1、院内耐多药革兰阴性菌感染 治疗中的若干问题 河南省人民医院重症医学科,院内MDR革兰阴性菌感染现状,Bad Bugs: ESKAPE,Enterococcus faecium; Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter,2010年CHINET监测网各医院的菌株数（47850株）,2010年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布,各家医院大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中 ESBL的发生率,注：BJ：北京大学人民医院；CQ：重庆西南医院；FZ：福建医科大学附属协和医院；GDR：广东省人民；GDZ
2、：广州中山医科大学第一医院；JS：江苏省人民医院医院；PU：北京协和医院；SH：上海瑞金医院；SX：西京医院；SY：中国医科大学附属一院医院；TJ：天津医科大学总医院医院；WH：武汉同济医院；ZJ：浙江邵逸夫医院,中国ESBL的发生率,%,Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208CMSS/SEANIR/CARES.,year,2008 CHINET4130株铜绿假单胞菌耐药率（%）,对多数测试药的耐药率在1532。 碳青霉烯类耐药率增高显著，美罗培南、亚胺培南耐药率分别为25、30,2008年CHINET36
3、25株不动杆菌属(鲍曼不动86.1%)的耐药率（%）,MDR阴性杆菌感染日益增多的原因,三代头孢用量占注射用抗生素56的市场份额,IMS DATA,7. Urbnek K, Kolr M, Loveckov Y, et al. Influence of third-generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive Klebsiella pneumoniae strains.J Clin Pharm Ther. 2007;32(4):403-8.,1997 1998 1999 2000 2001 200
4、2 2003 2004 2005,ESBLs(+)肺炎克雷伯菌发生率的增加与三代头孢菌素使用率增加相关,DDD* /每100床位-天,3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0,20 16 12 8 4 0,耐药菌株百分率（%）,三代头孢菌素使用率 耐药的ESBLs(+)肺炎克雷伯菌,1997-2005年间一项针对一捷克大学医院进行的回顾性药物使用研究结果,*DDD=限定日剂量,喹诺酮类药物使用 与产ESBLs大肠埃希菌感染的相关性,一项西班牙的病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌导致社区获得性感染的潜在危险因素 结果：结论：喹诺酮类药物的使用是导致产ESBLs大肠埃希菌感染
5、的危险因素之一,8.Rodrguez-Bao J, Navarro MD, Romero L, et al. Epidemiology and clinical features of infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli in nonhospitalized patients. J Clin Microbiol. 2004;42(3):1089-94.,MDR阴性杆菌感染的危险因子,老年化社会的到来：北京60岁以上13%，65岁以上10%；基础疾病的反复治疗导致的反复住
6、院 医源性因素：器官移植的增加、有创操作：静脉套管、气管插管、机械通气、鼻饲胃管、导尿管、引流管等 医疗、护理保健因素：入住护理院、养老院、长期反复住院和入住ICU,HCAP、HAP和VAP感染MDR菌的危险因素,以前的90天内用过抗菌治疗本次住院5天或5天以上社区或医院病房中存在高频率耐药菌有HCAP的危险因素：最近90天内住院时间2天居住在护理院或长期疗养院中家庭输液治疗（包括抗菌药物）30天内有长期透析家庭伤口护理家庭成员携带有多重耐药菌有免疫抑制性疾病和/或采用免疫抑制治疗,治疗,临床实践和最近的文献建议的MDR感染的新危险因子： 体内有固定的置入装置 过去3月内使用过抗生素 慢性的肺
7、部疾病（COPD,支气管扩张） 酗酒的历史,Poch.DS, et al.Semin Respir Crit Care Med. 2009 Feb;30(1):36-45,我国阴性杆菌抗菌药物的药敏试验,中国13家教学医院大肠杆菌的敏感性变迁（CMSS),% S,2010年14家医院9225株大肠埃希菌耐药率（%）,大肠埃希菌测试的17种抗菌药物的耐药率,% S,中国13家教学医院克雷伯菌的敏感性变迁（CMSS),2010年14家医院5529株克雷伯菌属耐药率（%）,肺炎克雷菌测试的17种抗菌药物的耐药率,MDR阴性杆菌感染抗菌药物的选择,碳青霉烯治疗产ESBL重症感染的首选,碳青霉烯不被ES
8、BL水解 最小的接种效应 治疗产ESBL的感染，碳青霉烯成功率一直保持在80以上，没有其他类药物的疗效超过碳青霉烯的。,Paterson CID 2004; Bhavnani DMID 2006; Zanetti AAC 2003,2018/8/20,27,碳青霉烯经验性初始治疗的地位,2018/8/20,28,碳青霉烯经验性初始治疗,选择碳青霉烯经验性初始治疗前 考虑的第二个问题,对于产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗？ 选择碳青霉烯or酶抑制剂合剂 危重患者首选碳青霉烯 通过PK/PD原理合理使用酶抑制剂合剂提高疗效 评估合并非发酵菌感染可能性 考虑铜绿、鲍曼感染危险因素是否存在 结合
