1、第十章 脂类代谢 (Lipid Metabolism),申川军 广州中医药大学生物化学教研室,内 容,第一节 脂类的分布和生理功能,第二节 脂类的消化和吸收,第三节 血脂,第四节 甘油三酯的中间代谢,第五节 类脂的代谢,第六节 脂类代谢紊乱, 脂类化学,目的要求：,1. 掌握脂类的生理功能、消化吸收的特殊性、血浆脂蛋白的结构/分类/功能、酮体代谢、胆固醇代谢2. 熟悉脂肪酸-氧化和脂肪酸合成的过程、甘油磷脂的代谢 3. 了解血浆脂蛋白的代谢、脂类代谢紊乱, 脂类化学,脂类 是脂肪和类脂的总称，是一类 不溶于水而易溶于有机溶剂，并能为机体利用的有机化合物。, 概念,脂类,脂肪,类脂,磷脂,糖脂,
2、 分类,类固醇：胆固醇、 胆固醇酯、粪固醇,甘油磷脂,鞘磷脂,磷脂酰胆碱（卵磷脂）,磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）,二磷脂酰甘油（心磷脂）,：又称三脂肪酸甘油酯或甘油三酯, 脂类的基本结构,甘油三酯甘油、脂肪酸,脂肪酸,饱和脂肪酸,单不饱和脂肪酸,多不饱和脂肪酸,不饱和脂肪酸（编码和分类）：-7、-9、-3、-6四型-6和-3型为必需脂肪酸, 类脂的基本结构,磷脂 甘油、脂肪酸、磷酸、取代基团,X 水、 胆碱、乙醇胺、丝氨酸、甘油、磷脂酰甘油、肌醇等,胆固醇及其酯的结构,第一节 脂类的分布和生理功能,一、分布,甘油三酯脂库：储存脂：可变脂、动态平衡 类脂脂质双层膜：细胞膜、细胞器膜 基本脂或固定脂：神
3、经系统：,The mighty whales which swim in a sea of water, and have a sea of oil swimming in them.,Bees wax,Carnauba,The polar bears eat only during a few weeks out of the year and then fast for periods of 8 months or more, consuming no food or water during that time.,二、生理功能,储能和供能：体积小、效率高 维持体温： 保护脏器： 促进脂溶
4、性维生素吸收： 供应必需脂肪酸： 作为生物膜的组分： 衍生物具有重要生物学作用：,# 必需脂肪酸与智力发育有密切关系,-6和-3型为必需脂肪酸 主要种类：DHA：二十二碳六烯酸EPA：二十碳五烯酸ALA：-亚麻酸AA：花生四烯酸（-6）,DHA,DHA对人类不可缺少，从鱼油中提取。它具有使人头脑聪明，促进胎儿发育，提高儿童智商以及预防心脑疾病、软化血管、降低血脂、延缓衰老、防止痴呆的作用。,深海鱼油制品,第二节 脂类的消化和吸收,一、消化,部位：主要在小肠上段消化酶：胰脂肪酶、辅脂酶2-甘油一酯/2FFA磷脂酶A2 溶血磷脂/FFA胆固醇脂酶胆固醇/FFA,乳化作用：胆盐或胆汁酸作为乳化剂结合
5、脂肪后，降低了脂肪的表面张力，使脂肪乳化成微滴，分散于水溶液中，同时增加了胰脂肪酶等消化酶的作用面积。,二、吸收,主要部位：十二指肠和空肠中链及短链脂肪酸构成的TG,乳化,吸收,肠粘膜细胞,脂肪酶,甘油+FFA,门静脉,血液循环,长链脂酸/2-甘油一酯？,胆固醇/游离脂酸,溶血磷脂/游离脂酸,结合胆汁酸盐,进入肠细胞,酯化,甘油三酯 胆固醇酯 磷脂,+,载脂蛋白（apolipoprotein, apo）,乳糜微粒（CM）,淋巴管,血液循环,第三节 血脂,一、血脂,血脂定义：血浆中所含脂类的总称，主要 包括甘油三酯、磷脂、胆固醇、胆固醇酯及游离脂肪酸等。血脂不溶于水，以脂蛋白的形式运输。,血脂的
