1、来曲唑微刺激促排卵方案在IVF中的应用,湖北省十堰市人民医院生殖医学中心 张昌军,IVF促排卵方案的变迁与发展,促排卵是IVF的关键步骤之一 经典的促排卵方案在提高妊娠率的同时存在依赖外源性Gn，费用高，费时，OHSS，多胎妊娠等弊端 微刺激促排卵方案因其低费用、简便、并发症少、与传统方案相当的累积妊娠率逐渐受到重视,微刺激促排卵方案,微刺激的定义：卵巢微刺激方案，是相对于传统的控制性超促排卵方案来说的。从形式上看，凡是可能对卵巢刺激轻微、不对脑垂体进行降调节或升调节处理的促排卵方案，都堪称微刺激方案,常用的微刺激促排卵方案： 1.CC/Gn/GnRHaCC的E2受体阻断作用的弊端 2.LE/
2、Gn/GnRHa：LE的剂量相关、不完全、可逆性 3.小剂量Gn,来曲唑微刺激促排卵,芳香化酶是催化雌激素合成的最后步骤的限速酶,可分别将雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇 芳香化酶抑制剂显著、特异地抑制芳香化酶活性, 显著降低雌激素水平 来曲唑（Letrozole ）是第三代芳香化酶抑制剂，特异地抑制芳香化酶活性, 显著降低雌激素水平，作用具有可逆性,Letrozole Works as Well as Clomiphene for Inducing Ovulation,SN DIEGO - The antineoplastic agent letrozole is a promising a
3、lternative to clomAiphene citrate as a frontline treatment for ovulation induction, results of a small prospective study suggest.,While both drugs are antiestrogenic, letrozoles relatively short half-life and its lack of effect on estrogen receptors help avoid the undesirable side effects of clomiph
4、ene citrate, Dr. Mohamed Mitwally reported at the annual meeting of the American Society for Reproductive Medicine.,Letrozole (Femara) is indicated for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women with disease progression following antiestrogen therapy. It has a half-life of about
5、 45 hours, while the half-life for clomiphene citrate ranges from 2 weeks to 2 months.,“Clomiphene citrate may be the gold standard drug used for ovulation induction in women with unexplained infertility, but it leads to peripheral antiestrogenic effects, such as unfavorable cervical mucus and a ver
6、y thin endometrium,“ said Dr. Mitwally,雌激素合成的途径,来曲唑促排卵作用机制,抑制芳香化酶活性阻止雌激素合成，降低体内雌激素水平, 解除E2 对下丘脑/垂体的负反馈抑制，促进内源性Gn分泌 在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化 卵巢局部累积的雄激素促进颗粒细胞FSH受体表达，放大FSH效应 促进IGF等生长因子的表达,来曲唑促排卵的特点,不完全剂量相关可逆性 不抑制内膜的发育 中枢对雌激素的负反馈、正反馈反应机制不受影响,国内外研究进展,单纯用于促排卵 促排卵结合人工授精 促排卵结合IVF-ET,2000年Mitwally首次证明了临床上LE 的 促排卵作
