冠心病（CHD）危险因素的相互作用课件.ppt

1、For A Fixed LDL-C, Increased HDL-C Correlates With A Reduced CHD Incidence,Framingham Study,Relative Risk of CHD,Source: Adapted from Kannel WB, Carter BL. Am Heart J 118:1021, 1989,HDL,25 0.65,35 0.90,(mg/dl) (mmol/L),45 1.16,55 1.42,65 1.68,75 1.94,85 2.20,4S,WOSCOPS,AFCAPS,Coronary Events (%),40,

2、 34,52,38, 43,43,LIPID, 39,39,Adapted from Ballantyne CM et al. Circulation 1999;99:736-743.,Event Reduction with Statin Therapy in Patients with Low vs. High HDL-C,退伍军人高密度脂蛋白胆固醇 干预试验( VA-HIT ),研究背景：患者 - 2531名男性冠心病患者年龄 - 74岁血脂水平 - HDL-C 40mg/dl (1.0mmol/l)LDL-C 140mg/dl (3.6mmol/l)TG 300mg/dl (3.4mm

3、ol/l) 研究时间 - 平均随访时间为 5.1 年用药 - 安慰剂 - 1267吉非贝齐 - 1264 ( 1200mg/天),H. B. Rubins et al. N Eng. J Med. vol 341 no.6: 410-418, 1999,退伍军人高密度脂蛋白胆固醇 干预试验( VA-HIT ),主要结果：血脂变化：HDL-C： + 6% (达至0.9mmol )LDL-C： 与安慰剂组无统计学差异 ( 达至2.9mmol )TC : - 4% (达至4.4mmol )TG： - 31% (达至1.3mmol ),H. B. Rubins et al. N Eng J Med 1

4、999; 341 : 410 - 418,VA-HIT Study: Summary of Risk Reduction Results,Coronary Death,-11% NS,-22% NS,-22% p 0.006,-23% p 0.02,Nonfatal MI,Number of Patients,1 Death from coronary disease and non-fatal heart attacks,Total Death,Primary Events1,Rubins N Eng J Med (1999),CORRELATION OF LIPID CHANGES TO

5、CHD EVENT REDUCTION IN 4S,Lipid Variable Risk Reduction P-Value LDL cholesterol 1.7 0.00001 HDL cholesterol 0.8 0.039 Triglycerides 0.2 0.37,Relationship of 1% change in lipid component from baseline to year 1 and the incidence of major coronary events.,UK Prospective Diabetes Study Impact of Major

6、CHD Risk Factors,Systolic BP 10 mmHg 15% HbA1C 1% 11% LDL cholesterol 1 mmol/l 57% HDL cholesterol 0.1 mmol/l 15% BMJ 1998: 316: 823-8,UK Prospective Diabetes Study Order of Priorities for CHD Risk Reduction,1. LDL cholesterol2. Diastolic BP3. Smoking4. HDL cholesterol5. HbA1CTurner RC et al. BMJ 19

7、98; 316: 823-828,WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307 CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009 LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-1357 4S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389 TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622,Major HMG-CoA Trials,CARE n=4,159 TC 5.4 mmol/l,LIPID n=9,014 TC 5.6 mmol/l,WOS n=6,595 TC 7.0 mmol/l,4S n=4,444

8、TC 6.8 mmol/l,With CHD + high cholesterol,With CHD + normal cholesterol,Without CHD + high cholesterol,TexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/l,Without CHD + low HDL,STATINS冠心病二级预防试验,4S CARE LIPIDN 4444 4159 9014TC (mmol/l) 5.5-8 6.2 5.6 (5.4)Drug Simvastatin Pravastatin Pravastatin随诊(Y) 5.4 5 6.1死亡率 -42% -20%

9、 -24%心脏事件 -33% -24% -24%结论：在CHD二级预防中，Statins降低死亡率心脏事件,WOSCOPS AF/TexCAPSN 6595 6605 TC(mmol/l) 7 5.7 Drug Pravastatin Lovastatin 随诊(Y) 4.9 5.2 心脏事件 -31% -37% 死亡率 -22% 结论：Statins在CHD一级预防中有重要意义,STATINS一级预防试验,脂质核,外膜,外膜,脂质核,普伐他汀稳定 斑块作用,普伐他汀治疗,LDL-C 下降,乳糜微粒和 VLDL残粒, IDL, LDL-C 减少,恢复内皮功能 维持平滑肌功能 抗炎作用 减少血栓

