1、儿童经肺给药的应用 现状,常州市第一人民医院王永清,主要内容,经肺给药简介 影响吸入疗效的因素 常用经肺药物,主要内容,经肺给药简介 影响吸入疗效的因素 常用经肺药物,经肺给药历史,古代，人类已有肺部吸入试剂 三国时华佗用木弊子为末,每次用三钱,燃烧吸其烟,用于治疗肺虚咳嗽,五六次即愈:用巴豆一粒,杵烂,棉裹塞鼻,男左女右,治疗小儿痰喘,痰浊自下 1945年，青霉素干粉剂吸入治疗肺部感染 20世纪中叶，气雾剂及干粉吸入剂治疗哮喘 1990，抗生素吸入治疗CF 2006，辉瑞吸入性胰岛素疗法,祖国医学对吸入给药的认识,吸入给药属中医嗅法范畴,口鼻相通,鼻下连及气管和肺,因此嗅法实际上是通过人体的
2、口、鼻、气管和肺脏将药物的有效成分吸入而发挥治疗作用 药气从口、鼻孔中直达肺,通经贯络,透彻周身,卒病治疴,从症用之,以助服药之所不及 肺主鼻,鼻为肺之窍,又为肺之官,鼻下连于肺,肺上通于鼻。素问阴阳应象大论说: “肺主鼻,在窍为鼻”,从治疗学角度看，呼吸系统（气道和肺）最适合吸入治疗，源于1、开放性：呼吸系统和消化系统是人类两大开放性系统，吸入的药物可直达靶器官2、应答性：呼吸道粘膜含各类感受器、药物受体及巨噬细胞等，可以对吸入的药物及体内外的刺激迅速作出反应，不断调节气道的口径、阻力及分泌等,经肺给药的生理学基础,3、 吸收性* 肺部有2.8-3.4亿个肺泡，吸收表面积大（80140m2）
3、*毛细血管网丰富，肺泡上皮层薄（0.1 0.2um），物质交换距离短，速度快;气管粘膜和血液间距离3040um*肺血容量丰富，气血屏障短（0.5- 1.0 um），肺泡与周围的毛细血管衔接紧密、面积达70m2，蛋白质及多肽在肺泡能迅速被吸收，是蛋白质和多肽类药物良好的给药途径*肺泡的生物活性酶主要分布于型肺泡上皮中，生物活性低*无肝脏的首过效应,经肺给药的生理学基础,4、净化性：呼吸系统具有复杂而强大的清除异物、净化气道的能力* 呼吸管道的多次弯曲和多重分支，可使吸入微粒中较大者因惯性而沉降* 吸入气流在大气道为涡流，在小气道为层流，有利于吸入微粒的重力沉降* MCC有巨大捕获微粒的能力，可将
4、其通过纤毛的定向摆动，移至咽喉部排出或咽下*呼吸道内有大量巨噬细胞，可吞噬侵入气道的0.5um以下的异物,经肺给药的生理学基础,阻碍经肺给药全身吸收的屏障,肺黏膜：肺泡上皮细胞能渗透水、气和亲脂物质，而对亲水性大分子蛋白质则是转运屏障。 非吸收性清除：气道MC能迅速清除堆积在上气道的不溶性药物或药物转运系统、有害或刺激性粒子。吸入胰岛素因沿黏膜纤毛代谢清除而导致其生物利用度不到 10%。巨噬细胞： 摄取不溶性药物通过肺泡表面转运到MC清除、或经气管支气管淋巴内的酶处理，使蛋白和肽类药物能在溶酶体系统内迅速降解，但肺内药物代谢酶浓度及活性远低于胃肠道， 仅能水解代谢小分子肽类药物,经肺给药缺点,
5、肺部的纤毛粘液系统清除外来异物，清除的过程历时数秒数年直径23um的粒子在肺部被巨噬细胞吞噬后会释放大量氧自由基肺部给药制剂中添加的吸收促进剂及酶抑制剂均对肺部有一定的毒性,肺部给药的注意点,药物及组分的稳定性 安全性 蛋白质及多肽类肺部给药的长期安全性有待进一步观察 剂量 肺沉积药物的吸收率 佐剂的安全性及效能 药动学 吸入药物吸收更快，起效持续,儿童雾化吸入率 （以GCs为例）,吸入用类固醇 混悬液容器 100 %,容器中的残留,残留在吸入器或 接口部分,吸入器 全喷雾量 47 %,从吸入器排气口 排出到空气中 23 %,排出到漱口液中 0.6 %,小儿肺部沉积 4 %,沉积到口腔咽喉部
6、进入消化管道 19 %,进入 血液循环 6 %,Arch Dis Child 80: 241-247, 1999,成人肺部沉积 14 %,吸入药物肺部沉积模式,0,20,40,60,80,进入到病人剂量的%,成人,儿童,肺,口咽部,肺部沉积率 婴儿：1；儿童：56；成人：1015,吸入药物在外周/肺泡沉积后的摄取,Scheuch G,Advanced Drug Delivery Reviews,2006,58:9961008,主要内容,经肺给药简介 影响吸入疗效的因素 常用经肺药物,装置因素-喷射雾化器-超声雾化器 气雾颗粒特性病人因素-呼吸方式-吸入途径：经鼻或口？ -气道口径和阻力-吸气流
