肠和盲肠多见，表现为结节或肿块充缺，肠壁狭窄增厚。,NHL诊断,CT 清楚显示各区淋巴结大小、密度。与周围血管、脏器关系，也能显示结外病变。对评价腹膜后病变已可替代淋巴造影。 腹盆腔CT可显示肠系膜和腹膜后淋巴结，测量大小比淋巴造影精确，在CT片上可显示腹腔内脏器：肾脏、卵巢、肝、脾有无累及。 咽淋巴环NHL加颈部CT，咽淋巴环病变为单侧或双侧肿块，
16、增强扫描有强化。与癌不同是NHL肿块可很大，但无邻近骨破坏。常伴有颈部淋巴结肿大。 原发肺的MALT NHL在CT上表现为边界不清块状影，有支气管充气征。,NHL诊断,MRI 在骨和中枢神经系统累及时有鉴别意义。 在检出骨髓侵犯时比骨髓活检更敏感。 NHL病变在MRI T1W像呈均质等信号或低信号，T2W像呈均质高信号。,NHL诊断,正电子发射计算机断层显象（PET） 利用恶性肿瘤摄取葡萄糖或氨基酸类物质高于周围正常组织或非肿瘤组织的原理，静脉推注半寿期短的阳性显象示踪剂，对病变部位扫描，计算机三维重建，对病变进行定性诊断，并可了解受累的范围，协助分期。PET 特异性和敏感性与镓相仿。,PET
17、,淋巴瘤分期诊断,二. 淋巴瘤疗效评价,淋巴瘤化疗后,淋巴瘤化疗前,淋巴瘤化疗前,淋巴瘤化疗后,二. 淋巴瘤疗效评价,淋巴结反应性增生炎症感染 治疗后胸腺增生 结外器官肉瘤样改变 治疗后骨髓反应性增生,淋巴瘤18F-FDG PET/CT 显像假阳性,假阳性率约 5,HL 阳性率NHL ( HL各亚型阳性率95%) NHL总阳性率90，各亚型阳性率差别大阳性率高：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL） 阳性率 99套细胞淋巴瘤（MCL） 100滤泡性淋巴瘤（FL） 95阳性率低：淋巴边缘区B细胞淋巴瘤（MZL）周围T细胞淋巴瘤（PTCL） Burkitt 淋巴瘤（BL）MALT型结外边缘区B细胞淋巴
18、瘤（MALT-MZL）,FDG PET/CT显像与淋巴瘤病理类型的关系,NHL诊断,血常规 ：白细胞计数，分类，血红蛋白，血小板计数。治疗前了解骨髓功能。治疗中起监测放化疗对造血系统的毒副反应的作用肝肾功能： 治疗前作为分期的辅助检查，肝功能有异常进一步做肝脏影象学检查，必要时行活检。治疗前肝肾功能为制定治疗计划提供参数。治疗中监测放化疗对肝肾的毒副反应。二对半，HBV-DNALDH 是重要的预后指标，LDH明显升高预后差。,NHL诊断,骨髓穿刺、活检 了解骨髓功能、有无骨髓侵犯各种亚型骨髓侵犯率：小淋巴细胞 约70%套细胞 64%淋母 50%滤泡型、外周T、Burkitts 30-40%MA
19、LT、弥漫大B、间变型T细胞 约15%有骨髓侵犯的小淋巴细胞性和滤泡型仍有较长生存,NHL诊断,微小残留病灶的检出PCR可检出1/105异常细胞， 常用研究血和骨髓， 应用于检测，t(14:18)易位和bcl-2基因 PCR检出缓解期，血或骨髓中Bcl-2基因重排（+）者复发可能性大大高于（-）者。,NHL诊断,超声波 测定脾脏大小厚度，鉴别囊性或实质占位 检出脾NHL敏感性比CT和MRI高。 NHL弥漫性浸润脾脏时，脾实质回声较正常脾脏低，局灶性病变时，脾实质内显示散在分布的无回声或低回声区。 检测肝脏有无肿大,占位。对腹部肿块可确定其大小,与周围脏器关系，物理性质。确定有无腹水。NHL为均
20、质的无回声或稀疏微弱回声区,恶性淋巴瘤的病理学,病理诊断 细胞学检查 ：细针穿刺可诊断NHL，但确定亚型有困难。 主要作用是辅助分期，治疗后随访中证实有无复发。 简便、安全、准确，无痛苦，阳性率高。本院1990年-1992年679例淋巴结穿刺的准确率90.7%。缺点：只能观察病变组织个别细胞的形态构造，不能了解细胞间的组织学及细胞与间质的比例等，不能观察肿瘤对周围组织的浸润情况，。,恶性淋巴瘤的病理学,组织病理学 是目前正确性最高、最可靠的NHL诊断依据，不但能作出HL的诊断，还能区分亚型是恶性淋巴瘤诊断的金标准,恶性淋巴瘤的病理学,免疫组织化学(IHC) 正常淋巴细胞的各个细胞系和同一细胞系
21、不同发育阶段表达不同的细胞相关抗原，它们相应的肿瘤通常仍能保持正常细胞的抗原特性。 应用免疫组织化学技术将各种淋巴细胞不同抗原的特异性抗体标记肿瘤，就能确定恶性淋巴瘤细胞起源（分化阶段）和分型。,恶性淋巴瘤的病理学,流式细胞术（flow cytometry, FCM） 通过流式细胞仪检测淋巴瘤细胞的表面标志来诊断和分型恶性淋巴瘤。FCM可用于检测免疫球蛋白轻链（IgL）的和的比例来确定IgL是否存在限制性表达，当为的三倍以上或为的两倍以上时，可判断为存在IgL限制性表达，提示是B细胞肿瘤性增生。FCM还能用于检测是否存在与正常细胞不同抗原表达的细胞群或是否存在大大超出正常组织内的细胞群，例如，
