1、医院获得性肺炎诊治进展,复旦大学附属中山医院何礼贤,临床策略和细菌学策略结合 经验性抗菌治疗的指南推荐和主要耐药菌的治疗选择（药物、剂量、疗程） 降阶梯策略的最新文献评述 预防和控制要点,提 纲,Grams stain and culture,Unreliable due to contamination with bacteria colonizing the oropharynx The presence of many polymorphonuclear leukocytes (and few epithelial cells) and bacteria, which are morph
2、ologically consistent with bacteria found on culture, improve the predictive power In addition, the lack of isolation of a pathogen (eg, MRSA or Pseudomonas) from a well-collected and adequate expectorated sputum sample can be used to narrow the antimicrobial regimen Blood cultures are extremely hel
3、pful when positive, but the yield is low,病原学诊断困难,Grams stain and culture, Negative direct staining :- previous antibiotic therapy- steroids- presence of Pseudomonas aeruginosa 1 Microbiological findings are useful mainly based on two rules: 1. the presence of intracellular bacteria 2. a positive Gra
4、m stain (or other direct tests) may be of great help in selecting the initial antibiotic regimen but not in making the diagnosis of pneumonia 2 The diagnostic technique used, bronchoscopic or tracheal aspirate with quantitative cultures, does not influence either the rate of de-escalation or of mort
5、ality 3,1. Eur J Microbiol Infect Dis 1994;13:549558 2. Chest 2001;120:95570 3. Crit Care Med 2004;32:218390,诊断策略和方法,临床策略（经验性治疗）细菌学策略（目标治疗）,呼吸机相关性肺炎,Luna C, et al. Chest 1997; 111: 676-685 lvarez-Lerma F, et al. Intensive Care Med 1996; 22: 387-394 Rello J, et al AmJ Resp Crit Care Med 1997; 156; 19
6、6-200 Kollef MH, et al. Ann Inter Med 1995; 122: 743-748 Clech C, et al. Intensive Xare Med 2004; 30: 1327-1333 Garnacho-Montero J, et al. Intensive Care Med 2005; 31: 649-55,存活率,抗生素治疗不当对病死率的影响,脓毒症低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者： 存活率 79.9% 脓毒症低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%,早期有效的抗生素治疗: 6h黄金时间,Crit Care Med
7、2006; 34:15891596,Mortality risk,time,早期治疗需要临床策略,强调对怀疑患有HAP的患者尽早开始经验治疗。因为对HAP患者延迟恰当抗菌药物治疗会导致死亡率升高。 放射学检查有新的或进展性的浸润，加上三个临床特征（发热38，白细胞增多或白细胞减少和脓性分泌物）中至少2个表现，是开始经验性抗菌药物治疗最准确的诊断标准组合 。,临床策略,初始抗菌药物的选择：根据特定病原菌的危险因素，结合当地病原菌分离率和抗菌药物耐药进行选择。 在第2天或第3天根据临床疗效以及下呼吸道分泌物半定量培养结果修订治疗方案。临床策略 优点：避免感染患者错失治疗时机 缺点：指征掌握可能过宽
8、，会导致滥用。,目标治疗：细菌学策略,优点 提高抗菌药物使用的针对性（靶向治疗），避免不合理应用。缺点 假阴性培养结果可能导致对某个患者或某个病原菌不进行治疗 。 培养结果不能马上得到，延误治疗，增加病死率。,细菌学策略,采用下呼吸道分泌物（气管内吸出物、用或不用支气管镜采集的BAL或PSB标本）的定量培养来确定是否有肺炎以及肺炎的病原菌。 强调的是将定植菌与引起感染的病原菌区分开来，以避免过度使用抗菌药物治疗的问题；标本中的细菌生长超过一定的浓度阈值方可诊断为HAP或VAP 。低于该阈值则认为是细菌定植或污染。,细菌学策略,气管内吸出物定量培养，一般采用的诊断阈值取106cfu/ml 。 支