10、形成,内腔,脂质核心,巨噬细胞,平滑肌细胞,普伐他汀对急性冠脉综合征 临床益处的潜在机制,普伐他汀,Time (weeks),*60 patients admitted for acute MI or unstable angina, enrolled before hospital discharge,流量介导 的血管扩张 (%)*,4,5,6,7,8,0,6,普伐他汀 40 mg/day,对照,p0.05,RECIFE 研究: 普伐他汀迅速改善ACS后内皮功能,Dupuis et al (1999),普伐他汀对hs-CRP的长期效果: 安慰剂和普伐他汀治疗组,平均 hs-CRP浓度 (mg

11、/dL),基线,5 Years,安慰剂,普伐他汀,-37.8% (P=0.002),477 名在前期炎症研究中未经分析的无事件入选者 被选入评估 pravastatin 对 hs-CRP的效果,Ridker et al. Circulation 1999;100:230235.,PRINCE结果: 普伐他汀有效降低炎症(N = 2,237),ACC Orlando, 2001,Drug Concentration Required to Inhibit 25% of Human SMC* Proliferation,HMG CoA Reductase Inhibitor,* Samples o

12、btained from LIMA of CABG patients. Analyzed by measuring mitochondrial dehydrogenase activity. Negre-Aminou et al. Biochem Biophys Acta 1997;1345:259268.,0,Cerivastatin,Fluvastatin,Lovastatin,Simvastatin,Atorvastatin,IC25 (M),普伐他汀,40,1,2,3,4,不同他汀类对血管平滑肌增殖的影响,17,普伐他汀减少血小板血栓形成,- Lacoste L, et al. Cir

13、culation 1995; 92: 3172-3177,基线 普伐他汀,血小板功能,凝血,(PAI-1，纤溶酶原激活物1),炎症,(hs-CRP),( + ) 平滑肌细胞,LDL-C,HDL-C,TG,粘度,内皮功能,胶原,巨噬细胞,MMPs（基质金属蛋白酶）,普伐他汀对心血管的潜在益处,国家胆固醇教育计划，成人组报告（III）NCEP， ATPIII,1970s,1988,NCEP指南的衍变,1993,2001,ATP I,ATP II,ATP III,Framingham MRFIT LRC-CPPT CHD药物项目 Helsinki Heart Study CLAS (angio),血

14、管造影试验 (FATS, POSCH, SCOR, STARS, Ornish, MARS) 荟萃分析 (Holme, Rossouw),4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AFCAPS/TexCAPS, VA-HIT, others,Arch Intern Med 1988;148:36 JAMA 1993;269:3015,380,400,420,440,460,480,500,520,每千人中的死亡数,79,81,83,87,89,95,99,年分,19791999美国CHD死亡率,91,97,85,93,女,男,NCEP I,NCEP II,NCEP III,www.a

15、mericanheart/.org/statics Circulation 2000;102:3137,ATP III 与 ATP II/ATP I,保留LDL-C 为主要治疗目标 药物治疗：LDL 160 mg/dL 强调患有CHD患者LDL的控制 不同人群 LDL的控制目标 CHD或等同危险因子 多种危险因子( 2)并存 0-1危险因子 除中年人外，其他应进行LDL-C测定: 青年人 绝经后妇女 老人 饮食和锻炼的重要性,ATP III 与 ATP II / ATP I,血脂代谢异常的分类 美国国家胆固醇教育计划(NCEP)ATP III,血清TG分类 ATP II 和 ATP III,脂