9、当地细菌耐药监测数据,头孢哌酮/舒巴坦 3.0g q8h治疗ESBLs菌株感染符合PK/PD结果,头孢哌酮/舒巴坦 3.0g q8h经验性初始治疗可以更好覆盖ESBLs、非发酵菌,碳青霉烯经验性初始治疗的地位,肠杆菌科产ESBLs、AmpC菌株重症感染的首选，但对于产ESBLs肠杆菌科细菌感染强调个体化用药，头孢哌酮/舒巴坦亦为最佳选择之一 铜绿假单胞菌必须结合当地耐药监测结果谨慎选择 不动杆菌不能够作为经验性治疗的第一选择 难以判断肠杆菌科或非发酵菌感染时需要谨慎选择,31,产ESBL菌株感染的抗菌药物选择,碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南、帕尼培南）为最有效的药物 根据药敏可选用酶抑制剂合剂
10、(哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)、头霉素类、氨基糖苷类（如阿米卡星）、氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星等） ESBLs 阳性菌不可选用青霉素类、头孢菌素类及氨曲南,32,抗假单胞菌药物,内酰胺类 抗假单胞菌青霉素类 哌拉西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林 抗假单胞菌头孢菌素类 头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢吡肟、头孢匹罗 酶抑制剂合剂：哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、特美汀 碳青霉烯类：美罗培南、亚胺培南、帕尼培南 单环内酰胺类：氨曲南 氨基糖苷类: 庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、异帕米星 氟喹诺酮类: 环丙沙星、左氧氟沙星,33,鲍曼不动杆菌,治疗选择 舒巴坦（头孢哌酮/
11、舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦） 碳青霉烯类 氨基糖苷类 氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星） 四环素类（米诺环素、多西环素） 甘氨酰环素（替加环素） 多粘菌素、粘菌素 抗假单胞菌青霉素类 抗假单胞菌头孢菌素类,泛耐药不动杆菌感染,常见感染及治疗与泛耐药铜绿假单胞菌相仿 不同之处 四环素类如多西环素、米诺环素有一定作用 甘氨酰环素类(glycylclines)药物替加环素tigecycline作用强于四环素类,MDR阴性杆菌感染联合疗法的必要性,联合用药 方案,每种感染预备23个方案 例如： imipenem + amikacin pip/tazo + amikacin or cipro Etc,如何
12、联合(革兰阴性菌)? b-lactam Amikacin 或 氟喹诺酮类,针对铜绿假单胞菌严重感染,Tapper,Hilf,Mendelson,Igra,Kuikka,多药联合治疗降低铜绿假单胞菌感染死亡率,Lancet Infect Dis 2004; 4: 51927,联合治疗VAP临床疗效优于单药,Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia Crit Care Med 2008 Vol.36
13、,No.3,美罗培南舒巴坦联合对碳青霉烯耐药 的鲍曼不动杆菌有协同效应,Diagn Microbiol Infect Dis. 2005: 52 :317322,Combination therapy against Acinetobacter baumannii,Wang Liang, et al, BMC Infectious Diseases 2011, 11:109. Activities of colistin- and minocycline-based combinations against extensive drug resistant Acinetobacter baum
14、annii isolates from intensive care unit patients,碳青霉烯类在抗MDR阴性杆菌感染中的地位,42,2008年亚洲HAP 工作组 抗生素选择策略晚发性HAP的起始经验性抗生素治疗,21 Jae-Hoon Song, and the Asian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92.,复杂性腹腔内感染初始经验治疗方案,Clinical Infectious Diseases 2010; 50:13364,43,把握恰当的治疗剂量与时机,内酰胺类药物推荐剂量在ICU严重感染人群是否足
15、量？,ICU重症感染人群(严重脓毒症和感染性休克)体内状态与普通患者不同，可能造成抗生素药代动力学的变化 纳入比利时4家ICU80例严重脓毒症和感染性休克早期患者，进行连续血药浓度监测，研究如下四种内酰胺类药物：观测指标：血药浓度4倍铜绿假单胞菌MIC的时间比例 (T 4 MIC (%) 药物是否足量判断标准：T 4 MIC (%)是否达到理论要求,Taccone et al. Insufficient -lactam concentrations. Critical Care 2010;14(4):126-135,内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足,结果：除美罗培南外，其