7、速,影响吸入疗效的主要因素,体积大，寿命短 超声波在药液面产生振动波，使药液微粒化 有些药物可被超声波或热破坏(糖皮质激素，蛋白质类)（因超声波易分解、药物浓度高、易发泡药物不适用） 提供的药粒直径多为1-5um 气雾密度高，增加气道阻力 部件不易清洗消毒,体积小，耐用 药雾发生量及粒径与加压氧气流量有关 能雾化多种药物(包括糖皮质激素)（具表面活性、容易发泡药物不适用） 提供的药粒直径适宜 不增加气道阻力 部件容易清洗消毒,超声雾化器,压缩雾化器(喷射式),超声雾化器频率在115MHz时，90%的雾粒直径5um，能直接吸入到终末支气管及肺泡，并因重力而沉积下来，发挥各种药物的局部作用。 -徐
8、古成，航空航天杂志，2006；17:210,两种雾化器的共同缺点是药物的雾化是连续的，在成人吸气循环的时间仅占整个吸-呼循环的40%，导致大量药物被浪费,常用雾化器种类,气雾微粒大小与相应的透入深度,直径5.0 8.0m: 由于粒子间惯性碰击而沉积在咽、喉及大呼 吸道 直径1.0 5.0m的粒子主要以重力沉积形式分别沉降在10 17级支气管壁 直径0.51.0m的粒子沉降于呼吸性细支气管及肺泡壁; 直径 0.2m以下粒子,则以布朗运动的形式沉积于肺泡 其中直径 1.0m的粒子80%随呼气流排出 直径1.0 3.0m的粒子在细支 气管和肺泡内沉降率最高,其在所产生的粒子中占的比例越大,疗效越好。
9、 标识为红字者，为药物在肺部沉积的三种机制,吸入速率、颗粒直径与 药物沉积率关系,吸入速率越大，沉积在肺泡中的颗粒越少,支气管阻塞对吸入药物沉积的影响,Laube BL et al. Am Rev Respir Dis 1986;133:740-743.,无阻塞 ： FEV1占预计值 83%放射性标记物均匀分布，肺边界显示清晰，提示小气道沉积阻塞： FEV1占预计值 36%放射性标记物分布不均，大气道有显著的热区,支气管阻塞程度越高，大气道药物沉积就越多,面罩密闭度和呼吸方式 对药物吸入量的影响,面罩不密闭 面罩密闭、哭吵 面罩密闭 平静呼吸,Gamma-camera images of an
10、terior lungs and trachea of 1 patient with asthma following slow or rapid inspiration of radioaerosol,Reprinted from J Allergy Clin Immunol, v. 89, Laube BL, Norman PS, Addams III GK. The effect of aerosol distribution on airway responsiveness to inhaled methacholine in patients with asthma. pp.510-
11、18, 1992, with permission from The American Academy of Allergy, Asthma & Immunology.,吸气流速对肺部药物沉积的影响,Aerosol delivery of nebulised budesonide in young children with asthma. Respiratory Medicine,2009,103, 1738-1745.,哭闹,安静,哭闹对肺部药物沉积的影响,口或鼻吸入对药物肺沉积的影响,Everard et al, 1993,儿童经鼻或口吸入BUD的体内沉积量,Nikander, 1994
12、,占额定吸入剂剂量的比例(%),面罩持续吸入,5 years,10 years,15 years,30,20,10,0,口含器持续吸入,由于经鼻吸入对雾化颗粒有一定的过滤作用，使到达支气管的药物量减少，因此，尽量使用口含器吸入,药物颗粒电镜扫描图,二丙酸倍氯米松,布地奈德,Vaghi A, Berg E, et al. In vitro comparison of nebulised budesonide (Pulmicort Respules) and beclomethasone dipropionate (Clenil per Aerosol). Pulm Pharmacol Ther.