16、蛋白模式: 致粥样硬化血脂异常 (TG, HDL, 小LDL 颗粒) LDL-C治疗目标: 100 mg/dL 基线LDL-C 130 mg/dL 多数病人需使用降LDL药物 基线LDL-C = 100129 mg/dL 选择治疗方式 基线TG: 200 mg/dL Non-HDL 胆固醇: 第二治疗目标,冠心病危险因素,甘油三酯增高 1mmol/L所引起CVD危险性,Am. J. Cardiol 1998;81:7B,甘油三酯增高 1mmol/L所引起CVD危险性,Am. J. Cardiol 1998;81:7B,引起高甘油三酯血症和HDL降低的常见原因,冠心病非脂类危险因素,可改变因素高

17、血压 吸烟 凝血/止血 糖尿病 肥胖 活动减少 致粥样硬化饮食,不可变因素年龄 男性 家族史,40岁后总胆固醇水平与CHD危险性,男性,女性,总胆固醇水平 mg/dL, 240,200 239, 200,一级预防：除高LDL-C外的其他危险因素,CHD二级预防试验,胰岛素抵抗对脂质代谢的作用,胰岛素抵抗和高甘油三酯血症的关系,Am J Med. 1974;57:551-560.,* 3小时胰岛素分泌曲线下面积 (测定2次均值).,增加,糖尿病中脂质紊乱,降低,甘油三酯 VLDL LDL 和小致密 LDL Apo B,HDL Apo A-I,糖尿病患者的脂质代谢紊乱 Framingham Hea

18、rt Study,胆固醇 LDL HDL 甘油三酯 ,非糖尿病,糖尿病,非糖尿病,糖尿病,14% 11% 12% 9%,13% 9% 21% 19%,男性,女性,21% 16% 10% 8%,24% 15% 25% 17%,Diabetes Care 1990;13:153.,代谢综合症临床鉴定,下述五项中符合三项：,他汀药物干预糖尿病患者CHD 危险性的研究(亚组分析),一级预防 AFCAPS/TexCAPS 二级预防 CARE 4S LIPID,LDL基线 mg/dl (mmol/L),JAMA 1998;279:1615-1622; Circulation 1998;98:2513-25

19、19; Diabetes Care 1997;20:614-620; Arch Intern Med 1999;159:2661-2667; N Engl J Med 1998;339:1349-1357.,药物,N,LDL-C 下降,美降之普拉固 舒降之 普拉固,25%28% 36% 25%*,150 (3.9)136 (3.6) 186 (4.8) 150* (3.9),239586 202 782,研究,*合并所有患者,他汀药物干预糖尿病患者CHD 危险性的研究(亚组分析),CHD 危险性下降 (所有患者),药物,N.,43%25% (p=0.05) 55% (p=0.002) 19%,

20、37%23% 32% 25%,239586 202 782,CHD 危险性下降 (糖尿病),研究,一级预防 AFCAPS/TexCAPS 二级预防 CARE 4S LIPID,美降之普拉固 舒降之 普拉固,JAMA 1998;279:1615-1622; Circulation 1998;98:2513-2519; Diabetes Care 1997;20:614-620; Arch Intern Med 1999;159:2661-2667; N Engl J Med 1998;339:1349-1357.,Lancet 2002;360:7,Heart Protection Study

21、(HPS),RR (95% CI),他汀有效,他汀无效, 24%,(P0.00001),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,4080 岁; CAD, CVD, PVD, diabetes or HTN; TC 135,纤维酸类药物干预糖尿病患者CHD危险性,冠心病危险性干预策略,LDL-C 为主要治疗目标 临床和流行病学研究表明LDL-C升高是冠心病的主要原因 近年的临床研究明显表明LDL降低可减少 高甘油三酯血症为另一治疗目标 高甘油三酯 (TG150mg/dl)为CHD的危险因素之一 甘油三酯增高与高致粥样硬化因子VLDL产生相关 HDL-C降低也是 CHD危险因子 HDL-C

22、降低有助于评价10-年CHD危险性，修正降低LDL的治疗目标 modifies the goal for LDL-lowering therapy because it helps determine 10-year CHD risk,冠心病危险性干预策略,降低LDL-C为主要目标治疗,基线LDL-C 130 mg/dL 药物治疗 + 生活方式改变+控制多重危险因素 基线LDL-C 100 129 mg/dL饮食治疗如最大饮食治疗3个月，LDL-C 100 mg/dL:加用降LDL药物如TG 或HDL ，可选用烟酸类或纤维酸类 如LDL-C接近目标，可不考虑使用药物治疗 基线LDL-C 100