16、余药物剂量均不足,重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦标准剂量后，对铜绿假单胞菌或MIC值更高细菌血药浓度不足 美罗培南标准剂量使用后，T 4 MIC(%)均值高于理论要求，使75%患者达标,内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足,Taccone et al. Insufficient -lactam concentrations. Critical Care 2010;14(4):126-135,早期经验覆盖铜绿假单胞菌所致感染 可有效降低死亡率,Kaplan-Meier 死亡率(%),Chamot et al. Antimicrob Agents Chem
17、other. 2003;47: 2756-64,收集自1988年-1998年，对115株铜绿假单胞菌菌株所致感染予以治疗，评价经验性抗菌药物治疗与目标性抗菌药物治疗的差异,16/115,29/98,经验性 抗铜绿假单胞菌治疗,目标性 抗铜绿假单胞菌治疗,延迟治疗铜绿假单胞菌所致感染 可导致患者死亡率上升,确诊后72小时开始治疗的患者死亡率高达44%,Thomas P.et al ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2007;51(10)3510-5,30-天死亡率(%),12小时,12-24小时,25-72小时,一项回顾性队列分析研究，以评估继发性铜绿假
18、单胞菌菌血症延迟治疗30天内的死亡率,72小时,时间依赖性抗生素的最新用法 两步点滴法,50,4050%, 60%更好,Cmax/MIC 8-10,AUC/MIC 2563(GPC)100125(GNB),减少耐药性产生Cmax/MIC 10AUC/MIC 100(GNB) 30(GPC),时间依赖性抗生素的最新用法 两步点滴法,时间依赖性抗生素在重症感染患者的使用方法： 每6-8小时用药一次； 每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以输液泵泵入；随后的一半剂量则在2.5小时内以输液泵匀速泵入。,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,不
19、同剂量和输注方法的药时曲线,在MIC=2，4，8 g/ml 时，分别应用美罗培南0.5g Q8h、1g Q8h、2g Q8h治疗绿脓杆菌感染， OTIT 比TIT 和 PIT更有可能达成%TMIC 、Cmax和缩短Tmax,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,OTIT：两步点滴法 PIT： 延长输注法 TIT ：传统输注法,不同剂量不同输注方法的杀菌活性,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,两步法的优点,杀菌效果：两步点滴法 延长输注法 传统法 最初杀菌效果 两步点滴法
20、延长输注法 两步法 有效提高了时间依赖性抗生素如碳青霉烯类抗生素%TMIC的时间，优化了杀菌潜能； 不增加抗生素单次使用剂量，经济。,对于危及生命的严重感染，两步点滴法明显能够提高疗效,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,55,以起效评价指导抗感染治疗,早期，适当的经验治疗 第3天，评估治疗反应 决定是否调整治疗方案,治疗第3天,随访,治疗结束,治疗前,经验治疗,病原治疗,56,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388.,抗感染经验治疗,HAP初始经验性抗菌药物选择策略,怀疑
21、HAP、VAP或HCAP,晚发(5 天)HAP或 MDR病原体的危险因素,否,是,窄谱抗菌药物,广谱抗菌药物针对MDR病原体,57,怀疑HAP, VAP 或HCAP,取得LRT标本培养(定量或者半定量) &显微镜检查,48 -72 小时临床改善,降阶梯治疗，如果 可能治疗7- 8天和 再评估,寻找其它病原体, 并发症, 其它诊断 或者感染部位,2 &3天:培养结果& 临床反应评估: (体温，WBC，胸部X线片，氧合，脓痰，血液动力学改变以及器官功能),是,无,除非临床怀疑程度低或者LRT标本显微镜检查阴性，应开始经验性抗感染治疗: ATS分组和当地微生物学资料,培养-,考虑停药,调整抗感染方案
22、, 寻找 其它病原体,并发症, 其 它诊断或者感染部位,培养+,培养+,培养-,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388.,治疗第2-3天，以起效评价指导治疗,58,临床起效评估在经验治疗与病原治疗的转换中至关重要,依靠临床疗效评估和病原学诊断，经验治疗与病原治疗既统一又连贯。 临床疗效评估应综合考虑体温、脉搏、呼吸、血压、周围血细胞计数等，再结合不同器官感染的相应的临床和实验室检查进行评价。如肺部感染患者的意识水平、痰的性状、氧合状况、气道阻力及X线病变范围均是评价指标。虽然发热是十分重要的指标，但绝不是惟一的指标。,59,72h,临床起效评估的关键时间点,治疗72h疗效评价 患者症状、体征 生化检查 胸片 病原学检查等 临床与病原学检查结果的分析 培养出的细菌是否致病菌 报告耐药，临床是否耐药 治疗有无反应的分析诊断是否正确？致病菌及耐药性评估是否正确？抗感染治疗方案是否合理？抗菌药物剂量、疗程是否合适？,60,60,谢 谢！,
