1、肝硬化 (Cirrhosis of Liver, LC),河南大学淮河医院消化科 索智敏,概 述 (overview ),概述,肝硬化是多种病因导致的肝脏长期慢性损伤的晚期阶段，是一种临床病理综合症。,概述, LC是一种以肝组织弥漫性纤维化、再生结节和假小叶形成为特征的慢性肝病。 临床上可有多系统受累，主要表现为肝功能损害和门静脉高压。 晚期常出现消化道出血、肝性脑病、继发感染等严重并发症。,概述,正常肝 肝硬化,病因 (etiological factor ）,病因与分类,我国以病毒性肝炎为主国外则以慢性酒精中毒多见,病毒性肝炎-乙、丙型和丁型肝炎病毒感染，重叠感染后可加速发展为肝硬化（甲、
2、戊型否） 慢性酒精中毒-近年上升趋势（80g/天，10年以上） 非酒精性脂肪肝-20%发展为肝硬化 胆汁淤积-胆汁淤积性肝硬化(持续肝内淤胆、肝外胆管堵塞）,病因,病因,肝静脉回流受阻-淤血性肝硬化 药物或工业毒物-药物性肝硬化 遗传代谢性疾病-代谢性肝硬化 血吸虫病-血吸虫性肝纤维化 免疫紊乱-自身免疫性肝炎可进展为肝硬化 原因不明-隐源性肝硬化,发病机制(pathogenesis),肝细胞广泛变性坏死 肝细胞结节状再生 纤维结缔组织异常增生,发病机制,多种原因长期损害肝脏导致：,反复交替进行,形态改变,假小叶, 肝脏变形变硬；,循环途径改建,功能改变,门脉高压症、肝功能不全。,再生结节的挤
3、压-血管床缩小、闭塞或扭曲。肝内门静脉、肝静脉、肝动脉小支三者失去正常关系，形成吻合支。肝内血液循环紊乱 -门脉高压的病理生理基础，加重肝细胞营养障碍。,发病机制,异常血管吻合建立,发病机制,与肝纤维化形成的有关因素,细胞因素-星状细胞、Kupffer细胞、肝细胞合成胶原； 细胞外基质-胶原( I型胶原为主)、非胶原糖蛋白(纤维连接蛋白、层粘蛋白等) 、蛋白多糖(透明质酸)等。,肝纤维组织形成,正常：生成 降解 肝纤维化：生成 降解 早期可逆 肝星状细胞是形成纤维化的主要细胞:刺激细胞因子细胞外基质 胶原( ) 连接蛋白、透明质酸等 纤维化,肝窦毛细血管化 肝窦周围胶原的沉积和纤维化内皮下基底
4、膜形成肝窦窗孔大小、数量减少及屏障形成肝窦变狭窄、血流受阻、阻力增加门静脉高压肝C缺氧、养料肝C持续坏死。,病 理 (pathology),正常肝脏的解剖位置和形态,病 理 (pathology),早期肝硬化,病 理 (pathology),晚期肝硬化,病 理 (pathology),大体特点：,切面,外观,病 理 (pathology),正 常 肝 脏 的 镜 下 结 构,病 理 (pathology),肝 硬 化 镜 下 所 见,病 理 (pathology),组织学改变：,假小叶,结缔组织间隔,病 理 (pathology),病理分类(Pathological Classificatio
5、n),小结节性肝硬化：（最常见）结节大小相仿，直径小于3mm。 大结节性肝硬化：结节大小不等，一般大于3mm，最大可超过5cm。 大小结节混合性肝硬化,病 理 (pathology),病理分类,小结节性 结节大小相仿，直 径一般小于0.3CM， 纤维隔较细，假小 叶大小也较一致。,病 理 (pathology),病理分类,大结节性 结节较大, 大小不均，直径一般大于0.3CM，最大可达5.0CM，纤维隔宽窄不一，假小叶大小不等。,病 理 (pathology),病 理 (pathology),肝硬化时其它主要器官的病理改变门体侧支循环开放； 阻塞性脾肿大、脾功能亢进； 门脉高压性胃病； 肝肺综