23、 mg/dL 以改变生活方式为主，不考虑药物干预,具危险因子 CHD干预,多重危险因子 (2),0 1 危险因子,*危险因子包括：重读吸烟，难治性高血压；CHD家族史；HDL极低，多重生活习惯性危险因子，10年危险性评分 接近10%,CHD药物干预,药物治疗时/基线LDL-C = 100 129 mg/dL LDL-C目标： 100 mg/dL 加强生活方式改变 饮食治疗 植物甾醇 粘性纤维 强化降LDL-C药物治疗增加他汀药物剂量； 合用其他降LDL-C药物(胆酸螯合剂，烟酸) 代谢综合症患者生活方式改变，减轻体重/肥胖； 体育锻炼 致粥样硬化脂蛋白紊乱烟酸； 纤维酸 非脂质紊乱性危险因子：

24、高血压； 血糖增高； 高凝,CHD药物干预,基线LDL-C 200 mg/dL)增高 控制VLDL增高 其他non-HDL增高 非脂质代谢紊乱因素：高血压，血糖增高； 高凝,CHD药物干预,基线LDL-C 130 mg/dL LDL-C目标： 100 mg/dL 加强生活方式改变和饮食治疗 药物： 首选他汀类 LDL-C极高者，考虑联合治疗：他汀+胆酸螯合剂,高脂蛋白血症治疗,JAMA 2001;285:2486.,混合高脂蛋白紊乱治疗,JAMA 2001;285:2486-2497.,non-HDL-C 达标 合用纤维酸类，烟酸类或鱼油， 加强LDL-C下降,他汀类药物治疗54周LDL-C和

25、non-HDL改变,Am J Cardiol 2001;88:265-269.,平均剂量,LDL-C平均基线水平: 178 mg/dL non-HDL-C平均基线水平: 216 mg/dL,24 mg,62 mg,52 mg,31 mg,23 mg,阿伐他汀 (n=1,888),氟伐他汀n (n=474),洛伐他汀 (n=472),普伐他汀(n=461),辛伐他汀(n=462),42,38,29,26,36,32,28,26,36,32,LDL-C,Non-HDL-C,改变(%),糖尿病脂质代谢紊乱治疗,Non-HDL胆固醇 (第二治疗目标): 强化改变生活方式 使用降低 LDL-C药物 烟酸

26、和纤维素按类药物有助于降低 VLDL 在治疗non-HDL胆固醇升高前，应达到LDL治疗目标,主要治疗目标：LDL-C,Non-HDL 胆固醇 (第二治疗目标) Non-HDL 胆固醇 = VLDL-C + LDL-C = (总胆固醇 HDL胆固醇) VLDL 胆固醇: 为至粥样硬化脂蛋白残体 Non-HDL 胆固醇: 为血清TG 200 mg/dL (esp. 200499 mg/dL)时的第二治疗目标 Non-HDL 胆固醇控制目标: LDL-C目标 + 30 mg/dL,糖尿病脂质代谢紊乱治疗,N Engl J Med 1998;339:1349-1357.,LIPID: HDL-C亚组

27、CHD事件,N Engl J Med 1996;335:1001.,CARE: HDL-C亚组CHD事件,HDL-C基线,他汀类药与冠心病总体防治评价,动脉粥样硬化与心肌缺血事件,进行性,狭窄,血管痉挛,斑块破裂,出血,血栓,缺血/坏死,心肌缺血/坏死性事件,Divinagracia RA, 1999,一. 防止病变发生或进展,AS是一多危险因素所致的慢性、进展性病变 四大主要危险因素：吸烟、血脂异常、高血压和糖尿病 血脂异常（尤其是胆固醇升高）是最为重要的危险因素 基础与临床研究证实：防止AS，降脂最重要,LDL与动脉粥样硬化,LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。 巨噬细胞摄入LDL