22、当CD20阳性的B细胞群还表达CD5和CD23时，提示是B慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤。,恶性淋巴瘤的病理学,细胞遗传学技术 恶性淋巴瘤存在特异性细胞遗传学异常，通过细胞遗传学分析可以提供恶性淋巴瘤的准确诊断和分型。某些类型B细胞淋巴瘤存在非随机、频发性染色体异常，包括易位、缺失和三体等，应用染色体分带技术或FISH技可检测出这些染色体异常。约80滤泡性淋巴瘤t（14；18）（q32;q21）,70%75%套细胞淋巴瘤t（11；14）（q13;q32），95BL t（8；14）（q24；q32），75间变性大细胞淋巴瘤t（2；5）（p23；q35）。 细胞遗传学技术还可以提供治疗和
23、预后判断的信息。例如，B慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤del（13q）单个细胞遗传学异常是预后良好的指标，+12与预后无关，而如出现t（11q;v）或del（17p），提示预后不良。,恶性淋巴瘤的病理学,分子生物学技术淋巴细胞的抗原受体基因重排、体细胞突变和染色体易位是恶性淋巴瘤发生的遗传学基础，检测不同类型淋巴瘤中特殊分子标志物可用于恶性淋巴瘤的诊断和分型，也可用于预后判断和治疗后的疗效监测。抗原受体基因重排检测广泛应用于确定淋巴细胞不同细胞系的遗传学标记和证实恶性淋巴瘤的克隆性，常用方法有Sourhtern印迹法、PCR法和DNA测序。其中应用最广泛的是PCR法，能扩增重排V-（
24、D）-J片断的功能性序列，几乎所有类型的病理标本均可用此法检测淋巴瘤细胞中Ig或TCR基因是否存在克隆性重排。,恶性淋巴瘤的病理学,DNA微阵列研究恶性淋巴瘤的基因表达谱例如，用基因表达谱研究和分析弥漫性大B细胞淋巴瘤，发现至少存在生发中心B细胞和活化B细胞两组不同基因表达谱进一步研究发现这两组弥漫性大B细胞淋巴瘤在应用CHOP方案治疗，预后有显著性差异生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤的预后比活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤明显好，5年生存率分别为70和12 。,恶性淋巴瘤的病理学,原位杂交（ISH）技术 在恶性淋巴瘤诊断中主要用于EBV的检测，通常应用淋巴细胞核内EBV编码的核仁RNA（
25、EBER1）互补寡核苷酸链探针, 检测某些类型淋巴瘤（伯基特淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、NK/T细胞淋巴瘤、HL）是否存在EBV，也可用于证实EBV相关淋巴结炎。,WHO淋巴组织肿瘤分类 (2008),B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOS B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23); MLL 重排 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)
26、 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 前B细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分类* 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤 毛细胞白血病-变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症 重链病 Alpha重链病 Gamma重链病 Mu重链病 浆细胞
