1、第17章 治疗中枢神经退行性疾病药物,一类慢性、进行性神经系统退行疾病，病理表现为脑和/或脊髓神经元退行性变性、脱失,神经退行性疾病,帕金森病Parkinsons disease, PD,阿尔茨海默病Alzheimers disease, AD,亨廷顿病Huntington disease, HD,肌萎缩侧索 硬化症 Amyotrophic lateral sclerosis，ALS,肌萎缩侧索硬化症amyotrophic lateral sclerosis， ALS,美国科学家发现神经胶质细胞的变异细胞可分泌毒素，导致肌萎缩侧索硬化症(ALS)1,1 Julien JP.ALS: astro
2、cytes move in as deadly neighbors. Nat Neurosci 2007 10(5):535-7,进行性运动神经元变性疾病，多数患者在病后35年内死亡；某些国家患病率为5710万，我国尚无准确的统计资料,亨廷顿病（Huntington disease, HD）,更多知识请阅读,2 Breaking down Huntingtons Disease one protein at A time. ScienceDaily 2008 Feb. 8,一种以运动失调和渐进性痴呆为主要特征的常染色体显性遗传病，其病理特点是基底神经节的退行性变。表现为不自主的手足舞蹈，又称为
3、舞蹈病 2,阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD),我国科学家发现发病新机制,3 Activation of 2-adrenergic receptor stimulates -secretase activity and accelerates amyloid plaque formation. Ni YX,et al. Nature Med 2007, 12, 1390 - 1396,一组进行性认知障碍和记忆损害为主的中枢神经系统退行性疾病；主要病理特征是大脑萎缩脑组织内老年斑、脑血管沉积物 3,椎体外系功能紊乱引起的慢性中枢神经系统退行性疾病,帕金森病（Parkin
4、sons disease, PD）,1817年，英国医师James Parkinson首次描述,静止震颤、肌僵直、运动迟缓和步态失调伴姿势不稳为主要症状，严重者伴有记忆障碍和痴呆，晚期往往全身僵硬、活动障碍、严重影响生活质量,4月11日是“世界帕金森病宣传日”,*掌握左旋多巴的药理作用、药动学特点、临床应用及主要不良反应,要 求,*熟悉常用复方制剂的药理作用特点,第一节 抗帕金森病药,帕金森病因学假说,4 Eckert T,Tang C,Eidelberg D. Assessment of the progression of Parkinsons disease: a metabolic n
5、etwork approach.Lancet Neurol 2007,6(10):926-932,纹状体,尾核,(-),胆碱胺能神经元,黑质,多巴胺能神经元,多巴胺DA,乙酰胆碱Ach,（+）,GABA 能神经元,GABA,(-),PD：纹状体缺乏多巴胺 DA神经功能减弱Ach神经功能增强肌张力增高,黑质病变,多巴胺合成,多巴胺能神经功能,胆碱能神经功能相对,帕金森病 运动障碍,Aimed at restoring dopamine in the basal ganglia and antagonizing in the excitatory effects cholinergic neuro
6、ns thus reestablishing the correct dopamine/ acetylcholine balance,Strategy of treatment 治疗策略,黑质病变,多巴胺合成,多巴胺能神经功能,胆碱能神经功能相对,帕金森病 运动障碍,补充多巴胺,拟多巴胺类药,多巴胺受体激动药,促多巴胺 释放药,抗胆碱治疗,抗胆碱药,多巴胺不能通过血脑屏障，不能到达中枢,采用什么药物治疗？,左旋多巴 Levodopa，L-DOPA,芳香族氨基酸的共同转运载体,酪氨酸,酪氨酸羟化酶,OH,多巴,多巴脱羧酶,去甲肾上腺素,体内是否有催化前药转变为母药的酶? 2. 是否为特异的酶存在