28、，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。,Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307.,入选人员: 6,595 men 年龄: 45-64 yr 平均基线TC: 272 mg/dL 平均基线 LDL-C: 192 mg/dL 时间: 5 yr 干预药物: 普拉固 40mg/day,西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS):普拉固一级预防效益显著,二. 缓解症状或防止事件（1） (冠心病的基础治疗措施）,解除狭窄 斑块消退：他汀类；钙拮抗剂；ACEI？ 稳定斑块：他汀类； ACEI？ 机械作用：冠脉介

29、入治疗 缓解痉挛 直接解痉：硝酸酯类；钙拮抗剂 间接解痉：他汀类（改善冠脉内皮功能）,斑块消退：他汀类,定量冠脉造影试验 冠脉内超声检查 颈动脉斑块和内中膜厚度检测,Nissen et al. In: Topol. Interventional Cardiology Update. 14;1995.,血管造影术不明显的粥样斑,普拉固 治疗,血脂 降低,斑块稳定性,其它生 物学效应,? 经典效应,药物的特殊效应,30,Peter Weissberg, M.D. Department of Medicine Addenbrookes HospitalCambridge, UK,普拉固对斑块稳定性的

30、作用,普拉固：独特的稳定斑块作用,在灵长类中积极治疗2年的结果,13,17,频率分布 (%),* 普伐他汀减少巨噬细胞含量 P0.05,Williams et al. JACC 1998; 31:684-91,二、缓解症状或防止事件（2） （冠心病的基础治疗措施）,抗血栓形成 抗血小板：阿司匹林；ADP受体抑制剂；他汀类；GPIIb/IIIa拮抗剂 抗凝：肝素；华法令；直接凝血酶抑制剂；他汀类 心肌缺血、缺氧 老三类药（硝酸酯类、阻滞剂和钙拮抗剂） 新三类药（他汀类、曲美他秦、ACEI？）,普拉固：显著减少血小板血栓形成,4.8,血小板血栓形成 (mm2/mm),普拉固治疗的高胆固醇血症患者,

31、Lacoste et al. Circulation. 1995; 92:3172-3177,2.0,P0.05,普拉固：显著改善内皮功能,普拉固与辛伐他汀对内皮释放NO的作用比较,0.1mM,普拉固组,Adapted from Kaesemeyer et al. J AmColl Cardiol 1999; 33:234-41.,1mM,10mM,0.1mM,1mM,10mM,辛伐他汀组,NO浓度 (nm/L),普拉固改善心肌血流灌注,采用静息和应激SPECT 心肌灌注显象(MPI). 25例冠心病, 普拉固(40mg/d)治疗6个月. TC降低26%; LDL-C降低32%;TG降低30%

32、. 总应激积分(summed stress score, SSS)从13.36.0降至10.37.3; 11例(48%)明显改善, 10例(43%)无变化; 2例(9%)恶化.,Schwartz RG, et al. JACC. 2003:42:600-610,三、冠心病的二级预防,阿司匹林 阻滞剂 他汀类 ACEI,无他汀治疗 (n=14,071),Adapted from Stenestrand U, Wallentin L. JAMA. 2001;285:430-436.,死亡概率 (%)*,*Adjusted for 43 covariates,注册后天数,400,300,200,10

33、0,0,5,4,3,2,1,5.0%,3.7%,瑞典注册研究：早期应用他汀类药治疗改善AMI后生存率,RR 0.75 (95% CI, 0.63-0.89) P=.001,他汀治疗 (n=5,528),急性期的他汀类治疗,1 Pravastatin and Thrombolytic Therapy 2 Lipids in Coronary Artery Disease 3 Reduction of Cholesterol in Ischaemia and Function of the Endothelium 4 FLuvastatin On RIsk Diminishing after Ac

34、ute myocardial infarction 5 Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering,研究 开始时间 他汀药物 结果 PTT1 6 h 普拉固 冠脉事件 L-CAD2 6 d 普拉固 改善的结果 平均狭窄程度 RECIFE3 10 d 普拉固 迅速改善内皮功能 MIRACL5 2496 h 阿托伐他汀 心肌缺血事件,稳定斑块, 改善心肌缺血,L-CAD结果: 普拉固早期治疗显著改善PTCA术后患者无事件生存率,Adapted from Arntz et al. Eur Heart J. 1

