1、第十六章中药透皮给药制剂制备技术,第一节 概述,外用膏剂：采用适宜的基质将药物制成专供外用的半固体近似固体的一类剂型。 透皮吸收制剂(TDDS):又称透皮给药系统或透皮治疗制剂。系指经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。,分类：按基质及形态分为： 软膏剂(ointments) 乳膏、油膏、糊剂、眼膏剂、涂膜剂 硬膏剂(plasters) 铅硬膏 橡胶硬膏 巴布剂 透皮贴剂TDS（TTS）transdermal therapeutic systems,优点,不经过肝的首过效应和胃肠道的破坏 血药浓度时间图象合理化 提供可预
2、定的和较长的作用时间 避免了多剂量给药,增加顺应性 释放药物的可撤性,允许随时移去药源 降低病人个体之间和个体内的差异 可以自己用药,局限性,有三个方面的限制:皮肤的屏障作用,刺激性,临床需要, 剂量的局限性,不超过5mg为宜 另一方面的限制:赋形剂和用于增加透皮吸收的增渗剂的皮肤刺激作用或接触性皮炎,第二节 人的皮肤与药物吸收,皮肤是一个组成复杂,多功能的器官.它与环境相互作用并适应环境.它是一个化学屏障,物理屏障,是温度调节的部位和末端的感觉器官,主要功能是对环境刺激的反应和适应.它的结构如图所示:,一、药物的透皮吸收过程与途径 药物的透皮吸收过程：包括释放、穿透及吸收进入血液循环 药物透
3、皮吸收的途径 表皮途径：药物透过完整表皮进入真皮和皮下脂肪组织 皮肤附属器途径,二、影响皮肤吸收的各种因素,1、影响皮肤吸收的病理因素 （1）皮肤损伤:破坏了皮肤结构，不同程度地损伤了角质层的屏障作用，致使吸收的途径敞开，对药物的吸收增加。 （2）炎症:皮肤发生炎症时血流加快，使表皮与深层组织间的药物浓度差距加大，促使药物更易透入 （3）皮肤水合程度:当含水量增加时，角质层膜孔直径增大，组织紧密性降低，形成孔隙，使药物的渗透吸收增加。,2、影响皮肤吸收的物理因素 （1）湿度： （2）皮肤渗透促进剂（透皮促进剂）：透皮促进剂作用于皮肤上时，可改变皮肤渗透率，提高药物的溶解和扩散程度，导致药物的通
4、透性增加。在外用药剂中加入前者可明显增加药物的释放、渗透和吸收。,3、影响皮肤吸收的药剂因素 （1）药物浓度:一般规律为药物浓度越高，经过皮肤吸收愈多 （2）药物剂型：另外水溶性药物则在o/w型乳剂中易透皮吸收；而油溶性药物则在w/o型乳剂中易于经过皮肤吸收。 （3）药物性质：一般脂溶性药物较水溶性药物易于穿透皮肤，另外，药物的颗粒大小也影响吸收，颗粒越小透过皮肤间隙的可能性越大,第三节 软膏剂,概述（ointmemnts） 软膏基质：油脂性、水溶性、乳剂型 软膏中药物的透皮吸收 软膏剂的制备：研和法、熔和法、乳化法 眼膏剂 质量评定与包装,一、 概述,定义：药物与适宜基质均匀混合制成具有适当
5、稠度的膏状 外用制剂。 分类：按分散系统可分 ：溶液型、混悬型和乳剂型 按基质的性质和特殊用途分：油膏剂：油脂性基质制备乳膏剂：乳剂型基质制成糊剂：含大量的固体粉末（一般25%以上）凝胶剂：眼膏剂：,特点： 局部作用：保护创面、润滑皮肤、局部治疗； 全身作用：药物经透皮吸收TTS (Transdermal Therapeutic System),质量要求 均匀、细腻， 粘稠性适当，易于涂布， 性质稳定：无酸败、异臭等变质现象， 无刺激性及其他不良反应， 用于溃疡创面的应无菌，,发展沿革汉代张仲景的金贵要略记载有制法和作用；传统上使用豚脂、羊脂、麻油、淀粉、甘油、凡士林等；19世纪后采用乳剂基质