7、部位?,多巴胺-羟化酶,多巴胺,酪氨酸,酪氨酸羟化酶,OH,多巴,多巴脱羧酶,催化L-dopa转变为多巴胺的酶在PD患者功能是否正常？,多巴胺,黑质多巴胺神经元退变 酪氨酸羟化酶同步减少 多巴脱羧酶功能尚存,药理作用及应用*,左旋多巴（levodopa, L-dopa）,对大多数PD患者有显著疗效，发病初期用药疗效较佳。用左旋多巴治疗后，约75%的患者可获得较好疗效,PD患者脑中多巴胺受体的变化模式图,医师对自己说,作用与应用, 对轻症及较年轻的患者疗效好，而对重症及年老衰弱者疗效差 对肌肉僵直及运动困难的疗效较好，而对肌肉震颤症状的疗效差，长期用药、较大剂量对后者仍可见效 作用缓慢，常需用药
8、2-3周才出现客观体征的改善，1-6个月以上才获得最大疗效；服药6年，约半数患者失效，只有25%仍可获得良好效果,医师对患者说,作用与应用, 首先改善运动障碍和肌僵直，然后改善震颤精神活动增加、情绪好转，提高对周围事物的兴趣思维表达能力有所改善，应用左旋多巴治疗的数年里，疗效稳定，几乎可以完全改善但是作用缓慢，常需用药2-3周才出现客观体征的改善，1-6个月以上才获得最大疗效,医师对自己说,体内过程,2. 药物在小肠经主动转运系统迅速吸收，可与其他 氨基酸竞争主动转运系统t1/2为1-3小时，0.5-2h达峰值,1. 这是一个酪氨酸衍生物，具有某些氨基酸的特点,3. 吸收速率受多种因素影响，如
9、胃排空延缓、胃液pH值低，均可降低其生物利用度,医师对患者说,不宜同服酸性食物、不宜服用高蛋白饮食因为可降低疗效 可服用吗叮啉等胃动力促进药,体内过程,L-dopa,多巴脱羧酶,体内过程,100%,多巴脱羧酶,体内过程,肠道：MAO-A 中枢：MAO-B,3-甲氧基-4-苯羟乙酸,不良反应*,1.胃肠道反应 约80%患者出现恶心、呕吐、食欲减退等。用量过大或加量过快更易引起，继续用药可以消失。偶见溃疡出血或穿孔,2.心血管反应 约30%患者出现轻度体位性低血压，原因未明。少数患者头晕，继续用药可减轻,早期反应,多巴胺对受体有激动作用，可引起心动过速或心律失常 受体阻断药治疗,刺激胃肠道、延髓呕
10、吐中枢的D2受体， D2受体阻断药可缓解,不良反应*,3.精神障碍 出现失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等。需减量或停药。此反应可能与多巴胺作用于大脑边缘叶有关,长期反应,4. 不自主异常运动 为长期用药所引起的不随意运动，多见于面部肌群，如张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等也可累及肢体或躯体肌群，偶见喘息样呼吸或过度呼吸,5 “开-关”现象（on off phenomenon） 多发生于初期治疗效果好，且连续服药1年以上的患者关 突然发生的少动，出现全身性或肌强直性 运动不能开 突然自动恢复为良好状态，伴随多动不安疗程延长，发生率也相应增加此时宜适当减少左旋多巴的用量,原因：左旋多
11、巴的t1/2短，血药浓度形成波峰与波谷，导 致 “开-关”现象,药物相互作用,1 维生素B6与左旋多巴,Dopa decarboxylase,VB6,维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用,不可同服！,药物相互作用,2 抗精神病药能引起帕金森综合征，又能阻断中枢 多巴胺受体，所以能对抗左旋多巴的作用（抗精神失常药）,3 利舍平能够耗竭黑质纹状体中的多巴胺，降低左旋多巴的疗效,交感神经节末梢阻滞药，使多巴胺不能被再摄取，耗竭囊泡内多巴胺,多巴脱羧酶,COOH,二羟苯乙酸,3-甲氧基-对羟苯乙酸,COOH,3HCO,脱羧酶抑制剂,多巴胺-羟化酶,卡比多巴（Carbidopa）,单
12、独使用基本无作用不易通过血脑屏障，增加L-多巴进入中枢的量增强左旋多巴疗效，减轻外周副作用卡比多巴与左旋多巴按110的剂量合用（心宁美），可使左旋多巴的有效剂量减少75%,芳香氨基酸脱羧酶抑制剂,苄丝肼（benerazide）,芳香氨基酸脱羧酶抑制剂,苄丝肼 + L-多巴,美多巴（Medopa）,1:4,70%,13%,30%,Levodopa dose,Metabolism in the GI tract,Peripheral tissues,多巴脱羧酶,单胺氧化酶 MAO,3-甲氧基-4-苯羟乙酸,MAO-A 肠道 对单胺氧化脱胺解毒 MAO-B 中枢 降解多巴胺,脱羧酶抑制剂,MAO-B