6、来源（外源性和内源性）：食物脂类体内合成脂类脂库动员血脂的去路：参考脂类的生理功能,二、血浆脂蛋白的分类, 脂蛋白(lipoprotein)的概念血浆中脂质是和蛋白质相结合成脂蛋白这一类大分子复合物形式存在，可使非水溶性脂类分散在血浆中，使血浆清晰而不混浊。,电泳法(按泳动快慢分)-脂蛋白前-脂蛋白-脂蛋白乳糜微粒（在原点不动）。,CM,前,血浆脂蛋白琼脂糖凝胶电泳图谱,超速离心法：,乳糜微粒（CM）,极低密度脂蛋白（VLDL),低密度脂蛋白（LDL),高密度脂蛋白（HDL）,密 度,颗 粒,中间密度脂蛋白（IDL),超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应关系,三、载脂蛋白,载脂蛋白(apol
7、ipoprotein, apo)：概念血浆脂蛋白中的蛋白成分。种类主要有A、B、C、D、E。apoA又分、亚类，apoB分B-100/B-48，apoC又分、亚类。,组成血浆脂蛋白的载脂蛋白,脂蛋白分类 颗粒直径 密度 主要载脂蛋白 脂类 % 电泳分类 密度分类 （nm） （kg/L） TG chol CM CM 8001200 0.95 B48 90 10 前脂蛋白 VLDL 3080 0.951.006 B100、C1、C2 60 20 宽脂蛋白 IDL 2335 1.0061.019 B100、E 35 35 脂蛋白 LDL 1825 1.0061.063 B100 10 50 脂蛋白
8、HDL 1015 1.0631.21 A1、A2 5 20,功能构成脂蛋白；结合和转运脂类；调节酶活性：Apo A-I （+） LCAT；Apo C-II （+） LPL；作为脂蛋白受体的配体。,四、血浆脂蛋白的结构和功能,主要由蛋白质、甘油三酯、磷脂、胆固醇、胆固醇酯组成，但不同脂蛋白的蛋白质和脂类的组成比例及含量各不相同。,血浆脂蛋白结构示意图,CM VLDL LDL HDL,蛋白质 0.52 510 2025 4550,TG 8095 5075 812 36,PL 57 1820 2025 2030,CE 3 1017 4042 1517,Apo A C B48 C B100 E B10
9、0 AAC,合成部位 小肠粘膜 肝细胞 血浆、肝 肝、小肠,功能,血浆脂蛋白的组成、性质及功能,转运外源甘油三脂及胆固醇,转运内源甘油三脂及胆固醇,转运内源性胆固醇,逆向转运胆固醇,五、血浆脂蛋白的代谢,FFA,新生,(一)乳糜微粒(CM),成熟,LPL,FFA,毛细血管 内皮细胞,ApoBE受体,肝外细胞,肝脂酶,（二）极低-低密度脂蛋白（VLDL-LDL）,E,C/E,（三）高密度脂蛋白（HDL）,CM表面残基 VLDL表面残基 肝外FC （ Apo - A1） （PL FC Apo-C）肝和肠 盘状HDL（FC ）LCAT球状HDL（CE ApoE）肝代谢（胆汁酸） 肝外细胞（清除胆固醇