27、瘤 骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 (MALT淋巴瘤) 结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤,套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 原发于中枢神经系统的DLBCL 原发于皮肤的DLBCL，腿型 老年性EB病毒阳性的DLBCL 与慢性炎症相关的DLBCL 淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性的大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大B细胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原发性渗出性
28、淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征,前T细胞白血病 大颗粒T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性NK细胞白血病 儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病 Szary 综合征 原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤 原发于皮肤的
29、 T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性,霍奇金淋巴瘤 结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD) 早期损伤 浆细胞增生 感染性单核细胞增多样PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD (B- 及T/NK-细胞型) # 典型霍奇
30、金淋巴瘤型PTLD #,前体细胞,侵袭性B细胞,成熟T/NK细胞,HL和PTLD,惰性B细胞,恶性淋巴瘤的病理学,WHO分类将每一种类型淋巴瘤视为一个真正的独立病种 定义每一个独立病种要结合形态学、免疫表型、遗传学和临床特点来确定，能被病理医师和临床医师识别，且与临床相关联 分类将恶性淋巴瘤分为B细胞肿瘤、T细胞和NK细胞肿瘤以及HL三大类 对B细胞和T细胞/NK细胞两大类恶性淋巴瘤依其分化阶段分为前体细胞肿瘤和成熟细胞肿瘤，并按主要临床表现分为散播性为主淋巴瘤/白血病、原发性结外淋巴瘤和淋巴结为主淋巴瘤 由于许多肿瘤类型可同时存在淋巴瘤和淋巴细胞性白血病，因此，分类不再严格区分成淋巴瘤和白血
31、病,NHL Ann Arbor 分期(1971),I期：病变仅累及单一的区域淋巴结。 IE期；病变仅侵犯淋巴结以外的单一器官。 II期：病变累及横膈同侧2个以上的区域淋巴结。 IIE期：病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧1个以上的区域淋巴结。 III期：横膈两侧淋巴结受侵犯。 IIIE期：病变累及淋巴结以外某一器官，加以横膈两侧淋巴结受累。 IV期：病变已侵犯多处淋巴结及淋巴结以外的部位，如肺、肝及骨髓。 A 无症状 B 有以下一个以上症状:不能解释的发热，38，连续3天,盗汗,半年内体重减轻10%。,AJCC分期第6版（2002）,I期：单一淋巴结区受侵(I)；单一结外器官或部位的局限受侵
32、且无任何淋巴结受侵（IE）（在HL中少见）。 II期：横膈同侧的2个或以上的淋巴结区受侵（II）；横膈同侧的单一结外器官或部位的局限受侵伴有区域淋巴结受侵，可伴有或不伴有其他淋巴结区受侵（IIE）。受侵的区域数目可以用脚注标出，例如：II3。 III期：横膈两侧淋巴结区受侵(III); 可伴有受侵淋巴结邻近的结外侵犯（IIIE），或伴有脾侵犯（IIIS), 或两者均受侵(III ES) 。 IV期：弥漫性或播散性的1个或多个结外淋巴器官受侵，可伴有或不伴有相关淋巴结受侵；孤立的结外淋巴器官受侵而无邻近区域淋巴结受侵，但伴有远处部位的侵犯；肝或骨髓的任何受侵，或肺的结节样受侵。 A 无症状 B
33、有以下一个以上症状:不能解释的发热，38.盗汗 需要更换被单的大汗.半年内体重减轻10%。,常见和特殊亚型NHL的治疗,以自然病程可将B细胞淋巴瘤分为惰性淋巴瘤，侵袭性淋巴瘤和高度侵袭性淋巴瘤三组。 惰性淋巴瘤中位生存时间较长，但有一个缓慢继续下降的生存曲线；侵袭性淋巴瘤和高度侵袭性淋巴瘤的生存曲线开始呈指数式下降，接着趋于平坦。 三组的中位生存期分别为7年，2.5年和1年。 惰性淋巴瘤包括：小淋巴细胞性淋巴瘤，淋巴浆细胞淋巴瘤，脾边缘区B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤（I，II级），MALT淋巴瘤。 侵袭性淋巴瘤包括：滤泡性淋巴瘤（III级），套细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞性淋巴瘤，原发纵隔B细胞淋