13、 2005;18(2):151-3.,不同的颗粒特性，不同的肺部沉积,布地奈德雾化液,二丙酸倍氯米松雾化液,不同GCs雾化液 有效雾粒输出比例不同（不同雾化装置中）,Vaghi A, Berg E, et al. In vitro comparison of nebulised budesonide (Pulmicort Respules) and beclomethasone dipropionate (Clenil per Aerosol). Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3.,平均高出2-3倍,一项体外研究，比较雾化吸入布地奈德混悬液（0.5mg
14、/ml）与二丙酸倍氯米松混悬液（0.4mg/ml）在三种不同的喷射雾装置中的有效雾粒输出情况。Cirrus装置（输出较小的雾粒2-3m）；Pair LC Plus装置（输出中等大小的雾粒4-5m）；Omron（输出大颗粒雾粒6-8m），两种混悬液雾化吸入量均为2ml，维持5min。观察不同雾化吸入液在不同装置中的雾粒输出情况。,Omron,Omron,主要内容,经肺给药简介 影响吸入疗效的因素 常用经肺药物,儿童经肺给药的应用领域,急救（CPCR,NRDS,MAS） 雾化抗生素及抗病毒药(CF) 气管肺清洗 支气管痉挛及AHR 肺动脉高压,儿童经气管及肺给药的常用药物,2-受体激动剂 ICS
15、M-受体阻滞剂 抗生素（妥布霉素、多粘菌素E、氨曲南、庆大霉素？、左氧氟沙星,青霉素-1945年报道） 氨溴索 肺表面活性物质 NO ,气雾吸入的适应症,湿化呼吸道 促进患者咳嗽排痰为主要目的 毛细支气管或支气管平滑肌痉挛（哮喘及BHR），需加强支气管扩张剂的作用 粘液特别粘稠时使粘液溶解 痰液性状明显脓性，加用合适的抗生素 气道内给药,湿化呼吸道,代表性措施：3%-5%-7%高渗盐水，应用后可增加气道水份及增加气道分泌 毛支患儿：3%HS轻症每日3-4次，直至出院；重症者可采用3%HS连续8次雾化后，改为每日3-4次，直至出院。若应用3%HS48-72h后患儿症状不缓解或刺激性呛咳，应停用
16、可改善CF患者肺功能总体而言水化作用有限，过度水化反削弱某些慢性病人（尤其哮喘急性发作时）MCC功能，故禁用于哮喘患儿,2受体激动剂,2受体激动剂分代,常用2受体激动剂的起效及维持时间,常用2受体激动剂的给药方式,2受体激动剂临床应用,沙丁胺醇是第一个用于哮喘治疗的特异性SABA 有研究显示，吸入沙丁胺醇治疗早产儿慢性肺疾病，可降低呼吸系统阻力，改善BPD症状 长期规则使用SABA与按需使用相比，对症状和肺功能无明显的益处 常规使用较按需使用-降低了EIB的保护作用-减弱了对吸入过敏原激发的支气管保护作用,SABA在数分钟内即可引起支气管扩张 单次用药515min后，出现最大支气管舒张效应 支
17、气管扩张时间可维持46h 反复使用SABA可致脱敏，支气管扩张效应降低 4周规则治疗后，对沙丁胺醇的支气管扩张反应降低约20%,2受体激动剂临床疗效,SABA为何不能规律使用？,对沙丁胺醇规律使用的研究期仅为1周-轻度升高晚间PEF-减少观察期类SABA的临时使用对SABA：非诺特罗规律使用的研究表明，即使联用ICS-哮喘控制恶化-肺功能下降-AHR升高-哮喘发作次数更多,Sears MR, Lancet, 1990;336:1391-6 Shepherd GL, Br J Dis Chest, 1981;75:215,吸入SABA副反应,颤抖 心悸（心率增快）-用定量吸入器时，沙丁胺醇和特布