10、）,合成,第四节 甘油三酯的中间代谢,脂肪细胞,一、分解代谢,（一）脂肪动员概念：储存于脂肪细胞中的脂肪，在脂肪酶作 用下逐步水解为游离脂肪酸和甘油，释放入血供其他组织利用的过程，称脂肪动员。关键酶：激素敏感性甘油三酯脂肪酶(HSL)脂解激素抗脂解激素,脂肪的酶解：,甘油二酯,磷脂,CO2+H2O,（二）甘油代谢,（三）脂肪酸的-氧化,脂肪酸-氧化是在脂酰基-碳原子上进行脱氢、加水、再脱氢和与- 碳原子之间断裂，生成1分子乙酰CoA和少2个碳原子的脂酰CoA的过程。,概念,用希腊字母，把与羧基直接相连的碳原子的位置定为位，依次为、,位于内质网和线粒体外膜的脂酰CoA合成酶催化脂肪酸与CoA-S
11、H生成活化的脂酰CoA。,RCOOH,+,CoASH,RCOSCoA,脂酰CoA合成酶,ATP,AMP+PPi,Mg2+,H2O,2Pi,反应不可逆，消耗2分子ATP,脂肪酸,脂酰CoA,1. 脂肪酸活化为脂酰CoA（胞液）,长链脂酰CoA（12C以上）不能直接透过线粒体内膜，必须与肉碱(carnitine)结合成脂酰肉碱才能进入线粒体基质内。,RCO-SCoA,CoA-SH,肉碱脂酰 转移酶,反应由肉碱脂酰转移酶(CAT-1和CAT-ll)催化：,2. 脂酰CoA进入线粒体,肉碱转运脂酰CoA进入线粒体,脂肪酸-氧化的限速步骤，CAT-l是限速酶,催化酶：脂肪酸-氧化酶系过程：在脂酰基-碳原
12、子上依次进行脱 氢、加水、再脱氢及硫解4步连续 反应，使脂酰基在与-碳原子间断裂，生成1分子乙酰CoA和少2个碳原子的脂酰CoA，,具体步骤如下：,3.脂酰CoA的-氧化过程,（1）脱氢 脂酰CoA经脂酰CoA脱氢酶催化，在其和碳原子上脱氢，生成2反烯脂酰CoA，该脱氢反应的辅基为FAD。,oA,脂酰CoA,烯脂酰CoA,（2）加水（水合反应） 2反烯脂酰CoA在2反烯脂酰CoA水合酶催化下，在双键上加水生成L-羟脂酰CoA。,2反烯脂酰CoA,L-羟脂酰CoA,（3）脱氢 L-羟脂酰CoA在L-羟脂酰CoA脱氢酶催化下，脱去碳原子与羟基上的氢原子生成-酮脂酰CoA，该反应的辅酶为NAD+。,
13、L-羟脂酰CoA,-酮脂酰CoA,（4）硫解 在-酮脂酰CoA硫解酶催化下，-酮脂酰CoA与CoA作用，硫解产生 1分子乙酰CoA和比原来少两个碳原子的脂酰CoA。,-酮脂酰CoA,乙酰CoA,脂酰CoA,脂肪酸氧化,脂酰CoA,H2O,烯酯酰CoA,羟脂酰CoA,酮脂酰CoA,脂酰CoA,乙酰CoA,脂肪酸-氧化,脂肪酸氧化步骤,脂肪酸氧化,柠檬酸循环,氧化磷酸化,1分子软脂酸(16C)活化生成的软脂酰CoA经7次-氧化.总反应式如下:,软脂酰CoA + 7FAD+7NAD+ + 7CoA-SH + 7H2O 8乙酰CoA + 7FADH2 + 7(NADH + H+),1分子软脂酸彻底氧化
14、共生成: (27)+(37)+(128)=131分子ATP,减去脂肪酸活化时消耗的2分子ATP， 净生成129分子ATP,4.脂肪酸-氧化的能量生成,（四）脂肪酸的其它氧化分解方式,不饱和脂肪酸的氧化分解：顺式反式，反脂酰CoA异构酶,奇数碳原子脂肪酸的氧化分解：羧化成甲基丙二酰CoA异构成琥珀酰CoAKrebs Cycle 脂肪酸的-氧化： 脂肪酸的-氧化：,多不饱和脂肪酸的过氧化体内产生的氧自由基(oxygen radical)，能攻击生物膜及血浆脂蛋白磷脂中的多不饱和脂肪酸 (polyunsaturatedfatty acid ， PUFA) 引发脂质过氧化作用(lipid peroxi