34、巴瘤，血管内大B细胞淋巴瘤。 高度侵袭性淋巴瘤包括：前体B细胞淋巴母细胞性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。,常见和特殊亚型NHL的治疗,T细胞来源的NHL除了蕈样肉芽肿和皮肤原发性间变性大细胞淋巴瘤外，其他亚型都属侵袭性或高度侵袭性病变。,NHL常见的亚型,前体B细胞淋巴母细胞性淋巴瘤 前体T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤 成熟B细胞来源的慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 MALT淋巴瘤 弥漫性大B细胞性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 成熟T细胞来源的外周T细胞淋巴瘤 血管免疫母细胞淋巴瘤 间变大细胞淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤 蕈样肉芽肿这些亚型涵盖了95% 以上的患者,前体B细胞
35、淋巴母细胞性白血病 前体T细胞淋巴母细胞性白血病,占成人NHL2%4%，在儿童NHL中占40%。为高度侵袭性淋巴瘤 病理分T细胞和B细胞。T细胞来源占80%。 临床特征：前体T淋母男性多见，男女比例2.55：1。中位发病年龄24.5岁。大多数原发淋巴结，少数结外。50%80%前纵隔肿块，常累及胸腺。常有骨髓和中枢神经系统的侵犯。50%最终转为白血病。前体B淋巴母细胞性淋巴瘤发生率低，占20%。青少年多见。老年人有第二个发病高峰。常累及淋巴结，头颈部皮肤和骨骼。骨骼病变表现为孤立性的肿块。一般无纵隔肿块。总的预后较前体淋巴母细胞性淋巴瘤好。青少年有多倍体或t(12;21)者有85%90%可长期生
36、存。但婴儿和老年人预后差。,前体B细胞淋巴母细胞性白血病 前体T细胞淋巴母细胞性白血病,分期晚和LDH异常升高预后差 低危险组：IIII期，LDH小于正常值的1.5倍，5年DFS0； 高危险组：骨髓侵犯或中枢神经系侵犯或其他结外病变及LDH升高，5年DFS20。 Slater报道：大于30岁、骨髓淋巴瘤细胞数大于5.0 x 107L，难以达到完全缓解。,前体B细胞淋巴母细胞性白血病 前体T细胞淋巴母细胞性白血病,治疗方案：与治疗急性淋巴细胞白血病相同。就诊时为局限期病变者亦应给予强烈化疗1. LSA2-L2方案（环磷酰胺，长春新碱，阿霉素，强的松，左旋门冬酰胺酶，甲氨蝶呤，巯嘌呤） 包括积极的
37、诱导缓解，巩固治疗，早期中枢神经系统病变预防，鞘内注射以及长期维持治疗。 CR 80%，但30%复发。达完全缓解者中长期生存率4050%。,前体B细胞淋巴母细胞性白血病 前体T细胞淋巴母细胞性白血病,2. Hyper-CVAD/MTX-Ara-C（环磷酰胺,长春新碱,阿霉素,地塞米松与大剂量甲氨喋呤联合阿糖胞苷交替）Thomas 8个周期，联合鞘注和2年维持.33例淋巴母细胞淋巴瘤30例（91）CR，3例（9）PR，10例（30）复发或进展，3年DFS 66，总生存率70。主要毒性反应为明显的骨髓抑制。,前体B细胞淋巴母细胞性白血病 前体T细胞淋巴母细胞性白血病,小结 强调强烈化疗，包括积极的
38、诱导缓解，巩固治疗，早期中枢神经系统病变预防，鞘内注射以及长期维持治疗。 放疗可作为呼吸窘迫或纵隔肿块残留时的姑息治疗。,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤,低度恶性肿瘤 特点:成熟小淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴结、脾脏中累积。 主要见于中老年人，中位发病年龄65岁。 男性多见，男女比例为2：1. 诊断时局限性病变5，7080为、期病变。其中90有骨髓侵犯。 临床表现为乏力、全身淋巴结肿大、肝脾肿大。可以有结外病变。 5年DFS约25，5年OS 60。315在病程中转化为弥漫性大细胞。,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤,Rai分期 0 期中位生存:10年 8年 6年 2年 2年 Bi