6、合症； 内分泌（性腺、甲状腺、肾上腺皮质等）功能减退。,肝外器官病理,病 理 (pathology),病 理 生 理,病理生理,一、肝脏机能减退（失代偿）肝细胞大量坏死 新生肝细胞功能失常：血浆白蛋白合成 腹水胆色素的代谢 黄疸凝血因子合成 出血雌激素的灭能 内分泌紊乱 解毒功能 消化系统及全身症状,二、门静脉高压症,发生机制： 1门脉系统阻力增加； 2门脉血流量增多。 定义：门静脉压力持续升高mmHg，常用门静脉压力梯度血流量阻力来代表。,门静脉高压,始动因素：肝窦毛细血管化,肝窦顺应性减少；肝窦变狭窄、再生结节压迫肝窦、肝静脉门静脉阻力增加 维持和加重因素：肝功减退、血管活性因子失调心输出
7、量、外周循环阻力下降内脏充血门静脉血流增加 分为窦前性、窦性、窦后性（布-卡综合症）,门静脉高压,门体侧质循环的开放：食管胃底静脉曲张、庤核、腹壁静脉扩张脾肿大及脾功能亢进：血细胞三少、出血倾向及贫血腹水,侧支循环的后果 （1）曲张静脉破裂出血； （2）肝细胞损害营养障得、代谢障碍、坏死增加； （3）对毒素清除减少引起肝性脑病，内毒素血症； （4）胃肠道分泌吸收功能紊乱胃肠瘀血、粘膜水肿，引起腹泻、营养不良。,三 腹水形成的机制：,（1）门静脉压力增高 正常时：肝窦压力十分低（mmHg） 门脉高压时：肝窦压力升高（mmHg），液体及白蛋白流到狄氏间隙，造成肝淋巴液生成过多，从肝包膜漏入腹腔，形
8、成腹水。,（2）低蛋白血症肝脏合成白蛋白能力下降，血浆白蛋白降低，血浆胶体渗透压降低；（25克L）； （3）有效血容量下降高心输出低外周阻力导致内脏淤血,从而激活交感神经系统、肾素血管紧张素醛固酮系统，增加抗利尿激素释放，水钠潴留；,临 床 表 现 (clinical manifestation ),代偿期,症状较轻，缺乏特异性，常间歇出现，因各种原因而出现，或因休息、 治疗而缓解。 乏力、食欲减退出现较早、较突出； 其它有腹胀不适、恶心、上腹隐痛、轻微腹泻等； 肝脾轻度肿大，质地结实或偏硬； 肝功能多正常或轻度异常。,临 床 表 现 (clinical manifestation ),失代偿
9、期,肝功能减退(liver function injury)：全身症状消化道症状 出血倾向和贫血内分泌紊乱 门静脉高压症(portal hypertention)：脾大 侧支循环的建立和开放腹水,临 床 表 现 (clinical manifestation ),肝功能减退的临床表现I 全身症状一般情况与营养状况较差， 消瘦乏力、精神不振；肝病面容、皮肤干枯；不规则低热、夜盲与浮肿。,临 床 表 现 (clinical manifestation ),II 消化道症状：表现：食欲不振、厌食、厌油腻、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、黄疸机制： 胃肠道淤血、水肿； 消化吸收障碍； 肠道菌丛失调； 黄疸出现
10、提示有肝细胞进行性或广泛坏死,临 床 表 现 (clinical manifestation ),III 出血倾向和贫血：鼻出血、牙龈出血、皮肤紫癜和胃肠出血等倾向。机制： 凝血因子合成减少； 脾功能亢进； 毛细血管脆性增加。贫血机制：营养不良、吸收障碍、胃肠失血、脾功亢进,临 床 表 现 (clinical manifestation ),IV 内分泌紊乱：雌激素增高、醛固酮增高、抗利尿激素增高雄激素降低、肾上腺糖皮质激素降低,临 床 表 现 (clinical manifestation ),性激素失调机理：肝功能减退对雌激素的灭能作用减弱，雌激素蓄积并反馈抑制腺垂体的分泌，从而影响垂体性