6、、水溶性基质。,二、 软膏基质,基质是 软膏的赋型剂，药物的载体，制备优良软膏的关键， 分类：油脂性水溶性乳剂型（W/O，O/W）,基质要求： 润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布； 性质稳定，与主药不发生配伍变化； 具有吸水性，能吸收伤口分泌物； 不妨碍皮肤的正常功能，具有良好释药性； 易洗除，不污染衣物。,1.共同特点： 促进皮肤水合作用，软化、保护表皮（较其它基质强）； 润滑、无刺激性、稳定性较好，可与多种药物配伍； 释药性差，油腻性大，不易与水性液体混合，不易洗除； 主要用于遇水不稳定的药物制备软膏剂；不适用于有渗出液的皮损 一般不单独用于制备软膏剂，为克服疏水性常加入表面活性剂或制成乳剂型
7、基质来应用。,(一)油脂性基质,2、分类 ： 烃类， 类脂类， 动、植物油脂等。,油脂性基质,1、 烃类凡士林（vaselin）石蜡（paraffin）二甲硅油 （俗称硅油dimethicone）,液体烃与固体烃的半固体混合物， 分为黄、白两种， 性质稳定、无刺激性， 仅能吸收本身重量5%的水分（加羊毛脂、表面活性剂提高吸水性 ）,分固体和液体石蜡两种， 主要用于调节软膏的稠度,润滑作用好， 对皮肤无刺激，对眼有刺激。,2、 类脂 ：有乳化作用，可吸收较多量的水羊毛脂（wool fat）蜂蜡（beeswax）与鲸蜡（spermaceti）,淡黄色粘稠半固体， 有较强的吸水性，可吸收本身重量2倍
8、左右的水，而形成W/O型乳剂。 常于凡士林合用,具有一定的表面活性作用 不易酸败，常取代乳剂基质中部分脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性。,3 、油脂类（动物、植物）动物油、植物油氢化植物油,透皮性能好， 易分解、氧化和酸败。,植物油催化加氢制得， 稳定性好，不易酸败。,4 、二甲硅油（聚二甲基硅氧烷）润滑性、涂展性、疏水性好，无刺激性；常用于乳剂型基质起润滑作用；常与其它油脂性成分合用制成防护性软膏。,（二）水溶性基质,由天然或合成的水溶性高分子物质所组成 1.共同特点： 无油腻性，易涂展、易洗除，释药较快； 能与水溶液混合并吸收组织渗出液， 较易霉变，常需加入防腐剂，易失水变硬，常需加入保湿
9、剂。 多用于湿润、糜烂创面；常用作腔道粘膜或防油保护性软膏的基质。,甘油明胶（glycerogelatinum）纤维素衍生物MC,CMC-Na等,软膏通用处方： 明胶 30g(10%-30%), 甘油 25g (10%-30%)， 药物 10g 水 35g,高分子聚合物， 常用平均分子量300-6000， 由液体过渡到蜡状固体。常以不同分子量配合使用。 对皮肤保护、润湿作用较差。,聚乙二醇类（PEG）卡波姆（carbomer）,白色疏松粉末，引湿性强， 水溶液粘度低，呈酸性，加碱中和后呈稠厚凝胶。 无毒，无刺激性。耐热，对眼粘膜有严重刺激。,常以其不同分子量配合而成 ：分子量300-6000,
10、2000是固体。 性质： 易溶于水，能与渗出液混合且易洗除，耐高温、不易霉败。吸湿性强，用于皮肤常有刺激感，久用可引起皮肤脱水干燥感，不宜用于遇水不稳定的药物的软膏，对季胺盐类，山梨糖醇及羟苯酯类等有配伍变化。,（三）乳剂型基质,1、定义：含固体的油相加热液化后与水相借乳化剂的作用在一定温度下混合乳化，在室温下形成为半固体的基质。,2、特点 ： A：稠度适中，易涂布， B：需加防腐剂（O/W）、保湿剂（甘油、丙二醇、）， C：对油、水都有一定的亲和力，药物的释放、透皮吸收较快，不影响皮肤的正常功能。 D：适用于多数药物，不适用于遇水不稳定的药物 E：适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤骚痒