39、net分期 A B C期中位生存: 15年 5年 3年。 有基因突变者预后好，IgVH突变CD38- ，ZAP70- 者预后好。,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤,治疗取决于临床分期、预后因素、症状、疾病状况。 肿瘤完全切除后Ann Arbor分期为期可密切观察或局部放疗。发展很慢，甚至有骨髓侵犯的期也可以不治疗，随访观察。 治疗的指征是：可以参加临床试验；自身免疫性血细胞减少症；反复感染； 有症状；终末器官功能损害；血细胞减少；巨块； 病变持续进展；患者要求治疗; 病理组织学转化。符合以上任何一项可以予以治疗。,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤,1. 化疗： 苯丁酸氮芥/-强的松
40、，或环磷酰胺/-强的松。RR4060，其中CR 310。 苯丁酸氮芥有延迟性骨髓毒性。单药适用于不能耐受氟达拉滨或联合化疗方案的65岁的老年人或有严重内科疾病患者。 COP和CHOP与苯丁酸氮芥单药相比有效率较高，但是未改善总的生存率，不良反应较大。,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤,嘌呤同类物取得成功,目前常用的有三种药物 氟达拉滨（Fludarabine） 克拉屈宾（Cladribine，2-cdA） 喷妥司汀(2-deoxycoformycin,DCF),慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤,单药氟达拉滨治疗复发或烷化剂耐药的慢淋有效率32,中位生存期12.6月CALGB 901
41、1试验: 509例 随机分为3组 单药氟达拉滨 CR20%，PR 43%，PFS 优，OS 相同 单药CB1348 4%， 33%， 氟达拉滨加CB1348(因不良反应大，中途停止) 前瞻性试验 单药氟达拉滨 CR 7%，RR 83%，MPFS 20M 氟达拉滨加CTX 24% 94% 48M，/骨髓抑制多氟达拉滨不良反应：骨髓毒性和免疫抑制，增加感染的发生率，特别是肺部真菌感染、病毒感染。此外增加自身免疫性溶血性贫血发生和神经毒性也有报道。,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤,克拉屈宾治疗慢淋有效率： 初治：总RR90，其中CR1047 复治：总RR 3189，其中CR 451 克拉屈宾
42、加CTX疗效与氟达拉滨加CTX相仿喷妥司汀治疗慢淋有效率： 初治：RR15%35。 复发耐药：加CTX，RR 74，其中CR17。 主要不良反应是中性粒细胞和血小板减少。,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤,利妥昔单抗 单药：疗效不及其他B细胞NHL。 RR 35%40%，初治者RR 50%，复治RR25%。但很少完全缓解。免疫化疗：CALGB 9712临床试验：初治慢淋 氟达拉滨加利妥昔单抗， RR 77% 序贯氟达拉滨和利妥昔单抗， 90%，/度毒性发生率高MDACC 氟达拉滨，CTX，利妥昔单抗 224例初治慢淋,总RR 95%，其中CR 70%。,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋
43、巴瘤,阿仑单抗（Alemtuzumab） 抗CD52的单抗。对氟达拉滨耐药17P-,P53突变的慢性淋巴细胞白血病有效。单药：有效率高于CB1348, 分别为83%和55%复发难治：有效率25%50%。对外周血和骨髓中的瘤细胞抑制强，对巨块疗效差。 有免疫抑制作用，使肺部真菌病、巨细胞病毒激活发生率增加。建议在高危人群中每23周查巨细胞病毒，抗巨细胞病毒药物Ganciclovir可用于预防和治疗巨细胞病毒激活。,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤,大剂量化疗加造血干细胞移植：初治：自体造血干细胞移植后4年和8年的复发率是50和80，不能治愈复发难治：大剂量化疗加异基因造血干细胞移植有可能通