35、997;18:350,常规治疗组:如医生平常处方 (n=56),0.0,无事件比例,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,普伐他汀组(普拉固烟酸或消胆胺) (n=70),P=0.0024,观察月数,0,2,4,6,8,14,16,18,20,22,24,10,12,早期应用他汀类 ： 降脂以外的作用，稳定斑块，预防减少事件,(一)预防再次心肌梗死或猝死,他汀类: 4S 、CARE、LIPID 阿司匹林 阻滞剂,普伐他汀对冠心病的长期干预(LIPID),对象： 9014名有心肌梗死（64%）或不稳定心绞痛史（36%）者，31-75岁，平均TC 5.8mmol/L，LDL-C 3.9mmol/L

36、，HDL-C 0.9mmol/L。 治疗： 普拉固40mg/d 随访： 6.1年,LIPID血脂变化结果：治疗组 TC 18%LDL-C 25%TG 12%HDL-C 6%,治疗组冠心病死亡相对危险下降24%，总死亡率的相对危险下降23%，并可显著降低脑卒中的发生率。,LIPID终点结果：,Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30.,PROSPER：第一个专门评价老年人使用他汀类药物效益的试验,研究背景：心血管疾病是70岁以上老年人群病残和死亡的首要原因研究目的：评价在已患心血管疾病或有心血管疾病危险因素的老年人群中，普拉固40mg/d是否能够降

37、低心脑血管病事件的发生率,Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30,PROSPER：研究设计,PROSPER结果：主要研究终点,Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30,冠心病死亡或非致死性心梗,年,0,5,10,15,0,1,2,3,安慰剂组 事件 = 356/2913 (12.2%),普拉固组 事件 = 292/2891 (10.1%),19% RRR P = 0.006,冠心病死亡,年,普拉固组 事件 = 94/2891 (3.3%),0,2,4,6,0,1,2,3,安慰剂组 事件= 122/

38、2913 (4.2%),24% RRR P = 0.043,事件发生率%,Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30.,PROSPER结果：冠心病研究终点,Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30,PROSPER: 亚组分析,心血管疾病病史（有或无） 性别 （男或女） 吸烟（吸与不吸） 高血压病史（有或无） 基线 LDL-C水平（4.11 mmol/L）,在预先确定的亚组中，冠心病相关研究终点 （冠心病死亡和非致死性心肌梗死）的疗效一致,Shepherd J, et al. Lancet. 2002;

39、 360:1623-30,PROSPER: 总结,在3.2年随访期间，普拉固治疗使主要研究终点事件降低15%（p= 0.014） 普拉固显著减少冠心病事件（19%，p=0.006）；降低冠心病死亡率（ 24%，p= 0.043） 在3.2年随访期间，未发现对中风产生作用；但TIAs发生率降低25%（p=0.051），提示普拉固对脑血管循环有保护作用 无一例横纹肌溶解，安全性耐受性良好,普拉固：大规模试验包含各类对象(1),普拉固：大规模试验包含各类对象(2),* 60岁,普拉固，最安全的他汀,出色的安全性，有据可依 唯一亲水性他汀，独特的代谢途径 最多最确切的循证医学证据,他汀类药物药代动力学简要比较,独特的药代动力学, 出色安全性的保证,唯一不主要依靠细胞色素P450同工酶系统代谢的他汀,避免药物间潜在的相互作用; 安全性的一大重要保证,不会造成药物及其代谢产物在体内蓄积,肾和肝两种途径代偿、平衡地清除,对中枢神经系统影响小系统的,普拉固具有亲水性不易通过血脑屏障,PPP研究和PROSPER提示 普拉固在老年人中有良好的安全性,无一例横纹肌溶解 安全性与安慰剂相似,总 结,大型临床研究证实，普拉固是冠心病一级、二级预防的首选他汀药之一 普拉固独特的非降脂作用（稳定斑块、抗炎、抑制血栓形成等）是其卓越临床益处的基础,