18、他林增加心率的最大值为8次/分 代谢效应-低血钾（钾细胞内流）-高血糖（糖原分解） 肺血管扩张-通气不良区域的血流增加，V/Q恶化，可能导致SaO2的短暂下降,重症哮喘时2受体激动剂应用,首选射流雾化装置吸入给药，应以氧气作为驱动气流，流速68L/min 第一个小时每20分钟给药一次，应同时监测心率及呼吸 连续雾化吸入疗效优于间歇给药 随病情好转，可246小时重复吸入 哮喘持续状态时， 2.5mg原药不稀释吸入疗效更好 新GINA已统一为15岁2.5mg，全儿科年龄段剂量为2.55.0mg。,吸入性肾上腺素 对于急性毛细支气管炎的疗效评估,降低24小时入院率,Hartling L, et al
19、., Cochrane Database Syst Rev 2011. Issue 6. Art. No.:CD003123.,吸入性肾上腺素对于 急性毛细支气管炎的疗效评估,改善症状评分,Hartling L, et al., Cochrane Database Syst Rev 2011. Issue 6. Art. No.:CD003123.,尽管Cochrane数据提示肾上腺素（加/不加3%HS)吸入均有利于婴幼儿毛支症状改善，但本品不常规用于哮喘/喘息的治疗,吸入型糖皮质激素ICS,ICS使哮喘死亡率和住院率显著下降,芬兰：虽然哮喘发病率逐年上升，但是由于ICS的规律使用，使得哮喘死
20、亡率和住院率显著下降,Haahtela T et al.Thorax 2001;56:806814,GINA指出： 吸入激素对哮喘急性发作的治疗作用,在治疗哮喘急性发作时，支气管舒张剂联合使用高剂量吸入激素比单用支气管舒张剂能更有效控制急性症状所有疗效参数，包括住院天数，使用高剂量 吸入激素比加用全身激素更好(Evidence B),GINA ,2008,雾化吸入激素可以减少哮喘反复发作，疗效与口服激素相当 强的松龙联合吸入布地奈德比单用强的松龙更有效降低哮喘急性发作率 使用高剂量 吸入激素（布地奈德2.4mg/天，分四次吸入）可以有效地减少哮喘反复发作率，疗效与每天口服40mg强的松龙相似（
21、Evidence A）,GINA ,2008,GINA指出： 吸入激素对哮喘急性发作的治疗作用,布地奈德特别的分子结构 决定了特别的药理学特性,*以地塞米松的强度为1 目前不推荐常规使用地塞米松作为哮喘雾化吸入治疗的选择2,1.卞如濂，唐法娣主编，呼吸管理学新论，北京；人民卫生出版社，2004; 56 2.申昆玲，等. 糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识.临床儿科杂志.2011;29(1):86-91.,布地奈德抗炎效应是地塞米松的980倍,BUD对人体肺组织GR有较高亲和力,Johnson M, J Allergy Clin Immunol, 1998;s434,布地奈德:高度脂溶性
22、，适宜水溶性,布地奈德独特的作用机制,布地奈德,二丙酸倍氯米松,10 m,10 m,1.Sbirlea-Apiou G, Katz I, Caillibotte G, et al. Deposition mechanics of pharmaceutical particles in human airways./Hickey AJ. Inhalation Aerosols. Informa Healthcare USA,Inc. 2007:1-30.,BUD：不规则的雾粒外形更易进入下呼吸道,布地奈德在气道粘膜滞留时间长,Miller-Larsson A, AJRCCM, 1994;A446