13、抑制剂,迅速进入中枢与-多巴合用增加其疗效，减少用药量和外周副作用，并能消除长期使用左旋多巴出现的“开关反应”,MAO-B抑制药,司来吉兰（selegiline）,司来吉兰与左旋多巴合用，更有利于缓解症状、延长患者寿命,多巴脱羧酶,COMT,芳香族氨基酸共同转运载体,降低左旋多巴的降解减少3-OMD对左旋多巴转运入脑的竞争性抑制作用,COMT抑制药,硝替卡朋（nitecapone）不易通过血脑屏障，抑制外周的COMT 增加纹状体-多巴或多巴胺的量,托卡朋（tocapone）,抑制中枢及外周的COMT，延长-多巴的 半衰期，延长症状波动病人“开”的时间,溴隐亭（bromocriptine）,多巴
14、胺受体激动药,小剂量：激动垂体D2受体，抑制催乳素和生长激素分泌 ，治疗泌乳闭经综合症和肢端肥大症加大剂量：激动黑质纹状体通路D2受体不良反应：同左旋多巴，胃肠道反应和心血管反应,金刚烷胺（Amantadine),抗病毒药。抗帕金森病见效快而持效短 与左旋多巴合用有协同作用可能机制： 1.（+）多巴胺合成、释放2.（-）多巴胺再摄取3.（+）多巴胺受体4.（-）兴奋性氨基酸受体,促进多巴胺释放,O,O,补充多巴胺,多巴胺的前体药左旋多巴,多巴胺受体激动药,促多巴胺释放药,拟多巴胺类药,中枢胆碱受体阻断药,特点： 1 适用于轻症患者 适用于不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者 与左旋多巴合用，可
15、使50患者症状得到进一步改善 4 治疗抗精神病药引起的帕金森病有效,用于：1. 轻症患者2. 不能耐受左旋多巴或禁用的患者3. 与左旋多巴合用，50%进一步改善症状4. 抗精神病药引起帕金森病,苯海索（trihexyphenidyl） 安坦（artane）,禁用于青光眼患者,疗效不如左旋多巴,思考题1. 试分析L-多巴治疗帕金森的临床特点 2. 试分析抗帕金森病药合用的注意事项: L-多巴与外周多巴脱羧酶抑制剂合用 L-多巴与溴隐停合用 L-多巴与MAO-B合用 L-多巴与中枢抗胆碱药合用,*熟悉抗胆碱酯酶药的作用特点,要 求,*了解治疗老年性痴呆症的治疗 策略,第二节 治疗老年性痴呆症药,原
16、发性痴呆（阿尔茨海默病） 血管性痴呆 混合性痴呆,我国流病学资料表明,老年性痴呆平均发病率为 4.2% 60-69岁的发病率为 2.3% 70-79岁的发病率为 3.97% 80岁以上的发病率为 32% 现有病人400-600万,阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD),我国科学家发现发病新机制,Ni YX,et al. Activation of 2-adrenergic receptor stimulates -secretase activity and accelerates amyloid plaque formation. Nature Med 2007, 12
17、, 1390 - 1396,一组进行性认知障碍和记忆损害为主的中枢神经系统退行性疾病；主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉积物 。,发病机制不清楚,临床症状：认知障碍、记忆障碍和行为障碍 解剖基础：海马组织结构的萎缩 病理变化：大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管淀粉样蛋白沉淀和纤维缠结 功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少,1.对因治疗：阻止淀粉样病变、纤维缠结和空 泡形成,Strategy of treatment 治疗策略,机制不明，作用靶点不清，治疗策略不详,2.对症治疗：缓解认知障碍、记忆障碍和行为障碍,靶向中枢递质、促进神经细胞生长,中枢AchE抑制药,Ach,Ach是第一个被发现的脑内神经递质，主要涉及觉醒、学习记忆、和运动协调,Ach,胆碱酯酶,胆碱,乙酸,+,治疗阿尔茨海默病药,作用靶点 中枢AchE,治疗阿尔茨海默病药,中枢兴奋性谷氨酸离子型受体，与突触可塑性、学习记忆和疲劳反应密切相关,Kauer JA. Nature Neurosci 2006； 9：593 594. Griffith LC. Nature Neurosci 2008；11：123 124.,NMDA,以离子型谷氨酸受体为靶点治疗中枢退行性疾病药物,一路走来 如果我不能给你更多的物质 帮助，让我把更多的爱给你我们一起走,