11、腺轴、垂体肾上腺皮质轴的功能，导致雄激素和糖皮质激素的减少。,临 床 表 现 (clinical manifestation ),性激素失调的表现：男性性欲减退、睾丸萎缩、毛发脱落、乳房发育； 女性月经失调、闭经、不孕。 蜘蛛痣和（或）毛细血管扩张（上腔静脉引流区），随肝功能的好恶而增减。 肝掌（红斑），在手掌的大小鱼际和指端腹侧部位。 皮肤色素沉着，肾上腺皮质功能减退，发生于面部及其他暴露部位。,临 床 表 现 (clinical manifestation ),蜘 蛛 痣,临 床 表 现 (clinical manifestation ),肝掌,临 床 表 现 (clinical mani
12、festation ),醛固酮、抗利尿激素增多机理：肝脏灭能作用减退使其继发性增多，醛固酮作用于远端肾小管使钠重吸收增加，ADH作用于集合管致水的吸收增加。 表现：钠水潴留导致尿量减少和浮肿，对腹水的形成和加重有重要的促进作用。,临 床 表 现 (clinical manifestation ),门静脉高压症（portal hypertension） 机制：门静脉系统阻力增加和门静脉血流量增多。 I 脾大 脾脏因淤血而肿大，多为轻中度肿大，部分可达脐下。上消化道大出血时，脾可暂时缩小，甚至不能触及。晚期脾大常伴有白细胞、血小板和红细胞计数减少，称为脾功亢进。,临 床 表 现 (clinical
13、 manifestation ),II 侧枝循环的建立和开放 对门脉高压症的诊断有特征性意义超过200mmH2O时，消化器官和脾的回心血液流经肝受阻，导致门-体侧支循环。 超过300mmH2O时，腹腔内脏血管床静水压增高，组织液回吸收减少而漏入腹腔。,临 床 表 现 (clinical manifestation ),门脉高压症,1.假小叶、肝实质纤维化直接压迫门静脉门静脉回流受阻门静脉压2.肝A与门V形成异常吻合支门静脉压,临 床 表 现 (clinical manifestation ),分支 门静脉系 腔静脉系 食管胃底静脉 胃冠状静脉 食管、肋间、奇静脉 腹壁静脉 脐静脉 副脐 腹壁浅
14、静脉 痔静脉 直肠上静脉 直肠中、下静脉 其它 肝与膈、脾与肾腹部器官与腹膜后,临 床 表 现 (clinical manifestation ),4. 侧枝循环的建立,食道下静脉曲张,腹壁静脉曲张,痔静脉曲张,临 床 表 现 (clinical manifestation ),门脉高压表现,侧支循环开放 食管和胃底静脉曲张,临 床 表 现 (clinical manifestation ),门脉高压表现,侧支循环开放 腹壁静脉曲张,临 床 表 现 (clinical manifestation ),III 腹水 腹水是肝硬化最突出的临床表现 失代偿期患者有75%以上出现腹水。 肝功能不全和门
15、静脉高压贯穿于腹水形成的整个过程。,临 床 表 现 (clinical manifestation ),腹水形成的机制：门静脉压力增高； 低白蛋白血症； 淋巴液生成过多（正常13 L，可达711L）； 继发醛固酮增多； 抗利尿激素分泌增多； 有效循环血容量不足（肾交感神经活动增强，前列腺素、心房肽、激肽释放酶激肽活性降低，致肾血流量、排钠、排尿减少）。,临 床 表 现 (clinical manifestation ),腹水的表现：腹胀、尿少、双下肢浮肿、移动性浊音（+）、振水感； 腹膨隆/蛙状腹； 脐疝（各种疝）； 影响呼吸、行走困难； 胸水（腹水通过膈淋巴管或经瓣性开口进入胸腔所致）。,临