9、气管镜BAL检查一般采用0的诊断阈值为104或105cfu/ml。 PSB标本的定量培养采用的诊断阈值是103cfu/ml。,有创或无创细菌学检验对临床用药的意义,New Engl J Med 2006;355:2619-2630,前瞻双盲随机对照研究，包括了：美国、加拿大27家ICUs，740例VAP 设定假说：对于VAP治疗，有创检查比无创检查好,两组： 纤维支气管镜定量培养 经气管插管吸痰，非定量培养,有创诊断可以安全地减少可疑VAP患者的抗生素使用吗？,临床策略和细菌性策略的结合：2005 ATS 指南,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:3
10、88-416,经验性抗菌治疗的指南推荐和主要耐药菌的治疗选择（药物、剂量、疗程） 降阶梯策略的最新文献评述 预防和控制要点,AB Therapy: Key,Appropriate Treatment (恰当或确当治疗）:matching AB sensitivities of the organism to ABUsed Adequate Treatment (充分、足够或适当治疗）:appropriate tretment +correct dose,penetration tosite of infection,andcombination(if needed),可能病原体肺炎链球菌 流感
11、嗜血杆菌 MSSA 革兰阴性肠杆菌（AB敏感) 肠杆菌属大肠杆菌 克雷伯菌属 变形杆菌属 粘质沙雷氏菌,头孢曲松，或 左氧氟沙星,莫西沙星,或环丙沙星，或 氨苄西林/舒巴坦，或 厄他培南,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,ATS/IDSA-2005年HAP指南 无MDR危险因素、早发性、各种严重度患者的 初始经验性治疗,推荐抗菌药物,ATS-HAP指南（2005） 迟发、MDR危险因素和各种重症患者的 初始经验治疗,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,亚洲共识：HAP分类及
12、病原特点,. . . 4 5 . . .,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,MSSA 或 MRSA,肠杆菌属,肺炎克雷伯菌, 大肠埃希菌,铜绿假单胞菌,不动杆菌属,嗜麦芽窄食单胞菌,住院时间（天）,IDSA/ATS HAP治疗指南,MRSA,革兰阴性肠杆菌，如肺炎克雷伯菌及大肠杆菌,亚洲HAP治疗共识,与 IDSA /ATS 指南不同，亚洲国家早发HAP即存在 对抗菌药物不敏感的革兰阴性肠杆菌 MRSA 主要因为在VAP患者中更早检测出耐药菌株,由此，经验性抗感染治疗时更细分出 早发HAP/早发VAP 晚发HAP/晚发VAP,应更早的覆盖耐药菌株治疗,铜绿假单胞菌*,* 常见于VAP患者,ATS Am
13、 J Respir Crit Care Med, 2005,171:388-416. Song JH, et al . Am J Infect Control 2008;36:S83-92,HAP/VAP区分早发和晚发的依据和意义？,区别用药，避免广谱AB不恰当使用,B:Barcerlona M:Montevideo S:Sevill P:Paris(ref.),AJRCCM 1999,160:608-613,评价德国医院感染监测系统1997-2004年308间ICU 11285例NP，另在CDC标准修订后2005-2006年报告5066例NP一并分析；区分早发与晚发分3个标准：4、5、7d.
14、 两个时间段最常见4种病原菌排序相同，依次为金葡菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌。 病原菌分布不取决于按发病时间的分类。,Gastmeier P. AAC2009,53(7):2714-2718,剂量和疗程： 危重患者抗菌治疗的主要错误,病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢,Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71,在危重患者建议优化抗菌治疗的剂量方案,Jonh Hopkins 2012-2013抗生素指南,MDR和产KPC酶耐碳青霉烯酶GNB MEP 2.0 q8h 滴注3h CFP 2.0 负荷量
15、 30min,此后6.0持续滴注 CZD 2.0 负荷量 30min,此后6.0持续滴注 Pip/Tzb 3.375 q4h 滴注4h;或4.5 q6h,滴注4h Colistin 5mg/kg 首剂，此后2.5mg/kg q12h Amp/Sulb 3.0 滴注 q4h （MDR-A.b) Tigecyclin 100mg首剂，此后50mg q12h,www.insidehopkinsmedicine.org/amp,欧洲多中心随机研究(N=401),VAP抗生素治疗：8d Vs 16d疗程疗效相似；病死率18.8 Vs 17.2；复发率28.9 Vs 26.0。 但是，铜绿假单胞菌等非发酵
16、菌例外。JAMA 2003;290:2588,疗程和累积存活率,复发患MDR菌的出现,支气管镜检查后天数,Dont overuse antibiotic therapy in patients with pulmonary infiltrates,Superinfection resistance 14 38 0.017 MRSA 5 14 Candida spp. 8 14 Pseudomonas aeruginosa 8 16,Variable,Short-course (Study)(%),Long course (Control)(%),p-value,Singh et al. Am