23、,BUD在人气道粘膜滞留时间更长,Petersen H, Br J Clin Pharmacol, 2001;159-163,单剂BUD吸入3h后显著改善肺功能,Engel T, Allergy, 1991:547,为什么是布地奈德？,雾化吸入布地奈德儿科临床应用,哮喘缓解和维持治疗 咳嗽变异性哮喘 支原体肺炎 喘息性支气管炎 毛支后反应性气道疾病 感染相关性咳嗽,过敏性咳嗽 慢性咳嗽 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎） 急性喉炎和Croup（急性喉气管支气管炎）,Devidayal, er al. Acta Pediatr. 1999, 88,835-40,Hospitalization ra
24、te(%),Oral Prednisolone,Nebulized BUD,0,1,2,3,4,5,6,Emergency room stay (h),Oral Prednisolone,Nebulized BUD,(At 2h after completion of nebulization),高剂量、短间隔雾化吸入BUD（急诊室治疗）,具有快速平喘作用 非危及生命急性发作可部分替代全身用激素,哮喘急性发作时，雾化BUD和口服强的松的疗效比较,Devidayal, er al. Acta Pediatr. 1999, 88,835-40,与口服强的松龙相比，雾化吸入布地奈德 可显著改善急性哮
25、喘患儿肺功能,随机双盲对照试验： n=80, 2-12y, 急诊就诊 A组: 沙美特罗雾化(0.15mg/kg/次)+ BUD雾化(0.8mg/次), 间隔30min1次X3次 B组:沙美特罗雾化(0.15mg/kg/次)+口服强的松龙(2mg/kg),与口服强的松龙相比，雾化吸入布地奈德（0.8mg/次，每隔30分钟1次X3次）显著改善患者症状及肺功能,Devidayal, er al. Acta Pediatr. 1999, 88,835-40,住院率(%),口服强的松龙,雾化 BUD,与口服强的松龙相比，雾化吸入布地奈德 显著降低患儿住院率及急诊室停留时间,急诊室使用高剂量、短间隔雾化吸
26、入BUD，具有快速平喘作用，非危及生命急性发作可部分替代全身用激素,0,1,2,3,4,5,6,急诊室停留时间 (h),口服强的松龙,雾化 BUD,口服强的松龙,雾化 BUD,Devidayal, Singhi S, Kumar L, et al. Acta Paediatr. 1999;88(8):835-40.,雾化吸入普米克令舒 (0.8mg共3次，间隔半小时)+雾化吸入沙丁胺醇(0.15mg/kg共3次，间隔半小时) n=41,100 80 60 40 20 0,急性哮喘完全缓解比例（%),三剂雾化结束,雾化结束后 1小时,雾化结束后 2小时,P0.001,P0.001,P0.001,
27、口服强的松龙(雾化吸入沙丁胺醇之前，2mg/kg)+ 雾化吸入沙丁胺醇(0.15mg/kg共3次，间隔半小时) n=39,急性哮喘：足量吸入BUD疗效优于全身激素,结果显示：普米克令舒 组治疗急性哮喘完全缓解比例在三剂雾化结束后及结束后1、2小时均优于口服强的松龙组 80例2-12岁中到重度哮喘急性发作的病人,使用全身激素的危害,Wilson AM, et al. Chest 1998; 114(4):1022-1027,结果显示：强的松龙具有显著的剂量依赖性皮质醇抑制作用，进而可有发生急性皮质功能减退的潜在危险，雾化布地奈德 即使4mg/天时，几乎未产生相应抑制作用,全身应用激素相关副作用,