16、 床 表 现 (clinical manifestation ),临 床 表 现 (clinical manifestation ),临 床 表 现 (clinical manifestation ),肝脏触诊,肝脏大小与病程、脂肪浸润程度、再生结节和纤维化的程度有关。 一般质地较硬，边缘较薄、不光滑； 通常无压痛，在肝炎活动或进行性坏死时可有压痛。,临 床 表 现 (clinical manifestation ),临床表现总结,病因病理类型不同临床表现亦不同 小结节型-起病慢、隐匿 大结节型-起病快，肝损重，门脉高压 轻,临 床 表 现 (clinical manifestation ),
17、并发症（ complations ）,上消化道出血（后讲） 感染 肝肾综合征 肝性脑病（后讲） 原发性肝癌（后讲） 电解质和酸碱平衡紊乱 肝肺综合征 门静脉血栓形成,临 床 表 现 (clinical manifestation ),上消化道出血(upper gastro-intestinal hemorrhage),最常见的并发症 原因：食管胃底静脉曲张破裂、门脉高压性胃病、消化性溃疡。 表现：突然发生呕血和（或）黑粪；常引起出血性休克和诱发肝性脑病。,临 床 表 现 (clinical manifestation ),感染(Infection),常见疾病：肺炎、胆道感染、大肠杆菌败血症、自
18、发性腹膜炎（致病菌G-杆菌）自发性细菌性腹膜炎 (spontaneous bacterial peritonitis,SBP) 表现起病急、发热、腹痛、腹水迅速增加，中毒性休克。缓慢起病者多有低热、腹胀、腹水持续不减。 体征轻重不等的腹膜刺激症,临 床 表 现 (clinical manifestation ),自发性细菌性腹膜炎形成机制肝硬化患者肠道细菌过渡生长和肠壁通透性增加，使肠腔内细菌发生易位，经过肠系膜淋巴结进入循环系统产生菌血症。 由于患者单核-吞噬细胞系统活性减弱，以及腹水使患者抗病能力降低，可发生自发性腹膜炎。,临 床 表 现 (clinical manifestation )
19、,肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE),是最严重的并发症最常见的死亡原因,临 床 表 现 (clinical manifestation ),电解质和酸碱平衡(electrolyte and acid-base imbalance),低钠血症：原发性（摄入少、利尿、放腹水）和稀释性低钠（ADH）； 低钾低氯与代碱：摄入不足、呕吐腹泻、利尿、高渗糖、继发性醛固酮增多等。,临 床 表 现 (clinical manifestation ),原发性肝癌(primary carcinoma of the liver),哪些表现并发了HCC： 短期内肝迅速增大； 持续性肝区疼
20、痛； 肝表面发现肿块； 肝表面听到血管杂音； 血性腹水。,临 床 表 现 (clinical manifestation ),肝肾综合征（功能性肾衰） (hepatorenal syndrome ),概念：肝硬化出现腹水时，由于有效循环血容量不足及肾内血液重分布等因素，而出现少尿或浮肿的表现。 特征：自发性少尿或无尿、氮质血症、稀释性低血钠和低尿钠，肾无重要器质性变化。,临 床 表 现 (clinical manifestation ),肝肾综合征临床分型,1型（急进性肾功能不全）：2周内血肌酐超过2倍，达到或超过226mol/L，常有诱因，特别是SBP。2型（稳定或缓慢进展的肾功能损害）：血