15、dation)，即在PUFA中发生的一种自由基链式反应。,1、生物膜脂质的过氧化，导致膜流动性下降、通透性增加等功能障碍，以及酶的损伤。,2、脂性自由基极活泼，能抽提Pr的氢,使Pr、酶等变性能失活。,3、脂质过氧化的分解产物，如丙二醛对细胞有毒性，能与Pr、DNA、RNA等的-NH2反应，使之发生交联而失活。,脂质过氧化的危害:,乙酰乙酸、羟丁酸及丙酮三者统称酮体(ketone bodies)。酮体是脂肪酸在肝分解氧化时特有的中间代谢产物，是脂肪酸分解代谢的一个侧枝。,（五）酮体的生成和利用,1.酮体的概念：,三种酮体的分子结构,(acetoacetate),(-hydroxybutyrat
16、e),(acetone),2.酮体的生成 部位：肝细胞线粒体催化酶：酮体合成酶系原料：乙酰CoA合成酮体是肝脏特有的功能。,CoA-SH, -酮 硫解酶,CoA-SH,HMG-CoA合酶,HMG-CoA裂解酶,NADH+H+,NAD+, -羟丁酸脱氢酶,CO2,乙酰乙酸脱羧酶,关键酶,酮体的生成途径,乙酰乙酰CoA的生成,HMG-CoA的生成,酮体的生成,3分子乙酰CoA,酮体在肝脏合成，但肝脏缺乏利用酮体的酶，因此不能利用酮体。酮体生成后进入血液，输送到肝外组织利用。,3. 酮体的利用,CH3COCH2COOH 乙酰 乙酸,CH3COCH2COSCoA乙酰乙酰CoA,ATP+CoASH,PP
17、i+AMP,2 Pi,乙酰 CoA CH3COCoA, -羟丁酸 CH3CH(OH)CH2COOH, -羟丁酸脱氢酶,NADH+,NADH+H+,琥珀酰CoA,琥珀酸,琥珀酰CoA转硫酶,乙酰 乙酰 CoA硫激酶,H2O,HSCoA,乙酰 乙酰 CoA硫解酶,酮体的氧化途径,丙酮：含量低，经尿液或肺脏排出经系列反应转变为丙酮酸或者乳酸，进而异生成糖,当由琥珀酰CoA转硫酶催化进行氧化利用时，乙酰乙酸可净生成24分子ATP，-羟丁酸可净生成27分子ATP； 由乙酰乙酸硫激酶催化进行氧化利用时，乙酰乙酸则可净生成22分子ATP， -羟丁酸可净生成25分子ATP。,（1）酮体是脂酸在肝内正常的中间代
18、谢产物，是肝输出能源的一种形式。 （2）酮体易溶于水，分子小，能透过血脑屏障及肌肉毛细血管壁，是肌肉，尤其是脑组织 （脑组织不能氧化脂酸，能利用酮体）的重要能源。 （3）长期饥饿、应激、糖供应不足时，酮体取代葡萄糖，成为脑和肌肉组织的主要能源。,4. 酮体代谢的生理意义,原因：长期饥饿、高脂低糖膳食及糖尿病时，脂肪动员加强，酮体生成增多。 酮血症：肝内产生酮体超过肝外组织氧化酮体的能力，血中酮体蓄积。 酮尿症：尿中有酮体排出。 酮体症(酮症)：酮血症和酮尿症二者统称酮体症。导致的代谢性酸中毒，称酮症酸中毒。,（4）酮体代谢异常与酮体症：,二、脂肪酸的合成代谢,（一）合成部位在肝、肾、脑、肺、乳