7、用Mitwally M & Casper R. The aromatase inhibitor, letrozole:a promising alternative for clomiphene citrate for induction of ovulation. Fertil Steril, 2000, 4(Suppl 1): S35.,促排卵目的不同 来曲唑的使用方法不同,单卵泡发育,单用来曲唑 来曲唑+hMG序贯用药,用药方案,月经周期第3-5天开始，每日口服来曲唑2.5mg-5mg ，连续5天，停药2天开始监测卵泡发育。如有卵泡发育一般会出现自发LH峰，自发排卵。如果卵泡平均经线超过
8、20mm时LH峰未出现,可用0.1mg 达菲林诱发排卵，注射达菲林后33-40h排卵,病例一,患者，李某某，女，31岁。月经不调16年，婚后同居性生活正常未避孕未孕3年。诊断为多囊卵巢综合征。克罗米芬促排卵治疗2个疗程，B 超检测无卵泡发育。改用来曲唑联合尿促性素促排卵。于月经第三天开始口服来曲唑2.5mg每日1次共5天，五天后加用尿促性素促排卵，当优势卵泡直径为18mm时，肌注达必佳0.1mg，并指导同房，36小时后B超示排卵3个。停经35天查尿HCG阳性，15天后B超示双胎妊娠,病例二,郭某，女，26岁。月经不调12年，婚后同居性生活正常未避孕未孕4年。诊断为多囊卵巢综合征。曾多次用克罗米
9、芬、尿促性素促排卵治疗未孕。 于月经第三天开始口服来曲唑2.5mg,每日1次共5天，五天后加用尿促性素促排卵，当优势卵泡直径为18mm时，肌注达必佳0.1mg，并指导同房，36h后B超示排卵6个。停经35天查尿HCG阳性，15天后B超单胎妊娠,Cortinez 等对8例正常排卵妇女进行研究(与自然周期对照),在月经第3-7天每日给予来曲唑5.0 mg, 结果:使用来曲唑后,排卵数增加( 2.00.9) 个, 排卵前直径增大, 自然周期( 19.1 2.1) mm, 来曲唑( 23.82.7) mm。第7天测定血LH、雄烯二酮和睾酮显著上升, E2 明显下降，但排卵前和分泌中期E2 水平与自然周
10、期相当, 黄体期孕激素水平显著上升; 内膜厚度与自然周期相比没有差异,24卵泡方案,主要适应症是夫妻间宫腔内人工授精、微刺激体外受精-胚胎移植 月经周期第3-8天，每日口服来曲唑2.5mg，连续6天，从月经周期第6天开始每日注射HMG75单位，直至卵泡达18-20mm，若无自发LH峰，注射0.1mg 达菲林诱发排卵，33h后取卵或人工授精,2-4个卵泡发育,FSH/HMG,来曲唑2.5mg,GnRHa/HCG,取卵,卵泡发育 HMG/FSH 75IU ,im 来曲唑 2.5mg , po GnRH-a/HCG,Mitwally 等在促排卵加人工授精(IUI) 中联合使用来曲唑, 结果周期所需F
11、SH 剂量显著下降、成熟卵泡数增加, 临床妊娠率增加。而内膜厚度、FSH 注射天数、LH 水平均无统计学差异,来曲唑加FSH 组的E2 水平低于氯米芬加FSH 组及单用FSH 组。表明来曲唑可以提高卵巢对FSH 的反应, 克服超生理剂量的E2 对内膜及胚胎的毒害作用,促排卵结合IVF-ET,自MC3开始: 来曲唑 2.5mg，qd，7-8天 自MC3-6开始:hMG 75-150U，qd 当主卵泡16mm时，每日注射Cetrotide 0.125-0.25mg 当主卵泡18mm时，达菲林诱导排卵， 33-36h后取卵,卵泡发育 HMG/FSH 75IU ,im 来曲唑 2.5mg , po G
12、nRH-a/HCG,病例三,杨某，29岁，月经失调15年，婚后5年未孕诊断为多囊卵巢综合征，患者2008年3月来本科就诊，B超双侧卵巢多囊状，诊断为PCOS。给予来曲唑+FSH促排。获卵1枚，当月妊娠，目前已妊娠1个月，胎儿发育正常 促排卵药费：4700元（FSH15支），总费用12000元,病例四,林某，26岁，07年HSG示输卵管梗阻，患者平时月经周期40-50天，经期5天，经量中等，患者08年3月来本科就诊，B超检查双侧卵巢6-7mm卵泡共6个，周期第二天FSH、LH正常，来曲唑+HMG促排。共获卵4枚，正常受精4枚，移植2胚胎，14天查尿HCG阳性 促排费用：3500元（FSH10支，
13、HMG12支），总费用：10500元,Goswami 等在IVF-ET促排卵中首次使用LE微刺激促排卵, 研究结果证明, LE微刺激促排卵有助于提高IVF 成功率，显著减少Gn剂量,Garcia Velasco等对147例IVF中因卵巢低反应而取消周期患者, 在下一周期中使用来曲唑来曲唑加促性腺激素(Gn)组71例, 单用Gn 组76例 , 结果获卵数显著增加( 6.1 Vs 4.3) , 每移植周期妊娠率达到41.7 %。hCG 日的 E2 水平、内膜厚度均无显著差异, 而卵泡液中的雄激素水平明显升高,Schoolcraft等进行的前瞻性对照研究中,比较534例卵巢反应不良者体外受精胚胎移植