44、过移植物抗病的作用，控制病情并达到痊愈移植后45年的无病生存率和总生存率40%60%。,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤,小结 局部病变Ann Arbor 分期为I 期，局部放疗或观察 放疗后复发和期病变：无指征者密切观察。有治疗指征者化疗（单药或联合化疗）/利妥昔单抗 化疗药首选嘌呤类似物。老年/严重内科疾病可选CB1348。 诱导治疗达到CR或PR 时不治疗，密切观察。也可参加临床试验。 预后极差的17P-，P53突变：大剂量化疗加异基因移植。 复发进展：根据缓解时间，以往的治疗，选择二线治疗。 任何一线的方案可作为二线治疗，建议加利妥昔或阿仑。 阿仑单抗单药可作为复发耐药的二线治疗
45、。 复治达到再次缓解后：年轻患者予异基因造血干细胞移植。 发生病理转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤时，按照后者治疗。,滤泡性淋巴瘤,是最常见的惰性淋巴瘤。欧美国家占2235%，亚洲国家略低。 根据细胞大小和中心母细胞的比例将滤泡性淋巴瘤分为3级 3级生物学行为恶性，不良预后，参照弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗。,滤泡性淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤的国际预后指数（FLIPI），分析4167例不良预后指标：年龄大于60岁III、IV期血红蛋白小于12克累及淋巴结区域超过4个LDH高于正常水平危险因素 0-1 2 35年 OS 91%，78% 53%10年 OS 71%，51% 36%,滤泡性淋巴瘤,早期 约1520%
46、的滤泡性淋巴瘤初诊时为I、期，其中一部分有治愈的可能。 治疗首选局部放疗，或化疗后放疗或扩大野放疗。 若受累野放疗的毒性大于疗效，也可选择等待观察的治疗策略。但等待观察可能使一部分患者失去治愈的机会。,滤泡性淋巴瘤,进展期 绝大多数的初治患者为III、IV期，当前的治疗不可治愈。 恶性程度较低，发展相对缓慢，中位生存期可长达810年，治疗的目的是缓解症状。 治疗指征包括： 疾病所致的局部症状如肿块压迫 正常的器官功能受到损害 大肿块 进展快 骨髓浸润、自身免疫性溶血性贫血和脾功能亢进所导致的造血功能下降 患者的选择。 若无上述情况可选择等待观察。,滤泡性淋巴瘤,化疗方案：烷化剂为主，氟达拉滨为
47、主 烷化剂： 单药CB1348或CVP(CTX,VCR,Pred) 缓解率5060%，缓解期1.52年。 CHOP，ProMACE/CytaBOM提高缓解率和无进展生存率，但未提高总生存率，而毒副反应更大。 SWOG试验BACOP,无生存优势。阿霉素的心脏毒性也限制了该药的使用。,滤泡性淋巴瘤,91例复发的惰性淋巴瘤（78%为滤泡性）：氟达拉滨单药vs CVP:缓解率和中位生存期无差别，氟达拉滨提高了近2个月的TTP（11月比9.1月，P=0.03）。粒细胞下降比例明显多，3例治疗相关性死亡。欧洲多中心研究:氟达拉滨一线治疗氟达拉滨组的完全缓解率和总缓解率（39%和70%）均优于CVP组（15
48、%和52%，P0.001）5年无进展生存率和总生存率2组均无差别。,滤泡性淋巴瘤,FND（氟达拉滨，米托蒽醌，地塞米松） FCM（氟达拉滨，环磷酰胺，米托蒽醌） 联合方案的总缓解率可提高至90%左右，但中位生存期并没有改善。 联合方案的骨髓抑制较强，可能导致严重的感染，特别是机会性感染如真菌性肺炎和带状疱疹，需要预防性口服复方新诺明。氟达拉滨有累积性的骨髓毒性，可能影响造血干细胞动员，适用于不进行移植的复发患者。,滤泡性淋巴瘤,利妥昔单抗 复发：RR 40%，其中CR 11%；TTP18个月 初治：RR 73% ，CR 20%，2例度毒性利妥昔单抗单药适用于肿瘤相关症状轻微或不能耐受化疗者321例初治的III、IV期随机接受了八个疗程CVP或者R-CVP。R-CVP和CVP 有效率 81%比57%，(P0.0001）TTP 27比7个月，(P0.0001）总生存期没有差别,滤泡性淋巴瘤,替伊莫单抗（Ibritumomab） 是与钇-90结合的放射性同位素药物 托西莫单抗（Tositumomab） 是与碘-131结合的放射性同位素药物缓解率高，但骨髓抑制严重。 对于伴有骨髓浸润或以往骨髓放疗范围超过25%的患者，不应使用放射免疫治疗。 远期毒性如第二原发血液系统恶性疾病还有待于长期随访的结果才能够准确评价。,