28、全身激素对神经精神的影响,“ Start High - Go Low ”,ICS:如何才能快速起效？,地塞米松不是合适的吸入型GCs,*为人工合成的水溶性GCs，分子结构上无亲脂性基团，难以通过细胞膜与GR结合发挥治疗作用*经呼吸道雾化吸入时，产生的雾化颗粒较大，达不到35m的有效颗粒，药物只能沉积在大气道*水溶性较大，与气道黏膜组织GR结合较少，肺内沉积率低，在气道内滞留时间短，难生疗效,不常规推荐吸入治疗喘息性疾病,吸入性糖皮质激素的不良反应,局部反应： 声音嘶哑 咽部不适 念珠菌感染 全身反应： 与用药剂量、生物利用度、肝脏首过代谢率、半衰期等有关。,小剂量ICS不影响哮喘儿童最终身高,
29、目标身高（男孩）,实测身高（男孩）,目标身高（女孩）,实测身高（女孩）,目标身高（对照）,实测身高（对照）,成年后身高（CM）,布地奈德组,健康对照组,不接受ICS治疗的哮喘患儿组,Drug Safety 2008; 31 (11): 965-988,*最终身高是指在2年内，患者的身高增长0.5cm.最终有75个女孩和141个男孩达到最终身高,哮喘儿童(1.8-19.2岁）雾化吸入布地奈德（平均剂量0.41mg/天）治疗不影响成年后最终身高*,200 150 100 50 0,胆碱能受体拮抗剂 SAMA；LAMA,神经节,副交感神经,气道平滑肌,粘膜下腺体,Lee AM, et al.Curr
30、ent Opinion in Pharmacology 2001;1:223-9,肺部M胆碱能受体,M1胆碱能受体,位于支气管周围的副交感神经节，加速胆碱能传递/通过，引起支气管收缩-传递受体；与粘蛋白分泌无直接关系 气道粘膜下腺体的M1受体可能增加腺体的粘液分泌 肺泡壁M1受体功能尚不清楚,M2胆碱能受体,在人类肺中数量少 位于胆碱能节后纤维突触前膜，作为自身受体激动后反馈抑制Ach的进一步释放，抑制迷走神经介导的支气管收缩 也分布于呼吸道平滑肌，作为抑制受体，拮抗受体兴奋剂介导的支气管舒张,M3胆碱能受体,广泛分布于肺 位于所有气道平滑肌及气道粘膜下腺体 介导平滑肌收缩，是引起气道收缩的主
31、要因素 介导粘液分泌 血管内皮细胞上的M3受体可释放NO舒张支气管 效应受体,气道M胆碱受体各亚型的特性,健康儿童气道反应性高于成人,研究发现，气道反应性年龄相关的差异可能是婴幼儿更易发生气道阻塞的原因 与受体通路相比，年幼儿童的喘息可能更多的是通过胆碱能机制介导1 幼年个体气道平滑肌M受体高表达，使其对胆碱能刺激的反应更敏感2 婴幼儿受体发育不成熟且稀少，反复使用受体激动剂后气道内受体数量和敏感性均下降，产生耐受性3,1.Life Sciences 2007;81:204-9 2.Med J Aust 2002;177:S64-6. 3.Med J Qilu 2008;23:542-3.,R
32、SV感染后AHR,不同频率电刺激下，两组均出现频率依赖性气道阻力增加，以RSV感染组更明显，尤其在6Hz以上时,方丽萍等，中国病理生理杂志，2008，24：443,RSV感染后M2受体功能障碍,给予选择性M2受体激动剂匹罗卡品后气道压力明显下降，而RSV感染组下降不明显,方丽萍等，中国病理生理杂志，2008，24：443,RSV感染后M受体密度及 亲和力显著增加，此过程持续至少3周,肺组织M受体在感染RSV后3天即出现受体最大结合容量(Bmax)增高，第7天达高峰。第21天仍与对照组差异显著 肺组织M受体在感染RSV后3天即出现受体平衡解离常数(Kd)值降低，第5天时达最低值。第21天仍与对照