19、腺及脂肪等多种组织的胞液中均含有从乙酰CoA合成脂肪酸的酶系，称为脂肪酸合成酶系。肝脏是人体合成脂肪酸的主要部位，其合成能力最强，约比脂肪组织大89倍。,（二）合成酶系,在低等生物（原核生物）中，脂肪酸合成酶系由1分子脂酰基载体蛋白（ACP）和7种酶蛋白构成，属多酶体系；,原核生物脂肪酸合成酶系,在高等动物中，7种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶。通常以二聚体形式存在，每个亚基都含有一个ACP结构域。,1,（三）合成原料,碳源：主要来自糖氧化产生的乙酰CoA 供氢体：NADPH + H+ 能量：ATP HCO3-(CO2) 生物素 Mn2+,# 柠檬酸丙酮酸循环：乙酰CoA由线粒体转移到胞浆
20、,柠檬酸,柠檬酸,乙酰CoA,CoASH,柠檬酸 载体,线粒体 内膜,线粒体外膜,ATP、CoASH,ADP+Pi,乙酰CoA,合成脂肪酸,NADH+H+,NAD+,苹果酸,NADP+,NADPH+H+,CO2,苹果酸酶,丙酮酸载体,苹果酸-酮戊二酸载体,苹果酸,NAD+,NADH+H+,ADP+Pi,ATP,CO2,胞 液,G,aa,柠檬酸 裂解酶,1. 乙酰CoA活化与丙二酸单酰CoA的生成,（四） 合成过程,2. 软脂酸的合成,酰基载体蛋白(acyl carrier protein，ACP)的辅基为4-磷酸泛酰氨基乙硫醇，其末端的巯基称中心巯基(ACP-SH)。是脂酸合成过程中脂酰基的载
21、体，是整个合成体系的中心。,4-磷酸泛酰氨基乙硫醇,转移,缩合,还原,脱水,再还原,乙酰CoA7丙二酸单酰CoA14NADPH14H+,软脂酸14NADP+7CO26H2O8CoASH,脂肪酸合成酶系 （7次循环）,软脂酸（16C）合成的总反应式：, 软脂酸合成与分解的比较,（四）脂肪酸碳链的加长,软脂酰CoA或软脂酸生成后， 可在肝细胞的滑面内质网及线粒体中的脂肪酸碳链延长酶系的催化作用下，形成更长碳链的饱和脂肪酸。,（五）不饱和脂肪酸的合成,人和动物体内只含有4，5，8及9去 饱和酶，催化饱和脂肪酸引入双键，使之转变为不饱和脂肪酸。植物则含有9，12，15去饱和酶。必需脂肪酸：亚油酸(18
22、C:2, 9,12 )亚麻酸(18C:3, 6,9,12 )花生四烯酸(18C:4, 5,8,11,14 ),主要指由廿碳的花生四烯酸衍生的一类活性物质，重要的有前列腺素(PG)、血栓恶烷A2(TXA2)及白三烯(LTs)。,（六）多不饱和脂肪酸的重要衍生物,PG是一类局部生物作用多样性且复杂的激素样活性物质。对平滑肌的收缩和舒张影响明显， PG2是体内已知最强的血小板聚集抑制剂和血管扩张剂。广泛参与消化系统、生殖系统、心血管疾病、肿瘤、炎症及免疫等病理过程。,TXA2是最强的缩血管物质和血小板聚集剂，可影起凝血和血栓形成。正常生理条件下，TXA2/PG2维持动态平衡。阿斯匹林能使TXA2/P
23、G2比值下降，用作心脑血管疾病防治。,LT主要与白细胞（或单核细胞）趋化（粘附）性、炎症及变态反应有关。,三、甘油三酯的合成代谢,（一）-磷酸甘油的形成途径1：由糖代谢生成,NADH + H+,磷酸二羟丙酮,3-磷酸甘油,NAD+,3-磷酸甘油脱氢酶,途径2：由脂肪动员生成,ATP,甘 油,3-磷酸甘油,ADP,甘油激酶,CoASH,2-MG,DG,TG,（二）甘油三酯的合成,1. 甘油一酯途径（小肠细胞）,2. 甘油二酯途径（脂肪细胞、肝）,葡萄糖,磷脂酸,TG,P,第五节 类脂的代谢,类脂,磷脂,糖脂,类固醇：胆固醇、粪固醇、胆固醇酯,甘油磷脂,鞘磷脂,磷脂酰胆碱（卵磷脂）,磷脂酰乙醇胺（