17、J Respir Crit Care Med 2000;162:505511,Overtreatment with antibiotics - higher rates of antibiotic resistance and superinfections,MRSA = methicillin-resistant Staphylococcus aureus,Antibiotic therapy,Figure：Duration of antibiotic therapy according to CPIS,EUR RESPIR REV2007;16:43,MDRO： Antibiotic Th
18、erapy,MRSA pneumonias:- prolonged intubation periods - prior use of antibioticsPseudomonas aeruginosa pneumonias:- structural pulmonary disease- 1 week of prior hospitalization- prolonged periods of intubation(5 days) - prior exposure to antibioticsA. Baumannii VAP:- neurosurgery- ARDS- head trauma
19、- large-volume pulmonary aspiration.,Combination piperacillin/tazobactam + ciprofloxacin, or amikacin + imipenem, meropenem or an antipseudomonal cephalosporin.,carbapenems, sulbactam, tigecycline, colistin,linezolid,MDRO:Multiple Drug Resistant Organism,Kaztanth E 2011,MRSA治疗：万古霉素,万古霉素的推荐剂量： 肾功能正常者
20、：15-20mg/kg q12hq8h，日剂量2g 负荷剂量：25-30mg/kg, 滴注时间2h,之前用抗组胺药 单剂量大于1g，需延长输注时间(1.52h) 根据药物谷浓度调整药物剂量： 稳态时获得血药谷浓度 (45次给药后) 15-20g/mL 万古霉素药敏试验的临床意义： MIC2，换药 万古霉素治疗失败的因素：杀菌活性低、敏感性降低、肺组织/ELF的药物浓度低、CA-MRSA毒力强,IDSA 2011 MRSA指南，CID,MDR/XDR细菌感染的抗菌药物治疗,LNZ Vs VAN 治疗 经细菌学确诊为MRSA的HAP,主要终点-PP人群在EOS时的临床成功率/治愈率 57.6% v
21、s. 46.6%，p=0.04 其他结果 PP人群在EOT时的临床反应（治愈+改善）； 83.3% vs 69.9%, p=0.002 PP人群在EOS微生物学反应； 81.9% vs 60.6% 肾功能衰竭发生率：VAN 7.2% vs LNZ 3.8% 两组不良反应相仿,考虑金葡菌所致VAP的处理流程,存在MRSA感染的2个主要危险因素 ( 住院时间 5天 + 既往使用抗菌药物) 或 1项危险因素及支气管吸取物培养显示G+菌感染阳性 结合流行病学情况,肾功能不全或使用氨基糖苷类等肾损药物 或年龄 65 岁 或近期使用过万古霉素,Adapted from Niederman MS. J of
22、 Infection 2009; 59: S25-S31,替考拉宁 vs 万古霉素,Meta分析 1986-2007年265篇论文，RCT 46篇，符合标准24篇。粒细胞减少伴发热 和非粒细胞减少伴发热各12篇，病例数1872例。 结果：替考拉宁 vs万古霉素 病死率 RR 0.95 (95%CI,0.74-1.21) 不良反应 RR 0.44(95%CI,0.30-0.65) 结论：替考拉宁临床疗效不低于万古霉素，不良反应低、耐受性好。,Svetitsky S,et al. AAC 2009; 53(10): 40694079.,Dosing of Teicoplanin,A trough
23、plasma level of 10 g/mL for severe infections and 20 g/mL for endocarditis and bone or prosthetic infections,肺炎克雷伯菌产ESBL菌株：碳青霉烯类产KPC霉：多粘菌素、替加环素 铜绿假单胞菌碳青霉烯耐药：环丙沙星、氨基糖苷类、多粘菌素、抗假单胞菌青霉素（根据药敏）、多粘菌素、多利培南+妥布霉素,热病 41st.ed 2011,产ESBL肠杆菌感染：碳青霉烯类单药治疗 碳青霉烯类药物有效降低患者病死率,碳青霉烯类治疗产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染 (菌血症)，患者14天死亡率最低,Pat
24、erson DL et al . Clin Infect Dis 2004;39: 31-7.,14天死亡率 (%),碳青霉烯类,氟喹诺酮类,头孢菌素类, 内酰胺 / 内酰胺酶抑制剂,(n=27),(n=11),(n=5),(n=4),铜绿假单胞菌血流感染 (菌血症) 30天死亡率 基于哌拉西林-他唑巴坦的MIC,85.7%,多变量分析 比值比, 220.5; P =0.009,Tam VH et al. Clin Infect Dis 2008; 46:8627,敏感64 ； 耐药256 g/mL,30天死亡率,MIC=32或64mg/L,MIC16mg/L,哌拉西林-他唑巴坦 对照组,亚胺