11、症，不适用于糜烂、溃疡、水疱及脓疱症。,3、类型 ：O/W（雪花膏），W/O（冷霜） 常用的油相：多为半固体、固体物质，硬脂酸、蜂蜡、石蜡、高级醇(十八醇)、 凡士林、 液状石蜡、植物油 常用的水相：多为纯化水、药物的水溶液及一些亲水性的物质 常用的乳化剂：O/W型乳化剂：一价皂、脂肪烷基硫酸钠类 、聚山梨酯类、聚氧乙烯醚的衍生物类W/O型乳化剂 ：多价皂 、十六醇及十八醇、硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦,三、软膏剂的附加剂,1.表面活性剂 非离子型、阴离子型 2.促透剂 二甲基亚砜（DMSO）、氮酮 3.抗氧剂 没食子酸烷酯、维生素E、抗坏血酸、亚硫酸 盐等 4.防腐剂 三氯叔丁醇、苯甲酸、醋酸
12、苯汞、对羟基苯甲酸酯类等,四、软膏剂的生产工艺及设备,各种基质,消毒,过滤,管子,消毒,抽样检查,药物,说明书,封签,纸箱,油性药膏生产工艺,油性基质,消毒,油箱,管子,消毒,抽样检查,药物,说明书,封签,纸箱,乳剂药膏生产工艺,乳化剂,纯化水,（一）基质的净化与灭菌 主要针对凡士林、液状石蜡等油脂性基质，若质地纯净可直接取用，若混有异物或在大生产时应先加热熔化后，用数层细布（绒布或绸布）或120目铜丝筛网乘热滤过除去杂质，如须经灭菌的基质，可再分别加热至150灭菌1小时以上，并除去水分。,（二） 制备方法 研和法、融和法、乳化法。 根据基质选择方法 油脂性基质-研和法、融和法 水溶性基质-研
13、和法、融和法 乳剂型基质-研和法、乳化法,1、研和法 基质为半固体状态。 常温下将药物与基质等量递加研合均匀。 小量：软膏板，乳钵。 大量：电动研钵。,2、融和法（普遍使用） 基质加热熔化加入研细药粉 混匀 搅拌至冷凝。 适用于熔点不同的油脂性基质、水溶性基质大量制备。 基质的加入顺序：熔点高的先加 ，熔点低的后加 ，液体成分最后加 操作注意冷凝速度不可过快 冷凝为膏状后应停止搅拌 挥发性成分应等冷至近室温时加入；大量生产含不溶性药物粉末的软膏剂时，经搅拌、混合后若不够均匀细腻，需要通过研磨机进一步研匀，使无颗粒感。,3、乳化法（乳剂型基质） 油相 水相 （加热至80） （加热至80）混合 搅
14、拌至冷凝,药物加入方法 ： 可溶于水中的药物加入水相中； 可溶于油中的药物加入油相中； 两者都不溶的，研细后加入成型基质中。,加热熔化至80，过滤，保持油相温度,油脂性和油溶性组分 （油相）,水溶性组分 溶于水（水相）,加热至与油相相同温度（或略高）,膏状物,混合、搅拌， 至乳化完成并冷凝,水、油两相的混合方法： 分散相加到连续相中 适于含小体积分散相的乳剂系统 连续相加到分散相中 适于多数乳剂系统。此法制得的乳剂，其内相 分散得更加细小 两相同时加入 不分先后，适于连续的或大批量生产,（三）药物加入的方法,不溶性药物：先制成细粉（过六号筛，150m以下），眼膏过九号筛（75m以下），加少量基
15、质或液体组分如液状石蜡等研成糊状，再与其余基质混匀 可溶于基质的药物：宜溶解在基质的组分中制成溶液型软膏 处方含量较小药物：用少量适宜溶剂溶解再加至基质中混匀 半固体粘稠性药物：不易与凡土林混匀的，可先加等量蓖麻油或羊毛脂混匀，再加入基质中 共熔性成分：先共熔再与基质混匀 中药浸出物：若为液体（如煎剂、流浸膏），先浓缩至膏状再加入基质中。固体浸膏加少量水或稀醇等研成糊状，再与基质混合。,三滚筒软膏研磨机,（四）常用设备,胶体磨,五、中药软膏剂 药材先行处理（流浸膏 ）， 制备方法与一般软膏剂基本相同。,六、质量评定与包装,质量评定 物理外观：熔程 稠度 ， 主药含量， 刺激性、酸碱度， 稳定性