24、脑磷脂）,二磷脂酰甘油（心磷脂）,一、甘油磷脂,甘油磷脂的基本结构,X 水、 胆碱、乙醇胺、丝氨酸、甘油、磷脂酰甘油、肌醇等,分解代谢甘油磷脂的分解靠存在于体内的各种磷脂酶将其分解为脂肪酸、甘油、磷酸、各种取代基团等，然后再进一步降解。,磷脂酶A1、A2；磷脂酶B1、B2 磷脂酶C；磷脂酶D,合成代谢,1. 合成部位：全身各组织，肝、肾、肠最活跃,2. 合成原料和辅助因子：,甘油、脂肪酸、磷酸盐、,胆碱、乙醇胺、CTP、ATP,3. 合成过程：,（1）CDP-胆碱、CDP-乙醇胺的生成,HOCH2CH2NH2,HOCH2CH2N+(CH3)3,CDPOCH2CH2NH2,CDPOCH2CH2N
25、+(CH3)3,CDP-乙醇胺,CDP-胆碱,（2）甘油二酯合成途径,磷脂酸,1，2-甘油二酯,CDP-胆碱,磷脂酰胆碱,磷脂酰乙醇胺,磷脂酰 丝氨酸,磷酸乙醇胺转移酶,：磷脂酰乙醇胺丝氨酸转移酶,CDP-乙醇胺, 磷脂酰胆碱（卵磷脂）和磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）主要通过此途径合成,（3）CDP-甘油二酯途径,磷脂酸,CDP-甘油二酯,磷脂酰丝氨酸,二磷脂酰甘油,磷脂酰肌醇,合成酶, 其它甘油磷脂循此途径合成,二、鞘磷脂,定义：含鞘氨醇或者二氢鞘氨醇的脂类称鞘脂。脂酸以酰胺键与鞘氨醇的氨基相连，按其含磷酸或者糖基分为鞘磷脂和鞘糖脂两类。,基本结构,其它：人体含量最多的鞘磷脂是神经鞘磷脂，神经髓鞘和
26、红细胞膜含量很高脑组织内质网中合成降解酶缺陷时，沉积引发肝脾肿大和痴呆,三、胆固醇代谢,定名：胆(chole)+固醇(sterol) 分布：神经系统、肝脏、肾上腺、卵巢、睾丸 基本结构：环戊烷多氢菲（3个己烷环与1个环戊烷稠合） 生理功能：结构成分、前体物质 来源：动物脑、内脏（肝）、蛋黄、肉类、鱼类等,（一）一般信息,（二）胆固醇合成,部位：全身各组织均可（脑和红细胞除外）合成，其中肝是主要场所，在胞液及内质网中进行。原料：乙酰CoA、NADPH+H+、ATP合成过程：,2 CH3COSCoA,CH3COCH2COSCoA,HMG-CoA,甲羟戊酸(MVA),关键酶,1. 甲羟戊酸的生成,甲
27、羟戊酸(MVA) (6C),异戊烯焦磷酸(IPP) (5C),鲨烯 (30C),2. 鲨烯的生成,羊毛固醇 (30C),鲨烯 (30C),胆固醇 (27C),3. 胆固醇的生成,（三）胆固醇的转化与排泄,胆固醇在体内不能被彻底分解为CO2和H2O，其代谢去路是转变为胆汁酸、类固醇激素及维生素D3等物质，其中大部分进一步参与体内代谢，或被排除体外。,胆汁酸(盐),维生素D3,胆固醇,孕烯醇酮,皮质酮,孕酮,皮质醇,（糖皮质激素）,醛固酮,（盐皮质激素）,雄激素(睾丸酮),雌二醇 （性激素）,粪便排出,7-脱氢胆固醇,胆酸,胆固醇酯,粪固醇,# 肠肝循环：,第六节 脂类代谢紊乱,高脂血症(hyperlipidemia)/高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)：概念、分型、病因分类动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)：肥胖症：BMI,小 结,