33、组差异显著,平衡解离（pmol/L）在接种后的变化,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,受体最大结合容量（fmol/g pro） 在接种后的变化,*病毒感染组与安慰剂组相比，P0.01,田曼，中华实验和临床病毒学杂志.2006，20（4）.,异丙托溴铵、噻托溴铵比较,异丙托溴铵、噻托溴铵作用于M受体亚型的半衰期(h),Disse B, Life Sci, 1993,52:537544,噻托溴铵（仅针对M3及M1，不作用于M2受体） 异丙托溴铵：无受体选择性,异丙托溴铵治疗儿童喘息的用量,在多数临床研究中，异丙托溴铵雾化吸入治疗的最低剂量为250ug 没有证据或理由显示使用更
34、低剂量的异丙托溴铵可有效治疗儿童喘息,Arch Dis Child 2002;87:546547,PRACTALL共识推荐,异丙托溴铵与受体激动剂联合雾化吸入治疗儿童哮喘急性发作时，异丙托溴铵的剂量为250ug，每20-30分钟1次,Allergy, 2008;63:5-34,抗胆碱能药物的儿科其他应用,病毒性支气管炎 囊性纤维化 运动诱发的支气管痉挛 支气管肺结构发育异常 某些特异性刺激：非特异性灰尘、气溶胶、可引发哮喘患者过度通气的干冷空气,阿托品及衍生物减少痰液生成通过M3胆碱能受体减少粘液过分泌，不会dry secretions异丙托溴铵及噻托溴铵不易透过血气道屏障，不会引起显著抗胆碱
35、能药物全身不良反应,异丙托溴铵的建议用法,联用比单用疗效好 不适于支气管痉挛急性发作的初始/一线用药 缓解治疗时，应规律用药,异丙托溴铵与支气管痉挛,原因-雾化液的低渗性-对溴原子的特应性-防腐剂（苯扎氯铵，0.25g/L；EDTA，0.5g/L）,异丙托溴铵的高敏反应,荨麻疹 血管性水肿 皮疹 支气管痉挛 口咽部水肿/肿胀,异丙托溴铵禁用于,阿托品及衍生物过敏者 大豆软磷脂过敏者 大豆过敏者 花生过敏者,Suzanne Schuh, et al. The Journal of Pediatrics， 1995：126（4）,沙丁胺醇与异丙托溴铵联合雾化吸入 治疗儿童严重哮喘发作,吸入支气管舒
36、张剂：最有效的第一线缓解症状的治疗,35 30 25 20 15 1050,0 1 2 3 4 5 6 7 8 时间(小时),FEV1改善率%,联合用药 沙丁胺醇 异丙托溴铵,其他可用于雾化吸入的药物,抗病毒药雾吸是 毛支常用治疗措施之一, IFN：尚无儿童推荐剂量利巴韦林-核苷类广谱抗病毒药，对大多数DNA、RNA病毒均有抑制作用-口服/静脉用药后，药物主要集中于RBC（t1/2长达40d），静脉用药后可使RBC稳定性改变，RBC血管外清除加快，并抑制晚期RBC自骨髓释出。静脉用药后8h，肺内含量不及全身含量的1%-雾化给药时，70%药物直接分布于气道表面，其利巴韦林迅速达峰，约为血浆峰值的
37、500-1000倍，足以抑制病毒复制-利巴韦林在气道分泌物中t1/2约2h，并不对呼吸道、尤其是纤毛产生毒性-200ug/L气雾浓度（雾化液浓度20mg/mL)吸入11h，共4d，连续吸入，需在密闭空间进行,经典粘液溶解剂：N-乙酰半胱氨酸，NAC,作用机制：水解痰液黏蛋白单体的二硫键，解聚粘液糖蛋白的寡聚体NAC：、-通过表面活性物质激活蛋白水解酶，裂解二硫键，有间接祛痰作用-促使气道腺体：浆液腺、粘液腺分泌增加，降低痰粘稠度-增加粘膜上皮纤毛清除力，增加纤毛的摆动频率和粘液的周转率，提高痰液的排除量-增加肺表面活性物质的分泌NAC：-对痰液中DNA无作用，对痰液粘度几无影响，不能用于脓性痰