16、， 药物释放、穿透及吸收的测定（体外、体内）。,根据中国药典规定，软膏剂应进行下列各项检查： 粒度 不得检出大于180m的粒子。鼻用混悬型软膏剂 50m的粒子2个，不得检出90m粒子 装量 应符合规定。 微生物限度 应符合规定。 无菌 用于大面积烧伤及严重损伤皮肤的软膏剂。,（一）药物含量测定,主药有效成分明确的软膏应建立含量测定项。 尚不明确的，应严格控制工艺过程，以专属鉴别试验控制质量。,（二）基质质量检查,1.粘度与稠度具有牛顿流体流动性质的液体可测定其粘度；非牛顿流体可用插度计测定其稠度。 2.水值：指在规定温度下100g基质能容纳的最大水量（g）。,（三）酸碱度,检查方法 取样品加适
17、量溶剂振摇，所得溶液遇酚酞或甲基橙不得变色。 乳剂基质要求 WO型乳剂基质pH8.5 OW型乳剂基质pH8.3,（四）稳定性,耐热耐寒试验 分别置于恒温箱（391）、室温（251）及冰箱（51） 离心试验 2500rpm，30min，不分层。,（五）刺激性,皮肤测定法 家兔 贴敷试验 手臂或大腿内侧 粘膜测定法 家兔眼粘膜,（六）药物释放、穿透与吸收,1体外实验法 凝胶扩散法 薄膜扩散法 垂直型扩散池模型 如Franz扩散池 封闭型扩散池模型 如Valia-Chien扩散池 2体内试验法体液与组织器官中药物含量的分析生理反应法组织检查法 3放射性示踪原子法,七、眼膏剂,药物与适宜基质均匀混合制
18、成的供眼用的膏状制剂。 性状、常用基质、制备方法等基本与软膏剂一致。 但必须在净化条件下进行 。 基质与药物必须：纯净，无菌，必要时可加抑菌剂。细腻（过九号筛，180-200目）。,眼膏器具与包装材料处理眼膏剂的基质眼膏剂的制备,必须采用无菌操作法。当药物不溶于基质时，应将其粉碎成能通过九号筛的极细粉，以减轻对眼睛的刺激性。,常用基质由8份黄凡士林、1份羊毛脂和1份液状石蜡组成，根据季节与气温不同，可调整液体石蜡的用量，以调节软硬度。,眼膏剂的配制用具及包装材料都要进行灭菌处理。,眼膏剂的质量检查 金属性异物 粒度 重量差异 装量 微生物限度,包装：软膏管（锡管、铝管或塑料管） 密封性好，使用
19、方便，不易污染 贮存：遮光、密闭容器，阴凉干燥处，温度不宜过高或过低，30。,八、软膏剂的包装与贮藏,第四节 凝胶剂,一、概述 含义系指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂，主要供外用。 分类 按基质 分为水性凝胶与油性凝胶； 按作用特点 可分为全身用凝胶剂和局部用凝胶剂 按作用部位可分皮肤用凝胶剂、口腔用凝胶剂、眼用凝胶剂、鼻用凝胶剂、阴道用凝胶剂、直肠用凝胶剂等。,二、凝胶基质,水性凝胶基质 应用较多 特点： 易涂展和洗除，无油腻感，能吸收组织渗出液不妨碍皮肤正常功能。有利于药物特别是水溶性药物释放。润滑作用较差，易失水和霉变，常需添加保湿剂和防腐剂，且量较
