1、肺癌的化疗和靶向治疗,肺癌的分期,化疗的概念,1、笼统的概念 2、辅助化疗 3、新辅助化疗,化疗的适应症,一、小细胞肺癌的化疗 由于小细胞肺癌所具有的生物学特点，目前公认除少数充分证据表明无胸内淋巴结转移者外，应首选化学治疗 1、适应症 （1）经病理或细胞学确诊的小细胞肺癌患者； （2）KS记分在5060分以上者； （3）预期生存时间在一个月以上者； （4）年龄70岁者。 2.禁忌症 （1）年老体衰或恶病质者； （2）心肝肾功能严重障碍者； （3）骨髓功能不佳白细胞在3109/L以下血小板在80109/L（直接计数）以下者； （4）有并发症和感染发热出血倾向等。,二、非小细胞肺癌的化疗 1适应
2、症 (1)经病理学或细胞学证实为鳞癌腺癌或大细胞癌但不能手术的期患者，及术后复发转移者或其他原因不宜手术的III期病人； (2)经手术探查、病理检查有以下情况者：有残留灶；胸内有淋巴结转移；淋巴管或血栓中有癌栓；低分化癌； (3)有胸腔或心包积液者需采用局部化疗。 2禁忌症 同小细胞癌。,肺癌化疗的常用方案,小细胞肺癌,小细胞肺癌化疗方案之单一药物化疗： 化疗有效的药物较多，常用的有：阿霉素（ADM）、环磷酰胺CTX、VP-16、异环磷酰胺IFO、长春花碱酰胺VDS、长春新碱（VCR）、顺铂DDP、卡铂、司莫司汀NNCU。 小细胞肺癌化疗方案之联合化疗： 联合化疗既可推迟耐药性的发生（与单药比
3、较），又可提高疗效，减少远处转移，与中药、放疗配合，还可减少局部复发。,1）EP方案：VP-16： 每次100mg，静滴，第1-5天； DDP： 20mg/m2，静滴，第1-5天。 每3周为一个周期，每4个周期为1疗程。本方案有效率为65-98%。2) CE方案： CBP300mg，静滴，第1天； VP-16 每次100mg，静滴，第1-5天。 每3-4周为一个周期，每4个周期为1疗程。本方案有效率为65%。3）CAO方案： CTX1000mg/m2，静注，第1天； ADM40-50mg/m2，静注，第1天； VCR1-1.4mg/m2，静注，第1天； 每3周为一个周期，每2-3个周期为1疗程
4、。本方案有效率为47-73%。,非小细胞肺癌的化疗,药物很多，效果多不理想 联合应用，提高疗效 三代细胞毒药物降低毒副反应 （吉西他滨、诺维本、泰素）,1、DDP+NVB方案：顺铂 80mg/m2(水化），静滴，第1天； 诺维本25mg， 静滴，第1、8天。 每4周为一个周期，每4个周期为1疗程。本肺癌化疗方案有效率为33-50%。 2、Gemcitaine+DDP方案：顺铂 80mg/m2(水化），静滴，第1天；吉西他滨1000mg/m2，静滴，第1、8天。每4周为一个周期，每4个周期为1疗程。3、Taxol+DDP方案：泰素 135-175mg/m2，静滴，第1天； 顺铂 60mg/m2，
5、静滴，第3天。 每3周为一个周期，每4个周期为1疗程。,二线药物应用,1、泰索帝（多烯紫杉醇） 2、培美曲赛,培美曲赛 介绍,培美曲赛是一种多靶点抗叶酸药，在二线治疗中对非鳞癌患者均取的了较好的疗效。一项国际多中心、大样本临床研究结果显示，培美曲赛联合顺铂对晚期非小细胞癌（nonsmall cell lung cancer,NSCLC）患者的疗效、中位生存时间与吉西他滨联合顺铂方案的结果相似。,培美曲赛 介绍,但提前设定的亚组分析结果显示，接受培美曲赛联合顺铂方案的非鳞癌患者的有效率、无进展生存期、总生存期明显优于吉西他滨联合顺铂方案，且前者具有毒性小、患者耐受性好的特点。,培美曲赛 药理作用
6、,培美曲赛是一种多靶点抗叶酸药，主要通过干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用。研究结果显示，培美曲赛可 明显抑制TS、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶的活性，对氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰基转移酶也有一定的抑制作用，上述酶类均为重要的叶酸依赖性辅酶，涉及嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成的整个过程。培美曲赛通过对这些关键酶活性进行多靶点抑制，减少嘌呤和胸腺嘧啶核苷的生物合成，从而影响肿瘤细胞DNA和RNA的合成。,培美曲赛的化疗方法,培美曲赛联合顺铂方案（培美曲赛500mg/m2第一天，顺铂75mg/m2，第一，二天，每3周重复）至少化疗一个周期。在培美曲赛用药前57d开始口服叶酸400u
7、g/d,每9周重复肌内注射维生素B12 1000ug.在培美曲赛治疗前后常规给予地塞米松(3.75mg,2次/d,化疗前1天，化疗第一，二天)。,培美曲赛的化疗结果,中位无进展生存期为4.2个月，中位总生存期为19.0个月。后续治疗接受EGFR-TKI 中位生存期为22.6个月。,靶向药物,理想与现实的差距 意外的惊喜,东方人种（亚洲人为主） 女性 非吸烟者 肺泡细胞癌或腺癌 60岁,靶向药物的副作用,1、皮疹 2、腹泻 3、疲乏 4、肺间质病变,晚期NSCLC: 治疗目的?,Longer life 延长总体生存 Better life 改善症状 延长TTP 改善疾病控制率 较低毒性* 改善Q