38、的气道阻塞-哮喘病人慎用-口服作用不可靠，一般建议吸入，儿童1-2ml/次，2-3次/天-吸入后1min起效，5-10min达峰，持续时间短-尽管在欧洲、亚洲广泛用于慢支治疗，但无证据表明能改善肺功能,Rubin BK, Paedia Res Rev, 2006;7S:S215-S219,可以雾化吸入的药物：呋塞米,成人20-40mg才会有抗哮喘作用，与654-2合用疗效更明显、起效更快 机制-抑制Cl-进入气管上皮基底膜的主动转运，减少细胞内Na+、Ca2+浓度，引起支气管平滑肌松弛-直接扩张小动脉，减轻心脏负荷-通过支气管吸收可扩张局部小动脉，降低毛细血管静水压，减轻气管肿胀-释放具有支气
39、管平滑肌舒张作用的神经递质如血管活性肠肽、NO-改变细胞内外Na-K浓度，间接影响气道上皮内迷走感觉神经纤维的敏感性，减少气道内感觉神经末梢冲动的传入，防止粘膜水肿-作为离子通道调节剂，同时刺激肺牵张受体、抑制迷走神经刺激受体起祛痰作用,具有非特异性抗炎、抗过敏、抗渗出作用；可以抑制变态反应性介质产生及肥大细胞脱颗粒，减少组胺、5-HT释放，缓解支气管痉挛 促进释放脂蛋白酶稀释痰液，可用于塑形支气管炎治疗 降低血液粘度，加速血流，改善外周及肺循环，改善心脏功能 抑制补体系统，增强肺内巨噬细胞的吞噬功能 肝素雾吸时，绝大多数储存在血管内皮细胞中，进入血循环的量不多；肝素的血浆半衰期短，易于从循环
40、中清除,可以雾化吸入的药物：肝素,用于小儿重症肺炎 20ug/kg/次 + 2ml NS，BID 机制松弛血管平滑肌，在平滑肌和血管内皮细胞产生NO-促进K通道开放，继而抑制支气管、肺动脉平滑肌增殖、诱导肺动脉平滑肌细胞凋亡-维持肺泡cap膜的完整性，抑制粒细胞移位、聚集，减少粘附分子表达和抗氧化，从而减轻肺水肿及肺部炎症,可以雾化吸入的药物：硝酸甘油,氨溴索-抑制组胺、白三烯等释放-松弛平滑肌，特别是对组胺诱发的支气管平滑肌收缩作用更明显，增强咳嗽的清除作用组织纤溶酶原激活物：塑形支气管炎,可以雾化吸入的药物：氨溴索等,抗生素：不是必选的雾化吸入药,因易诱导产生耐药性，故不是必选的雾化吸入药
41、物 1945年，青霉素干粉剂吸入治疗肺部感染 妥布霉素：呼吸道铜绿假单胞菌（CF) 多粘菌素：VAP、CF 二性霉素：呼吸道真菌感染,不推荐雾化给药的药物：庆大霉素,GM为碱性、水溶性抗生素,在碱性环境中呈非解离状态,作用效果好。而脓痰的酸性和厌氧环境常影响氨基糖苷类的抗菌活性 动物实验表明, GM对气道黏膜有刺激作用, 引发炎性反应、气道内炎症细胞及介质聚集, 继发性自由基损害等; 同时对气道黏膜产生毒性,使气道黏膜上皮表面黏液纤毛的清除功能受损 有研究发现, NS 1ml加GM 4万U, 2次/d雾化吸入,在第7天时可导致巨噬细胞的吞噬功能下降,削弱肺清除病原体的能力,茶碱：可以扩张支气管
42、,但对气道上皮有刺激作用, 不主张用于雾吸 -糜蛋白酶：无证据、无配伍相关证据，禁用于超声雾化 氨溴索：国内广泛应用，需专用吸入剂。禁用于超声雾化 中成药注射液：无证据、无配伍相关证据，不推荐雾化,不推荐雾化给药的药物,中国呼吸与危重监护杂志，2012；105,雾化吸入时注意点,对喘息急性发作、呼吸困难患儿，建议氧驱动，流量不低于6L/Min 雾化药液最终容量为2-4ml/次容量4ml/次：雾化时间过长，恐致一过性低氧血症，尤其在婴幼儿容量2ml/次：雾化药液粘附于容器，雾化成有效颗粒比例少 支气管严重痉挛、患儿哭闹明显、明显脱水及患CHD/心律失常及循环状态不稳定时，避免使用大剂量2受体激动剂，以免诱发及加重心律失常,避免治疗矛盾现象可能的原因：药物自身的特质、药液低渗、药液中所含防腐剂诱发、药液的温度过低、对药物过敏等对呼吸道刺激性较强的不宜作雾化吸入；油性制剂也不宜吸入，否则可引起脂质性肺炎,雾化吸入时注意点,谢 谢！,