25、培南1g 2h输注平均血浆浓度较高,给药1h后，亚胺培南1g 2h输注具有较高的平均血浆浓度,平均血浆浓度(mg/L),时间(h),亚胺培南0.5g 0.5h输注,亚胺培南1g 2h输注,亚胺培南0.5g 2h输注,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,延长输注时间显著增加tMIC时间,亚胺培南延长输注时间显著增加t4MIC的时间,%t 4MIC,MIC值,Jaruratanasirikul S et al. Journal of Antimicrobial Chemo
26、therapy (2009) 63, 560563,一项对9例怀疑有导管相关性肺炎患者进行的随机交叉研究,延长给药: Imp/Cis 0.5q6h,180min 常规给药：Imp/Cis 0.5q6h,30min,庞晓军。 中国现代应用药学2010,27（12）：1134,In vitro activities of MeropenemSulbactam combination against carbapenem-resistant A. baumannii,Diagn Microbiol Infect Dis. 2005: 52 :317322,协同 部分协同 相加 无关 拮抗,鲍曼不动杆
27、菌,替加环素在VAP患者PK/PD与非VAP患者代谢显著不同,AUC (mg.h/L),体内清除率(L/h),Scaglione F.J Antimicrob Chemother.2011 Freire AT et al. D Microbiolo Infect Dis. 2010; 68(2):140,*P=0.002,2000 HAP Test Article Administration,Tigecycline IV* 150 mg load then 75 mgq12h,Tigecycline IV* 200 mg load then 100 q12h,Imipenem-cilasta
28、tin IV* 1 g q8h,1:1:1 Randomization,*Tigecycline Adjunctive Rx: ceftazidime 2 g IV q8h and aminoglycoside (tobramycin 7mg/kg daily or amikacin 20mg/kg daily)*Imipenem-cilastatin Adjunctive Rx: vancomycin 15 mg/kg IV q12 andaminoglycoside(tobramycin 7mg/kg daily or amikacin 20 mg/kg daily),7-14 days,
29、10-21 days after LDOT,LDOT Visit,TOC Visit,LDOT: Last dose of therapy; TOC: test of cure,大剂量组未观察到副作用相应上升,降阶梯策略的最新文献评述 预防和控制要点,Int J Infect Dis 2010;14(s4):s55-s65,争议： 1.联合治疗还是单药治疗？ 2.抗生素的PK/PD特性在HAP治疗中作用 3.降阶梯治疗的意义 文献收集：英、法、意、西4种语言 1.近10年的荟萃分析、实践指南、评论、政府出版物、指南等； 2.近2年发表的PCT、临床试验、期临床试验、比较研究等；Int J In
30、fect Dis 2010;14(s4):s55-s65,3.降阶梯治疗的意义,支持方 早期、充分的初始治疗显著改善重症HAP/VAP的预后，降低病死率； 在耐药时代降阶梯治疗既可避免覆盖不足（充分覆盖），又防止耐药（尽早降阶梯）。 反对方 导致广谱抗生素过度使用； 增加耐药。,文献,159篇题目可能相关的文章； 143篇不符合评估标准； 16篇被详细评估，6篇非对照研究或不符合纳入标准； 10篇研究进入最后研究。,文献摘要和讨论,Singh等是第一个评价降阶梯治疗策略的研究者。作者设计了包括5个变量的CPIS评分。RCT研究表明抗生素治疗3天，如果CPIS仍然6分即可停药。虽然病例数较少（N
31、=81），但抗生素用量减少（P=0.0001）、费用降低(P=0.003)、疗程缩短（P=0.001）；与“标准治疗”比较，耐药、二重感染或两者兼具减少20%（15%Vs35%，P=0.017）。,Mecek等评估了VAP早期停药策略，其指征：肺部浸润确定为非感染性病因；症状和体征提示活动性感染消散；病原学检查阴性。据完成RCT的290例分析，抗生素疗程缩短（p=0.001），复发率和住院/ICU时间没有差异。 早期停药策略类似降阶梯策略，但其停药是根据肺炎（是/否）诊断的早期再评估，而非病原体及其药敏。,根据医院自身情况按HCAP、重症 HAP和VAP不同特点制订的“医院特定”降阶梯策略，其
32、获益有：改善治疗的合理性；疗程缩短；多耐药(MDR)菌感染复发和万古霉素耐药肠球菌(VRE)定植减少；第14天病死率降低； 但是没有一项研究证明降阶梯策略有任何一项指标优于“临床医生决策”。 尽管研究者声称，在比较研究中各种因素具有可比性，但是影响结局的许多因素是多变的，并决定最终研究结果。,推荐,根据所在地区和医院参考当地病原体及其耐药制定降阶梯治疗。,预防和控制要点,预防：去除可修正的危险因素,插管和机械通气 优选非创伤性正压通气（NPPV） 避免再次插管 优选经口插管 保持气囊压力20 mmHg 经常吸引会厌下分泌物 倾倒管路中污染的沉淀物,ATS. Am J Respir Crit C