21、肌酐升高在133-226mol/L，常伴难治性腹水，多为自发发生。,2007年推荐HRS诊断标准, 肝硬化合并腹水 血肌酐大于133 mol/L 应用白蛋白停利尿剂2天肌酐不下降 无休克 近期未用肾毒药物 不存在肾实质疾病 应与肾前性氮质血症、尿路梗阻、器质性肾衰鉴别,功能性肾衰的机理,交感神经兴奋性增高，去甲肾上腺素分泌增加； 肾素-血管紧张素系统活性增强，肾血流量与肾小球滤过率降低； PGs合成减少（扩张肾血管和增加肾血流量的作用减低），血栓素A2（TXA2）增加（与PGs作用相反）；,临 床 表 现 (clinical manifestation ),功能性肾衰的机理,4. 使用NSAI
22、D抑制PGs可诱发；5. 内毒素血症（增加肾血管阻力）；6. 白三烯增加（具有强力的收缩血管，增加局部肾血管的阻力）等。,临 床 表 现 (clinical manifestation ),肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome),三联症1 严重肝病2 肺血管扩张（特殊检查）3 低氧血症临床表现：呼吸困难、低氧血症（动脉氧分压70mmHg)。 机理：LC血管活性物质毛细血管扩张肺动静脉分流通气/血流比值失调呼吸困难、低氧血症,临 床 表 现 (clinical manifestation ),门静脉血栓形成,血栓缓慢形成，无明显症状急性发生：剧烈腹痛、腹胀、血便、休克、脾
23、脏迅速增大、腹水迅速增加。,辅 助 检 查 (auxiliary examination ),血、尿、粪常规 肝功能试验 酶类：ALT、AST、GGT、ALP 蛋白代谢：A、G，A/G1， 电泳A、 PT延长，注射VK不易纠正 胆红素 血脂 储备功能：ICG15%有诊断意义。,辅助检查,肝纤维化指标： PP、HA、FN、VI胶原、脯氨酸羟化酶 免疫功能检查： 病毒性肝炎标志物AFP细胞及体液免疫 腹水检查：LC漏出液（血清-腹水白蛋白梯度11 g/L) 、自发性腹膜炎、结核性、癌性腹水的特点,辅助检查,影像学检查,超声显像食管吞钡X线检查CT核素检查,辅助检查,辅助检查,辅助检查,辅助检查,其
24、他,内镜检查肝穿刺活检：假小叶确定肝硬化腹腔镜检查门静脉压力的测定,辅助检查,辅助检查,病例分析,患者男性，52岁，发现乙肝十余年，近两个月来出现乏力、腹胀，时有恶心、腹泻。体检发现面部、颈部有蜘蛛痣，腹壁静脉曲张，移动性浊音阳性，肝未触及，脾左肋下4cm，质中等偏硬，双下肢浮肿。初步诊断是什么？应做哪些检查？,诊 断 (diagnosis ),诊断依据 病史诊断 临床表现 肝功能减退和门脉高压的表现（症状和体征） 肝脏质地坚硬有结节感 辅助检查：化验、BU-S、X线吞钡、活检（假小叶）,诊断,完整的诊断,病因+病期+病理+并发症例如：“乙型病毒性肝炎肝硬化（失代偿期），大结节性，合并食管静脉