14、( IVF-ET)用促性腺激素释放激素拮抗剂联合LE方案(AL)和微量促性腺激素释放激素激动剂方案(MF)的效用,结果显示两组获卵泡数、受精率、移植胚胎数和胚胎评分等方面无明显差异,Yarali 和 Esinler比较了885例卵巢反应不良者应用AL 和MF的效果,结果显示AL组Gn 总用量、持续时间、HCG注射日E2 值和募集的卵泡数量明显比MF方案低, 但是AL方案受精率和优胚移植率明显高于MF方案,两组妊娠率相近,AL方案和MF方案种植率分别为 14.5%、9.8 %。因此,AL方案适用于卵巢反应不良者,中国妇幼保健，2010，25（16）：219-221,结论LE 微刺激超排卵的临床效
15、果同GnRHa方案相似,但COH天数和Gn用量显著减少,是一种经济、有效的超排卵方案,结论：LE联合Gn用于促排卵治疗, 能减少Gn用量,尤其是PCOS患者,LE可增加卵巢对Gn的反应,进而增加排卵前卵泡的数量，同时减少OHSS发生率,郧阳医学院学报，2009，28（1）：9-12,结论LE 微刺激超排卵可以刺激卵泡液内IGF-I分泌增加,对IGFBP-1水平无明显影响, LE 通过显著增加卵泡液中IGF-I浓度, 增强卵巢对Gn的敏感性,结论在LE/Gn促排卵方案中可以用 GnRHa替代HCG诱导卵泡成熟， 而不影响IVF结局，并显著降低OHSS发生率。GnRHa诱导卵泡成熟的IVF周期黄体
16、期存在黄体功能不全，需要适当补充外源性HCG加强黄体支持,来曲唑微刺激方案移植周期中不同卵裂球数目胚胎移植结局的比较,移植均在D3进行，优先选择细胞数多，碎片少的胚胎 数据统计中以当天评分最佳的胚胎作为对象，所选择的4cell且6cell的胚胎均无碎片,来曲唑微刺激方案移植周期中不同卵裂球数目 胚胎移植结局的比较,结论,D3胚胎移植尽可能优先选择8细胞胚胎以获得更好的临床结局 细胞数少的胚胎在体内仍有一定的发育潜能,来曲唑联合Gn促排卵的优点,易于控制，安全 卵泡均匀 胚胎质量好、效率高 费用低,来曲唑在ART中的可能用途,减少控制性超排卵中所需的FSH剂量提高卵巢低反应患者对FSH 的反应降
17、低超生理水平的雌激素, 减少过高的雌激素对胚胎和内膜的不利影响, 提高种植率,雌激素水平下降有助于预防LH 峰早现, 可能不必再应用GnRH 类似物(GnRHa) 降低发生卵巢过度刺激综合征的风险 AIs 刺激的月经周期中, 有多个小卵泡发育, 有助于进行体外成熟 Mitwally MF, FertilSteril, 2002, 77(4): 776-780,来曲唑的不良反应,潮热( 轻-中度) 、恶心、呕吐、头痛、乏力 对于骨及脂代谢影响不确定 血清总胆固醇增加8%, 低密度脂蛋白增加15%, 载脂蛋白B增加17%, 增加了动脉硬化的风险,来曲唑微刺激促排卵的经济社会效益,极大降低治疗费用：
18、药费可以由原来的10000元降至不足2000元 减少促排导致的卵巢过度刺激的风险 降低多胎妊娠的发病率 节省患者的有效治疗时间：理论上单名患者每年的治疗周期数由原来的3次增加到10次,来曲唑的安全性,来曲唑的半衰期很短(仅为45h) ,只在卵泡早期起作用,在排卵或胚胎种植前已几乎完全从体内代谢清除,Tulandi等对514例应用来曲唑促排卵和397 例应用CC促排卵新生儿进行研究发现, 来曲唑组新生儿先天性畸形率与CC 组相比并没有增高(1.2 % vs 3.0 %) ,而且来曲唑组心血管发育异常的发生率低于CC组(0.2% vs 1.8 % ,P = 0. 02),Tulandi T，Fer
19、til Steril 2006；85：176,Letrozole,CC,新生儿,514,397,先天畸形和染色体异常,14,（,2.4%,）,19,（,4.8%,）,主要畸形,6,（,1.2%,）,12,（,3.0%,）,室间隔缺损,1,（,0.2%,）,4,（,1.0%,）,先天性心脏病,1,（,0.2%,）,7,（,1.8%,）,本中心来曲唑微刺激方案 出生随访情况,自2008年至今,分娩88例,出生活婴108个（男婴63个,女婴45个）, 1 例经产前诊断为先天性心脏病，中止妊娠,为“不能治”的患者提供治疗机会,高龄患者 老 卵巢“弱势”患者 少 手术后卵巢残留组织少的患者 边 经济困难的患者 穷 PCOS 患者. 库 FSH已经升高的患者 衰 常规IVF治疗反复失败的患者 败,小结,来曲唑有望成为新一代一线促排卵药物，该药物在ART领域的使用不仅将改善目前ART依赖进口Gn的状况，显著降低IVF-ET的治疗费用，而且有可能会更新IVF促排卵的某些理念，促进人们对生殖内分泌、调控排卵加深理解。,谢 谢！,