20、其他基质大。 常用品种 卡波姆 、纤维素衍生物、海藻酸钠 油性凝胶基质,三、水性凝胶剂的制备与处方举例,水溶性药物 先将药物溶于部分水或甘油中，必要时可加热，其余处方成分按基质配制方法制成水凝胶基质，再与药物溶液混匀加水至足量搅匀即得。 水不溶性药物 先将药物用少量水或甘油研细、分散，再与混于基质中搅匀即得。,四、质量检查根据中国药典2010年版，凝胶剂的质量检查包括粒度检查、最低装量检查、微生物限度检查、无菌检查。另外从外观上要求，局部用凝胶剂应均匀、细腻、无块粒，在常温下保持胶状，不干涸或液化。,第四节 黑膏药,黑膏药系指药材、食用植物油与红丹炼制成膏料，摊涂于裱背材料上，供贴敷于皮肤的外
21、用剂型。 红丹：又称章丹、铅丹、黄丹、东丹、陶丹，主要成分为Pb3O4，含量在95%以上。 特点 保护、封闭和治疗作用（外、内治） 膏层较厚，作用持久 使用前必须预热,一.基质的原料与处理,植物油 以麻油为好 红丹 应为干燥细粉，过五号筛，防聚成颗粒 药料的处理,二.黑膏药的制法,1.提取药料 2.炼油（关键） 要求：炼至“滴水成珠”。 注意：防“老”、防“嫩”、防着火。 3.下丹成膏: 要求：膏不粘手，又稠度适当。 防太嫩、过老。 4.去“火毒” 5.摊涂药膏,刺激性的低分子分解产物如醛、酮、脂肪酸等,三.黑膏药的质量要求,1.外观乌黑发亮，油润细腻老嫩适宜，摊涂均匀，无红斑，无飞边缺口。
22、2.贴于皮肤上要有适宜的粘性及不移动位置，对皮肤无刺激性。 3.同种膏药的摊涂量要一致，重量差异不超过。 4.在常温下，二年内不变质，不失去粘性。,第五节 橡胶膏剂,橡胶膏剂：指药物或药材提取物与橡胶为主的基质混合后，涂布于裱背材料上的外用剂型。 特点： （1）橡胶膏剂粘着力强，不预热可直接贴于皮肤。 （2）不污染衣物，携带使用方便。 （3）但膏层较薄，药效维持时间较短。,一橡胶膏剂的组成,裱背材料 膏料层 膏面覆盖物,二橡胶膏剂的基质,1橡胶 主要基质，具有弹性，低传热性，不透气不透水。 2增黏剂 多为树脂类，常用松香。 代用品：甘油松香酯、氢化松香、蒎烯材料等 3软化剂 使生胶软化，增加可
23、塑性，增加胶浆的柔软性和成品的耐寒性，改善胶浆的粘性。 4填充剂 常用氧化锌、锌钡白（立德粉）,三、橡胶膏剂的制法,溶剂法制备过程 提取药料 制备胶浆 （1）压胶 （2）浸胶 （3）打膏 涂布膏料 加收溶剂 切割加衬,四、橡胶膏剂质量检查,外观 含膏量检查：按1002的含量计算 粘着强度试验：应为815以上 耐热性试验（120，30min） 耐寒性试验（冰箱中，72h）,巴布膏剂(cataplasmata)指药材提取物、药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于裱背材料上制得的外用剂型。 特点： 载药量大，尤其适于中药浸膏； 与皮肤生物相容性好，透气、耐汗，无致敏、无刺激； 药物释放性能好； 使用方
24、便，不污染衣物，反复帖敷仍能保持原有黏性。,第六节 巴布膏剂,一、巴布膏剂的组成,裱背层 防黏层 膏体 黏合剂 保湿剂 填充剂 渗透促进剂,二、巴布膏剂的制备,基质,药物,搅匀,膏料,裱背材料,涂布,压合防黏层,巴布膏剂,分割,包装,一般工艺流程,透皮吸收制剂的类型常用的透皮吸收促进剂透皮吸收制剂的制备,第七节 透皮吸收制剂,一 透皮吸收制剂的类型,二、透皮吸收制剂的组成,骨架扩散型,药物由骨架中释放，释药行为与骨架型缓释、控释片剂相似,粘胶分散型,药物经控释粘胶层进行扩散，为维持恒定的药物释放速度，可通过制备适宜浓度梯度的多层药库层，以补偿因控释层厚度的变化而引起释药速度的降低。,微贮库型