25、曲张破裂出血”,注：A级：56分，B级79分，C级1015分。,Child-Pugh肝脏疾病严重程度记分与分级,血液病原发性肝癌血吸虫病肝包虫病,诊断,与肝脏肿大疾病的鉴别,结核性腹膜炎腹腔癌性腹水缩窄性心包炎慢性肾炎肾病巨大卵巢囊肿,腹水的鉴别,诊断,消化性溃疡出血性胃炎胃及食管癌胆道出血,诊断,上消化道出血的鉴别,治 疗 (therapy ),无特效：代偿期对因治疗、失代偿期对症治疗； 一般治疗：休息、饮食、支持治疗； 药物治疗； 腹水的治疗； 门脉高压的手术治疗； 并发症的治疗,治疗,药物治疗,保肝药物：维生素、复合氨基酸、肝泰乐、水飞蓟素等； 抗纤维化治疗; 降低门脉压治疗：心得安;
26、中药治疗,治疗,抗纤维化治疗,1、慢性乙型肝炎（肝病分会推荐方案）代偿期肝硬化：HBeAg阳性，HBV-DNA10E5/ml；HBeAg阴性，HBV-DNA10E4/ml，ALT正常或升高。拉米夫定，无固定疗程。阿德福韦酯，YMDD变异较好，无固定疗程。干扰素，应慎重。,失代偿肝硬化：HBV-DNA阳性，ALT正常或升高。仅缓解病程，可应用拉米夫定，一旦病毒变异加其他核苷类似物。干扰素禁用。,2、慢性丙型肝炎肝硬化,肝功代偿期肝硬化：（HCVRNA阳性）PEG-INF联合利巴韦林普通干扰素联合利巴韦林单用干扰素肝功失代偿期肝硬化：难耐干扰素不良反应，可肝移植。,腹水的治疗,限制水钠摄入：钠50
27、0800mg/d（1.22.0）水5001000ml/d利尿：利尿剂螺内酯、呋塞米（每日体重减轻0.30.5kg/d，两药比例100:40 ）,治疗,放腹水+输白蛋白：放4000-6000ml/次，同时输白蛋白20-40g/次 提高血浆胶体渗透压+利尿 腹水浓缩回输 外科治疗、介入治疗：TIPS（经颈静脉肝内门体分流术）、回输泵,并发症的治疗,消化道出血肝性脑病（另讲）自发性腹膜炎肝肾综合症,治疗,上消化道出血的预防,预防再次出血 内镜治疗药物 首选普萘洛尔（注意心率） 预防首次出血首选普萘洛尔,上消化道出血的治疗休息, 禁食,补充血容量 生命体征监测 三腔二囊管压迫止血 药物止血 药 物 用
28、 法 垂体后叶素 40单位加入250ml液体，0.2-0.4单位/分钟联合用药 垂体后叶素+硝酸甘油生长抑素类 0.1mg iv, 继以25-50ug/小时持续静滴 ,治疗,内镜止血食管静脉硬化治疗(Sclerotheropy) 套扎治疗(Banding Ligation),治疗,治疗,治疗,治疗,治疗,自发性腹膜炎的治疗,1 抗菌治疗：早期、足量、联合选对G- 杆菌的抗菌药：三代头孢、氨苄西林、喹诺酮类等，23种联合应用，据药敏调整，复查腹水中的白细胞定疗程，一般不少于两周。 2 支持治疗：补充白蛋白 3 自发性腹膜炎的预防：高危因素,治疗,肝性脑病治疗,1 调整饮食:禁食蛋白 2 清除肠道
29、含蛋物质 3 促进有毒物质代谢：降血氨 4 纠正氨基酸代谢紊乱 5 人工肝 6 肝移植 7 对症治疗,肝肾综合症的治疗,无特效，改善肝功为前提，采取以下措施1 控制大出血及感染2 量出为入，维持水、电解质平衡3 提高血容量，改善肾血流量（扩容+利尿）4 特利加压素+白蛋白5 预防 避免使用肾损害的药物应用血管活性药物6 TIPS7 肝移植,治疗,肝肺综合症的治疗,无有效内科治疗肝移植,门脉高压的手术治疗,目的：降门脉压力 消除脾亢术式：分流、断流、脾切除适应症：大出血内科治疗无效、出血后的二级预防伴严重脾功能亢进者。效果：无黄疸或腹水、肝功损害轻或无并发症者效好；急诊手术效果差,治疗,肝移植,人类第一例正规肝移植是1963年完成的。近来，由于采用更新的免疫抑制疗法、支持疗法及手术操作的改进使肝移植的生存率不断提高。影响肝移植的因素主要是供肝问题。,治疗,预后,与病因及肝功代偿程度有关据Child-pugh分级判断预后,谢 谢,