33、are Med 2005;171:388-416,吸入、体位以及营养 半卧位 (30-45) 优选肠道内营养 调节定植 不推荐常规预防，合理使用抗生素 应激性出血、输血以及高血糖 H2 拮抗剂或硫糖铝 限制输液(Restricted transfusion trigger policy) 强化胰岛素治疗,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,预防：去除可修正的危险因素,Randomised clinical trial: Semirecumbent position (n=39) Supine position (n=47) Prima
34、ry end-point: Incidence of VAP,Supine body position and enteral nutrition were independent risk factors of VAP,Subglottic aspiration of pooled secretions,Aspiration of subglottic secretions: incidence of VAP in randomised studies,*,Prevents early-onset VAP,Automatic control of Pcuff during mechanica
35、l ventilation,Crit Care Med (1st revision, January 2007),呼吸机相关气管支气管炎(VAT）：抗菌治疗预防VAP？,美国Craven倡导的标准（与VAP的比较）,Freguency, prevention,outcome and treayment of ventilator-associated tracheobrochitis: Systematic review and Meta-analysis. （1）,RESULTS: 17 papers were included. Frequency of VAT was 11.5%. SD
36、D was not proved an effective preventive strategy against VAT (OR: 0.62, 95% CI: 0.31e1.26). Presence, of VAT was not associated with higher attributable mortality (OR: 1.02, 95% CI: 0.57e1.81). Administration of systemic antimicrobials (with or without inhaled ones)in patients with VAT was not asso
37、ciated with lower mortality (OR: 0.56, 95% CI: 0.27e1.14).,Respir Med ,2010,104:325-336,Freguency, prevention,outcome and treayment of ventilator-associated tracheobrochitis: Systematic review and Meta-analysis. （2）,Most data noted that administration of antimicrobial agents in patients with VAT was
38、 associated with lower frequency of subsequent VAP and more ventilator-free days, but without shorter length of ICU stay or shorter duration of MV CONCLUSIONS: Approximately one tenth of mechanically ventilated patients suffer from VAT. Antimicrobial treatment of patients with VAT may protect agains
39、t the development of subsequent VAP and improve weaning outcome,Respir Med ,2010,104:325-336,处方多样化策略： 处方多样化英语有heterogeniety(-ous)、mixing、diversity 等近义词，意指同一病房、单元或跨机构的不同患者应用所有不同种类抗菌药物。 在一家ICU连续44个月就4种不同抗菌药物策略对耐药率的研究表明，优先和限制策略用药“类同化指数”最高，伴随肠杆菌和非发酵菌定植增加，碳青霉烯优先期间出现耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌暴发流行，头孢菌素优先期间肠杆菌产ESBLs株增加；而实施多样化策略“异质性指数”高，不增加毒副反应和选择性压力，优于其他策略。,合理使用抗生素，调节定植,Time course,No simplistic policy (homogenous protocoles),Homogenous protocol,Rotation/Cycling,Heterogeneous（ Mixing）,？,赵宗珉 陈佰义 中华内科杂志 2007;46(7):596598,谢谢,