8、oL* 在二线治疗时尤其重要,Cis/Pem vs Cis/Gem一线治疗NSCLC 不同组织学的疗效,Giorgio Vittorio Scagliotti, J Clin Oncol 2008, 26:3543-3551.,CCMO 2010,Cullen,晚期NSCLC一线治疗策略,nab-P/C？,靶向治疗的常见种类,小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva）； 抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux）； 抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Tra
9、stuzumab, Herceptin）； Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）； 血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab (Avastin)；,靶向治疗的常见种类,抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）； IGFR1激酶抑制剂，如NVPAEW541； mTOR激酶抑制剂，如CCI779； 泛素蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib； 其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。,EGFR变异和过表达,60% to 80% 肺癌病人的EGFR变异或上调 EGFR过表达：肺鳞癌 (84%), 大细胞(68%), 腺
10、癌 (65%),西妥昔单抗( C-225),是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合单抗, 可以阻断EGF 和TGF与EGFR 的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。 结直肠癌和头颈部鳞癌(Median survival 54m vs. 28m ,P=0.02) 有效,EGFR靶向治疗的疗效预测标志,EGFR治疗效果不同？ 亚组分析现实了 在日本人种中女性、不吸烟、支气管肺泡癌的总有效率高， 其存在高频的EGFR mutations,EGFR靶向治疗疗效的标志,EGFR变异可以作为EGFR靶向治疗的预测指标 TK domain of the EGFR 变
11、异gefitinib有效 TK domain of the EGFR无变异 gefitinib不反应 EGFR mutations erlotinib有效 EGFR 无变异 erlotinib无效,EGFR靶向治疗疗效的标志,K-ras变异EGFR下游的MAPK（mitogen-activated protein kinase) 信号通路预后差 肺腺癌中，吸烟与K-ras变异有关 TRIBUTE研究中，K-ras变异者生存期和TTP短,VEGF Signaling Pathway,血管生成的作用 VEGF (Vascular endothelial growth factor )及其变异体 V
12、EGFR,OPTIMAL：研究设计,Zhou C, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA13. Wu YL, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA14.,OPTIMAL：研究结论 (1/2),OPTIMAL是第一项头对头比较厄洛替尼与含铂两药化疗一线治疗EGFR突变NSCLC的前瞻性研究 厄洛替尼显示出明显优势，中位PFS13.1个月，HR=0.16(对比化疗) 厄洛替尼的获益贯穿于所有组织学类型、吸烟状态、年龄、性别及疾病分期患者 除皮疹外（绝大多数为轻、中度），厄洛替尼组的严
13、重毒性反应少于化疗组,Zhou C, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA13. Wu YL, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA14.,OPTIMAL：研究结论 (2/2),无论何种EGFR突变，厄洛替尼均能获益，但19位外显子突变患者的PFS略长于L858R突变 (p=0.0567) 与其他报道相似，EGFR突变患者中其他基因突变的发生率罕见 基线c-MET扩增状态不能预测厄洛替尼或化疗的疗效 没有发现除EGFR突变外的足以影响患者治疗决策的其他基因,Zhou C, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA13. Wu YL, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA14.,谢谢大家,贾兆广,