25、微贮库型TDDS兼具膜控制型和骨架型的特点。 药物分散于水溶性聚合物中，将此混悬液均匀分散在疏水性聚合物中形成微小的球状储库,是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。透皮吸收促进剂应具备的条件常用的透皮吸收促进剂,二 常用的透皮吸收促进剂,迄今已发现的透皮促进剂按化学性质可分为非极性、极性、表面活性三大类。,对皮肤及机体无损害或刺激、无药理活性、无过敏反应 应用后起效快，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能 不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失 理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性 无色、无臭,（一）透皮吸收促进剂应具备的条件,（二）常用的透皮吸收促进剂,（一）透皮
26、吸收制剂的制备工艺流程,三 透皮吸收制剂的制备,经皮吸收制剂常用的赋形剂包括： 高分子材料、 压敏胶、 经皮吸收促进剂、 背衬材料 保护膜,四、透皮给药系统的赋形剂,高分子材料,在经皮吸收制剂中，高分子材料主要是用作控释膜和骨架的聚合物。 1、乙烯-醋酸乙烯聚合物 2、聚氯乙烯 3、聚丙烯 聚乙烯 聚对苯二甲酸乙二酯,压敏胶：是一类受轻微压力就能够与皮肤紧密贴合、容易剥离的粘胶材料。 其作用： 保证释药面与皮肤紧密接触 作为药物的贮库控制药物的释放材料,背衬材料 背衬材料有聚氯乙烯、聚乙烯和铝箔等，用它们制成多层复合铝箔（双层或三层）。 背衬材料应有一定强度，能支撑给药系统（药库、压敏胶等薄膜
27、），并有一定的柔软性和强度，对药物不渗漏，不与药物起化学反应，耐水、耐有机溶剂。优良的背衬材料还应有舒适感，透气性和封闭性。 保护膜 保护膜，也称为防粘材料是一类能够降低压敏胶表面能的塑料薄膜，避免压敏胶的粘附。常用的材料有聚氯乙烯、聚苯乙烯和聚丙烯等。,一、透皮制剂的研究 1、渗透扩散池 渗透扩散池是经皮吸收制剂体外研究中最为常用的装置。在评价药物释放（或经皮渗透）的性质，经皮吸收促进剂和处方进行筛选中所必不可少。,2、扩散液和接收液 扩散液和接收液选择的基本原则是，扩散液与接收液之间应始终满足并保持漏槽条件，浓度差应在10倍以上。,3、皮肤样品 选择人体皮肤作为经皮吸收制剂药物扩散研究的模
28、型是最为理想的。 其次，选择动物的皮肤。,二、经皮吸收制剂的质量控制,1、释放速率、透皮速率和释放度 （1）释放速率与透皮速率 释放速率是考察经皮吸收制剂重要的质量指标。 通常，释放速率应小于药物的透皮速率，否则，将会出现药物的释放量大于皮肤透过量的情况，此时，药物的吸收则更大程度受到皮肤性质的影响。 （2）释放度 释放度是用于控制生产重现性和质量的重要指标。 美国药典23版及FDA针对经皮吸收制剂，提出了供研究其释放度测定的系列不同方法,2、粘合性能 在经皮吸收制剂中，粘合性能考察其与皮肤接触紧密程度的指标。因为只有保证经皮吸收制剂与皮肤紧密接触的前提下，释放出的药物才有可能被皮肤吸收。 粘合性能评价包括：初粘力、粘合力、内聚力和粘基力四个方面。,3、含量与生物利用度 在大多数情况下，经皮吸收制剂呈现“吸收不完全“现象，即在规定用药时间内仅有部分药量被系统释放和吸收，而剩余药量随撕离而丢弃，其过量药物是为了保证用药时间内恒定的浓度梯度，以维持所设计的释药速度，例如标示量为25mg、每24小时用药1次的硝酸甘油产品，被人体吸收的药量仅为5mg。所以，经皮吸收制剂的“生物利用度“较给予相同剂量的口服或注射剂型低。 在进行生物等效性评价中，应考虑扣除经皮吸收制剂中残留的药量，同时，更应重视经皮吸收制剂所产生的有效治疗血药浓度与普通制剂之间的差别，即波动性和所维持的时间。,
